CN107875390B - 一种壳层含有四氧化三铁的载药微有机凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种壳层含有四氧化三铁的载药微有机凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶及其制备方法和应用，通过超声技术和静电吸附，得到一种以阳离子聚电解质/Fe3O4 NPs/蛋白质或多肽的复合物为壳、载有疏水性药物的有机凝胶相为核的微结构材料。本发明方法快速简便、操作可控、材料来源广，且封装药物能力强，可广泛适用于多种疏水性药物的负载。同时，制备的壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶不仅可以通过外壳的巯基交联结构、凝胶核的温控相变性质提高疏水性药物的稳定性，还可以利用外壳中Fe3O4 NPs的磁响应性和磁介导产热功能，实现疏水性药物的靶向运输和控制释放，从而提升其作为药物运载体的应用价值。

Description

一种壳层含有四氧化三铁的载药微有机凝胶及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于化工、医药、材料的交叉领域，具体涉及一种壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
微凝胶是胶凝剂(有机分子或胶体粒子)在一定条件下相互连接形成的一种具有微米尺度的三维网络分散体系。与其他微结构材料相比，微凝胶不仅拥有多层次、多尺度的超微结构，还能够发生一定程度的溶胀和收缩，因此，微凝胶具有很好的容纳能力，可用于多种亲水/疏水材料的封装。并且，微凝胶无论在结构上还是性质上都具有一定的可修饰性，能够基于既定目的形成多重功能性的衍生物，所以可广泛地应用到许多领域(医药、生物、食品、化工等)，这也是当前科学研究的一个前沿和热点。目前，根据不同的需求，科研人员已经成功地制备了各式各样的微凝胶，并归纳和总结了一些常用的制备方法，如物理自组装法、单体聚合法、化学交联法，等等。除此之外，人们也发展了多种多样的微凝胶包埋材料的策略，如静电吸附、化学结合、溶胀、溶剂挥发、透析等，当然，这些后续操作都是基于不同的负载机理完成的。
尽管国内外关于微凝胶的报道有很多，将其开发成为药物运载体的方法也不胜枚举，但是这些相关主题更多倾向于微米级载药水凝胶(载药微水凝胶)的研究，而对微米级载药有机凝胶(或载药微有机凝胶)的关注相对较少。更重要地，无论是载药微水凝胶还是载药微有机凝胶，它们自身并不具备定向移动的功能，需要获得一些靶向修饰，才能成为一种更有说服力的药物传输系统。另外，载药微有机凝胶的制备方式、包埋策略和靶向化修饰手段需要进一步提高和简化。
发明内容
本发明针对现有技术中载药微有机凝胶在制备方式、包埋策略和靶向化手段上存在的不足，提出一种壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶的制备方法，以及通过该方法得到的壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶。
本发明的具有技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶的制备方法，包括以下步骤：
通过Fe3+/Fe2+在碱性和柠檬酸三钠条件下的化学共沉淀反应，得到CA-Fe3O4NPs；通过对含小分子有机凝胶剂和疏水性药物的油相与含多巯基蛋白质或多肽的水相进行超声辐射，制备载药微有机凝胶；通过载药微有机凝胶对阳离子聚电解质和CA-Fe3O4NPs的静电吸附，形成一种以阳离子聚电解质/Fe3O4NPs/蛋白质或多肽的复合物为壳、载有疏水性药物的有机凝胶相为核的微结构材料。
本发明的第二个方面，提供一种采用上述方法得到的壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶，所述的壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶呈球形或椭球形，粒径为0.5-5μm，且具有壳-核结构，其中，壳层由蛋白质或多肽交联膜、阳离子聚电解质和Fe3O4NPs组成，内核是载有疏水性药物的有机凝胶。
本发明的第三个方面，提供一种壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶在药物运输和释放中的应用。
本发明的原理：利用超声波的声空化作用，可以迫使有机凝胶液滴表面的多巯基蛋白质或多肽发生巯基交联，形成稳定的交联膜，并将载有小分子有机胶凝剂和疏水性药物的油相封装到交联膜内；低于一定温度，溶于油相的小分子有机胶凝剂会发生物理交联，形成一个三维网络结构，固定载有疏水性药物的油相；阳离子聚电解质的静电吸附可以使载药微有机凝胶的表面电势由负电性变为正电性，促使带负电性的CA-Fe3O4NPs进行沉积，进而得到壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶。因此，利用本发明方法制备的壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶，是一种以阳离子聚电解质/Fe3O4NPs/蛋白质或多肽的复合物为壳、载有疏水性药物的有机凝胶相为核的微结构材料。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：
本发明的方法具有过程简单、反应耗时短、操作可控等优点，可以快速高效地制备壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶；凡是能稳定分散在油相中的药物分子，均能通过本发明方法载入微有机凝胶中，且包载率很高；壳层的巯基交联结构、凝胶核的温控相变性质能够提高疏水性药物在微有机凝胶中的稳定性；载药微有机凝胶可以利用壳层中Fe3O4NPs的磁响应性和磁介导产热功能，实现药物的靶向运输和控制释放；此外，经过试验验证，阳离子聚电解质的使用，不但可以提高载药微有机凝胶对Fe3O4NPs的固定能力，还有利于细胞对载药微有机凝胶的捕获，因为细胞膜的静息电位通常为负值。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，现有技术中载药微有机凝胶在制备方式、包埋策略和靶向化手段上存在着一定的不足，为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶的制备方法，包括以下步骤：
通过Fe3+/Fe2+在碱性和柠檬酸三钠条件下的化学共沉淀反应，得到CA-Fe3O4NPs；通过对含小分子有机凝胶剂和疏水性药物的油相与含多巯基蛋白质或多肽的水相进行超声辐射，制备载药微有机凝胶；通过载药微有机凝胶对阳离子聚电解质和CA-Fe3O4NPs的静电吸附，形成一种以阳离子聚电解质/Fe3O4NPs/蛋白质或多肽的复合物为壳、载有疏水性药物的有机凝胶相为核的微结构材料。
在本发明优选的实施方案中，提供一种制备CA-Fe3O4NPs的方法，包括以下步骤：
配制含有Fe3+和Fe2+的混合溶液；向混合溶液加入浓氨水，置于热水浴搅拌；加入柠檬酸三钠溶液，继续搅拌；将反应液冷却、离心、洗涤，得到柠檬酸改性的Fe3O4纳米粒子，即CA-Fe3O4NPs。
在上述方法中，Fe3+与Fe2+的浓度、浓氨水的用量、反应环境的温度都会影响CA-Fe3O4NPs的成分及其粒径范围，因此，筛选优化后的相关条件如下所述：优选的，所述的Fe3+浓度为0.1-0.3mol/L，Fe2+浓度为0.05-0.15mol/L；所述的浓氨水的用量是5％-15％(浓氨水与反应液的体积比)；所述的热水浴的温度是60-90℃。
在上述方法中，柠檬酸三钠的改性不但可以提高Fe3O4纳米粒子在水相中的分散性，还能够使Fe3O4纳米粒子具有负的表面电荷，进而增强Fe3O4在载药微有机凝胶的沉积效果，因此，优选的，所述的柠檬酸三钠溶液的用量是3％-15％(优选浓度为0.05mol/L的柠檬酸三钠溶液与反应液的体积比)。
在本发明优选的实施方案中，提供一种制备载药微有机凝胶的方法，包括以下步骤：
将含小分子有机胶凝剂和疏水性药物的油相注入含多巯基蛋白质或多肽的水相，置于水浴中；对油/水两相超声辐射后，冷却、离心反应液，并洗涤上层的物质，得到以巯基交联膜为壳、载有疏水性药物的固态相为核的微有机凝胶，即载药微有机凝胶。
在上述方法中，小分子有机胶凝剂的含量往往决定了凝胶结构的稳定性及其临界相变温度，因此，为了得到既结构稳定又可逆热变的微有机凝胶，优选的，所述的小分子有机胶凝剂在油相中的含量是10-200mg/mL。
在上述方法中，为了保证疏水性药物在微有机凝胶中的高包封率和高载药量，优选的，所述的疏水性药物在油相中的含量是10μg/mL-10mg/mL。
在上述方法中，处于有机凝胶液滴表面的多巯基蛋白质或多肽在超声辐射下能够发生巯基交联，形成稳定的交联膜；同时考虑到壳层后续需静电吸附阳离子聚电解质以及沉积Fe3O4NPs的效果，因此，优选的，所述的多巯基蛋白质或多肽在水相中的含量是10-100mg/mL。
在上述方法中，油/水体积比、反应温度、超声辐射都会影响载药微有机凝胶的合成及其粒径，因此，优选的，所述的水相和油相的体积比是2:1-10:1；所述的水浴的温度是20-60℃；所述的超声辐射的功率是100-500W/cm2，超声辐射的时间是1-10min。
在本发明优选的实施方案中，提供一种载药微有机凝胶表面负载Fe3O4纳米粒子的方法，包括以下步骤：
将载药微有机凝胶依次置于含阳离子聚电解质的溶液、含CA-Fe3O4NPs的分散液，层层吸附；透析除去过量的CA-Fe3O4NPs后，再次置于含阳离子聚电解质的溶液，层层吸附，得到壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶。
在上述方法中，阳离子聚电解质的静电吸附可以改变载药微有机凝胶的表面电势，且它的浓度和吸附时间往往决定了最终表面电势的大小，因此，为了有效地改变载药微有机凝胶的表面电势从而有利于CA-Fe3O4NPs的吸附，优选的，所述的阳离子聚电解质的浓度为0.3-2mg/mL；所述的静电吸附的时间是5-30min/次。
在上述方法中，CA-Fe3O4NPs的浓度和静电沉积时间在很大程度上可以影响它在载药微米有机凝胶的含量，因此，优选的，所述的CA-Fe3O4NPs在分散液中的浓度为0.1-2mg/mL；所述的沉积时间是5-30min。
在本发明优选的实施方案中，提供一种采用上述方法得到的壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶，所述的壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶呈球形或椭球形，粒径为0.5-5μm，且具有壳-核结构，其中，壳层由蛋白质或多肽交联膜、阳离子聚电解质和Fe3O4NPs组成，内核是载有疏水性药物的有机凝胶。
在上述壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶中，所述的壳层是由多巯基蛋白质(或多肽)交联膜、阳离子聚电解质和Fe3O4NPs组成的。优选的，所述的多巯基蛋白质或多肽是血红蛋白、牛血清白蛋白、人血清白蛋白、血清磷酸肌酸激酶、卵白蛋白、金属硫蛋白或植物螯合肽；所述的阳离子聚电解质是聚丙烯胺盐酸盐、聚二甲基二烯丙基氯化铵、聚丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、聚对-乙烯基苄基三甲基氯化铵、聚甲基丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵或聚烯丙基三甲基氯化铵。
在上述壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶中，所述的内核是由小分子有机凝胶剂、疏水性药物和油相组成的。优选的，所述的小分子有机胶凝剂为具有疏水胶凝作用的氨基酸衍生物、脂肪酸衍生物、蒽基衍生物、蒽醌衍生物、类固醇衍生物、糖类衍生物或酰胺类衍生物；所述的疏水性药物为紫杉醇、多烯紫杉醇、利福平、洛莫司汀、吲哚美辛、10-羟基喜树碱、水飞蓟素中的一种或多种；所述的油相是动物油、植物油、微生物油脂、矿物油、硅油类或与水不相溶的有机溶剂。
在本发明优选的实施方案中，还提供上述壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶在药物运输和释放中的应用。
上述应用中，壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶可以利用Fe3O4NPs的磁响应性，达到靶向运输的作用。
上述应用中，壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶可以利用凝胶核的热敏性和Fe3O4NPs磁介导产热功能，达到药物控释的目的。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
1)配制含有Fe3+(0.10mol/L)和Fe2+(0.05mol/L)的混合溶液(100mL)；在氮气保护下，向混合溶液中加入浓氨水(6mL)，快速搅拌；向反应液中加入柠檬酸三钠溶液(0.05mol/L，4mL)，置于热水浴(60℃)中继续搅拌；反应结束后，将反应液冷却、离心、洗涤，得到柠檬酸改性的Fe3O4纳米粒子，即CA-Fe3O4NPs。
2)按体积比2:1将含牛血清白蛋白(10mg/mL)的水相与含N-月桂酰-l-丙氨酸甲酯(90mg/mL)和10-羟基喜树碱(20μg/mL)的大豆油混合，然后将其置于水浴(20℃)中；对油/水两相界面进行超声辐射(100W/cm2，10min)后，冷却、离心反应液，并洗涤上层物质，最后得到一种以牛血清白蛋白交联膜为壳、载有10-羟基喜树碱的微有机凝胶。
3)将载药微有机凝胶依次置于含聚丙烯胺盐酸盐的溶液(0.30mg/mL，30min)、含CA-Fe3O4NPs的分散液(0.10mg/mL，30min)，层层吸附；透析除去过量的CA-Fe3O4NPs后，再次置于含聚丙烯胺盐酸盐的溶液(0.30mg/mL，30min)，层层吸附，便可得到壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶。在光学显微镜下，壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶呈球形或椭球性，粒径约为2.5μm；在透射电镜下，载药微有机凝胶上分布着Fe3O4NPs；测得壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶对10-羟基喜树碱的包载率为65.7％。
实施例2
1)配制含有Fe3+(0.20mol/L)和Fe2+(0.10mol/L)的混合溶液(100mL)；在氮气保护下，向混合溶液中加入浓氨水(10mL)，快速搅拌；向反应液中加入柠檬酸三钠溶液(0.05mol/L，10mL)，置于热水浴(70℃)中继续搅拌；反应结束后，将反应液冷却、离心、洗涤，得到柠檬酸改性的Fe3O4纳米粒子，即CA-Fe3O4NPs。
2)按体积比5:1将含人血清白蛋白(20mg/mL)的水相与含12-羟基硬脂酸(10mg/mL)和利福平(0.5mg/mL)的花生油混合，然后将其置于水浴(40℃)中；对油/水两相界面进行超声辐射(200W/cm2，10min)后，冷却、离心反应液，并洗涤上层物质，最后得到一种以人血清白蛋白交联膜为壳、载有利福平的微有机凝胶。
3)将载药微有机凝胶依次置于含聚二甲基二烯丙基氯化铵的溶液(0.80mg/mL，20min)、含CA-Fe3O4NPs的分散液(0.50mg/mL，20min)，层-层吸附；透析除去过量的CA-Fe3O4NPs后，再次置于含聚二甲基二烯丙基氯化铵的溶液(0.80mg/mL，20min)，层层吸附，便可得到壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶。在光学显微镜下，壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶呈球形或椭球性，粒径约为1.5μm；在透射电镜下，载药微有机凝胶上分布着Fe3O4NPs；测得壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶对利福平的包载率为77.3％。
实施例3
1)配制含有Fe3+(0.30mol/L)和Fe2+(0.15mol/L)的混合溶液(100mL)；在氮气保护下，向混合溶液中加入浓氨水(15mL)，快速搅拌；向反应液中加入柠檬酸三钠溶液(0.05mol/L，15mL)，置于热水浴(90℃)中继续搅拌；反应结束后，将反应液冷却、离心、洗涤，得到柠檬酸改性的Fe3O4纳米粒子，即CA-Fe3O4NPs。
2)按体积比10:1将含血红蛋白(50mg/mL)的水相与含N-月桂酰-l-丙氨酸乙酯(200mg/mL)和吲哚美辛(10mg/mL)的蓖麻油混合，然后将其置于水浴(60℃)中；对油/水两相界面进行超声辐射(300W/cm2，2min)后，冷却、离心反应液，并洗涤上层物质，最后得到一种以血红蛋白交联膜为壳、载有吲哚美辛的微有机凝胶。
3)将载药微有机凝胶依次置于含聚烯丙基三甲基氯化铵的溶液(1mg/mL，10min)、含CA-Fe3O4NPs的分散液(1mg/mL，10min)，层-层吸附；透析除去过量的CA-Fe3O4NPs后，再次置于含聚烯丙基三甲基氯化铵的溶液(1mg/mL，10min)，层层吸附，便可得到壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶。在光学显微镜下，壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶呈球形或椭球性，粒径约为1.1μm；在透射电镜下，载药微有机凝胶上分布着Fe3O4NPs；测得壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶对吲哚美辛的包载率为58.6％。
实施例4
1)配制含有Fe3+(0.20mol/L)和Fe2+(0.10mol/L)的混合溶液(100mL)；在氮气保护下，向混合溶液中加入浓氨水(10mL)，快速搅拌；向反应液中加入柠檬酸三钠溶液(0.05mol/L，10mL)，置于热水浴(90℃)中继续搅拌；反应结束后，将反应液冷却、离心、洗涤，得到柠檬酸改性的Fe3O4纳米粒子，即CA-Fe3O4NPs。
2)按体积比10:1将含牛血清白蛋白(100mg/mL)的水相与含12-羟基硬脂酸(10mg/mL)和吲哚美辛(10mg/mL)的羟基硅油混合，然后将其置于水浴(40℃)中；对油/水两相界面进行超声辐射(500W/cm2，5min)后，冷却、离心反应液，并洗涤上层物质，最后得到一种以牛血清白蛋白交联膜为壳、载有吲哚美辛的微有机凝胶。
3)将载药微有机凝胶依次置于含聚丙烯胺盐酸盐的溶液(2mg/mL，5min)、含CA-Fe3O4NPs的分散液(2mg/mL，5min)，层-层吸附；透析除去过量的CA-Fe3O4NPs后，再次置于含聚丙烯胺盐酸盐的溶液(2mg/mL，5min)，层层吸附，便可得到壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶。在光学显微镜(油镜)下，壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶呈球形或椭球性，粒径约为0.8μm；在透射电镜下，载药微有机凝胶上分布着Fe3O4NPs；测得壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶对吲哚美辛的包载率为80.1％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶的制备方法，其特征是，该方法包括：通过Fe3+/Fe2+在碱性和柠檬酸三钠条件下的化学共沉淀反应，得到CA-Fe3O4NPs；通过对含小分子有机凝胶剂和疏水性药物的油相与含多巯基蛋白质或多肽的水相进行超声辐射，制备载药微有机凝胶；通过载药微有机凝胶对阳离子聚电解质和CA-Fe3O4NPs的静电吸附，形成一种以阳离子聚电解质/Fe3O4NPs/蛋白质或多肽的复合物为壳、载有疏水性药物的有机凝胶相为核的微结构材料；
制备CA-Fe3O4NPs的方法，包括以下步骤：配制含有Fe3+和Fe2+的混合溶液；向混合溶液加入浓氨水，置于热水浴搅拌；加入柠檬酸三钠溶液，继续搅拌；将反应液冷却、离心、洗涤，得到柠檬酸改性的Fe3O4纳米粒子，即CA-Fe3O4NPs；所述的Fe3+浓度为0.1-0.3mol/L，Fe2+浓度为0.05-0.15mol/L；所述的浓氨水的用量是5-15v/v％，柠檬酸三钠溶液的用量是3-15v/v％；所述的热水浴的温度是60-90℃；
制备载药微有机凝胶的方法，包括以下步骤：
将含小分子有机胶凝剂和疏水性药物的油相注入含多巯基蛋白质或多肽的水相，置于水浴中；对油/水两相超声辐射后，冷却、离心反应液，并洗涤上层的物质，得到以巯基交联膜为壳、载有疏水性药物的固态相为核的微有机凝胶，即载药微有机凝胶；
所述的小分子有机胶凝剂在油相中的含量是10-200mg/mL；所述的疏水性药物在油相中的含量是10μg/mL-10mg/mL；所述的多巯基蛋白质或多肽在水相中的含量是10-100mg/mL；所述的水相和油相的体积比是2:1-10:1；所述的水浴的温度是20-60℃；所述的超声辐射的功率是100-500W/cm2，超声辐射的时间是1-10min；
将载药微有机凝胶依次置于含阳离子聚电解质的溶液、含CA-Fe3O4NPs的分散液，层层吸附；透析除去过量的CA-Fe3O4NPs后，再次置于含阳离子聚电解质的溶液，层层吸附，得到壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶；
所述的阳离子聚电解质的浓度为0.3-2mg/mL；所述的静电吸附的时间是5-30min/次；所述的CA-Fe3O4NPs在分散液中的浓度为0.1-2mg/mL；沉积时间是5-30min。
2.采用权利要求1的方法制备得到的壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶，其特征是，所述的壳层含有Fe3O4的载药微有机凝胶呈球形或椭球形，粒径为0.5-5μm，且具有壳-核结构；所述的壳层由蛋白质或多肽交联膜、阳离子聚电解质和Fe3O4NPs组成，内核是载有疏水性药物的有机凝胶。
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