CN107847478A - 有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的药物组合 - Google Patents

有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的药物组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的协同药物组合。进一步地，本发明涉及这些药物组合在治疗、特别是治疗增殖性疾病中的用途。

Description

有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的药物组合
技术领域
本发明涉及包含有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的协同药物组合。进一步地，本发明涉及这些药物组合在治疗、特别是治疗增殖性疾病中的用途。
背景
在过去已使用砷化合物作为治疗疾病的治疗剂。然而，砷化合物的固有毒性及其通常不利的治疗指数已经在很大程度上妨碍了它们作为药剂的用途。有机氧化砷化合物公开于WO 01/21628。这样的化合物被描述为具有抗增殖性质，可用于增殖性疾病的治疗。WO04/04207公开了有机氧化砷化合物用于诱导线粒体渗透性转换(MPT)的用途，以及这些化合物用于诱导细胞凋亡和坏死(特别是在内皮细胞中)的用途。
WO2008/052279中公开了另外的有机氧化砷化合物。具体而言，在WO2008/052279中公开了化合物4-(N-(S-青霉胺基乙酰基)氨基)苯基亚砷酸(4-(N-(S-penicllaminylacetyl)amino)phenylarsinous acid,PENAO)。PENAO是一种处于在澳大利亚三家医院对标准治疗难治的实体瘤患者中的I期临床试验的最后阶段测试的线粒体代谢抑制剂。PENAO是一种半胱氨酸模拟三价砷化物，通过有机离子转运蛋白进入细胞，并积累在线粒体基质中，其中砷部分交联腺嘌呤核苷酸转位酶(ANT)的基质面上的Cys160和Cys257，使转运蛋白失活(Dilda等,2009；Park等,2012)。其失活导致氧化磷酸化的部分解偶联，增加超氧化物的产生，增殖停滞并最终导致细胞凋亡。当细胞增殖时，PENAO仅与ANT反应，因为Cys160和Cys257似乎在生长休眠细胞中为二硫键结合的，因此对PENAO无反应性。
雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物(机制)靶是形成称为mTORC1和mTORC2的两种不同复合物的丝氨酸/苏氨酸激酶。雷帕霉素(西罗莫司)和雷帕霉素类似物(雷帕霉素类似物(rapalog))与小蛋白FKBP12形成复合物，其不可逆地结合mTORC1的FKBP12-雷帕霉素结构域并抑制其激酶活性(Zaytseva等,2012)。雷帕霉素和雷帕霉素类似物是mTOR的小分子抑制剂，正在进行评估雷帕霉素类似物作为单一疗法或作为组合疗法的一部分对多种癌症类型的抗癌功效的许多临床试验。在癌症患者中，雷帕霉素通常具有良好的耐受性(Zaytseva等,2012)。也正在开发mTOR的ATP竞争性抑制剂(Schenone等,2011)。这些抑制剂与ATP竞争结合激酶的活性位点。
需要用于治疗增殖性疾病(例如癌症(包括实体瘤的治疗))和相关病症的改进治疗。
现在令人惊讶地发现，有机氧化砷化合物例如PENAO与mTOR抑制剂的组合显著增强有机氧化砷化合物在增殖性疾病治疗中的功效。已经发现有机氧化砷化合物和雷帕霉素mTOR抑制剂的组合协同作用以介导肿瘤细胞死亡。
发明内容
在第一方面，本发明涉及包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的协同药物组合。在一个实施方案中所述有机氧化砷化合物为PENAO。在一个实施方案中所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物，其选自依维莫司、替西罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(deforolimus)和佐他莫司(zotarolimus)。
在第二方面，本发明涉及包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的药物组合物。
在第三方面，本发明涉及治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明第一方面的协同药物组合或本发明第二方面的药物组合物。
在第四方面，本发明涉及抑制脊椎动物血管生成的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明第一方面的协同药物组合或本发明第二方面的药物组合物。
在第五方面，本发明涉及选择性诱导脊椎动物的增殖细胞中的线粒体渗透性转换(MPT)的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明第一方面的协同药物组合或本发明第二方面的药物组合物。
在第六方面，本发明涉及在增殖的哺乳动物细胞中诱导细胞凋亡的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明第一方面的协同药物组合或者本发明第二方面的药物组合物。
在第七方面，本发明涉及治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂同时给予。在另一个实施方案中，首先给予有机氧化砷化合物，然后给予mTOR抑制剂。
在又一方面，本发明涉及有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。
在本发明方面的一个实施方案中，有机氧化砷化合物是PENAO。在本发明方面的一个实施方案中，mTOR抑制剂是雷帕霉素类似物，其选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司。在本发明方面的一个实施方案中，细胞增殖性疾病是实体瘤。
定义
以下是可能有助于理解本发明的描述的一些定义。这些意图作为一般的定义，绝不应将本发明的范围仅限于仅这些术语，而是为了更好地理解以下描述而陈述出来。
除非上下文另外要求或相反地具体陈述，否则本文作为单数整数、步骤或要素陈述的本发明的整数、步骤或要素明确地涵盖所述整数、步骤或要素的单数和复数形式。
在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或诸如“包含”或“含有”等变化将被理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或整数或者步骤或要素或整数的组，但不排除任何其它步骤或要素或整数或者要素或整数的组。因此，在本说明书的上下文中，术语“包括”意思是“主要包括，但不一定仅包括”。
如本文所用，术语“协同”、“协同的”，“协同作用”和“协同组合”是指两种或更多种离散试剂的混合物，其在组合时显示一定程度的抗癌活性例如抗增殖活性或细胞毒性等，其大于所述试剂的预期的累加作用。该术语还指给予一定量的一种治疗剂的组合作用，所述治疗剂在单独给予时不产生显著的应答，但是当与另一种治疗性化合物组合给予时产生的总体应答显著大于仅由第二种化合物所产生的应答。CompuSyn软件被用来计算药物组合的组合指数(CI)值。小于1的CI表示药物组合中的协同作用，CI为1表示药物组合中的累加作用，大于1的CI表示药物组合中的拮抗作用(Chou,2010)。
在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则术语“组合”是指在一个单位剂型中的固定组合，或者用于组合给予的非固定组合(或试剂盒)，其中化合物和组合配对物(例如另一药物或治疗剂)在同一时间独立给予或在时间间隔内分开给予，尤其是在这些时间间隔允许组合配对物显示合作例如协同作用的情况下。本文使用的术语“组合给予”意在包括将所选择的组合配对物给予有此需要的单个受试者，并且旨在包括其中所述试剂不一定通过相同的给予途径或者同时给予的治疗方案。
本领域技术人员将会理解，除了具体描述的那些以外，本文所述的发明容许进行变化和修改。应该理解的是，本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括在本说明书中单独地或共同地提到或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任何和全部组合或任何两个或更多个。
如本文所用的术语“C1-3烷基”在其含义内包括具有1至3个碳原子的单价(“烷基”)和二价(“亚烷基”)直链或支链饱和脂族基团。因此，例如，术语C1-3烷基包括甲基、乙基、1-丙基和异丙基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷基氧基(即O-烷基)基团，其中烷基如上所定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
如本文所用的术语“氨基”是指-NRaRb形式的基团，其中Ra和Rb独立地选自氢、任选取代的(C1-4)烷基、任选取代的(C2-4)烯基、任选取代的(C2-4)炔基、任选取代的(C6-10)芳基和任选取代的芳烷基例如苄基。氨基可以是伯、仲或叔氨基。
如本文所用的术语“氨基酸”包括天然和非天然存在的氨基酸，以及其取代的变体。因此，术语“氨基酸”涵盖例如α、β和γ-氨基酸。α-氨基酸是特别优选的。(L)和(D)形式的氨基酸也包括在术语“氨基酸”的范围内。(L)-氨基酸是优选的形式。例如术语“氨基酸”在其范围内包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、α-氨基-β-羟基-异戊酸和青霉胺。氨基酸残基的骨架可被一个或多个独立选自下列的基团取代：(C1-6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-6)烷基、芳基例如苯基、芳基(C1-3)烷基例如苄基和(C3-6)环烷基。
在本说明书的上下文中，术语“氧化砷”与“亚砷酸”同义，是指部分As(OH)2，其也可以表示为As＝O。
如本文使用的术语“卤素”或变体如“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
如本文使用的术语“任选取代的”意指该术语所指的基团可以未被取代，或者可以被一个或多个独立地选自下列的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、卤代、卤代烷基、卤代炔基、羟基、羟基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烯基氧基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、NO2、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基胺、炔基氨基、酰基、烯酰基、炔酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰基氧基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环烷基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氧基、烷硫基、酰基硫基、含磷基团例如膦酰基和膦基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂芳基、氰基、氰酸酯基、异氰酸酯基、CO2H、CO2烷基、C(O)NH2、-C(O)NH(烷基),和-C(O)N(烷基)2。在一个实施方案中取代基包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CH2-(C1-3)烷氧基、C6-10芳基、-CH2-苯基、卤代、羟基、羟基(C1-3)烷基(例如CH2OH)和卤代(C1-3)烷基(例如CF3、CH2CF3)。特别优选的取代基包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代、羟基、羟基(C1-3)烷基(例如、CH2OH)和卤代(C1-3)烷基(例如CF3、CH2CF3)。在一个实施方案中任选的取代基为C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代、羟基或羟基(C1-3)烷基(例如CH2OH)。
在本说明书的上下文中，术语“给予”和该术语的变化(包括“施用”和“给药”)包括通过任何适当的方式将本发明的化合物或组合物接触、用于、递送或提供给生物体或表面。
在本说明书的上下文中，术语“脊椎动物”包括人和具有社会、经济或研究重要性的任何物种的个体，包括但不限于绵羊、牛、马、猪、猫科动物、犬科动物、灵长类(包括人类和非人灵长类动物)、啮齿动物、鼠、山羊、兔和鸟属。脊椎动物可为人。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”是指无论以任何方式补救疾病状态或症状、预防疾病的建立或以其它方式预防、阻碍、延迟或逆转疾病或其它疾病不期需的症状的进展的任何和所有应用。
在本说明书的上下文中，术语“有效量”在其含义内包括充分但无毒量的本发明化合物或组合物以提供所需效果。因此，术语“治疗有效量”在其含义内包括足够的但无毒量的本发明化合物或组合物以提供所需的治疗效果。所需确切的量将根据诸如受治疗的物种、受试者的性别、年龄和一般状况、被治疗的病症的严重程度、被给予的特定试剂、给予模式等因素而在受试者间变化。因此，不可能指定确切的“有效量”。然而，对于任何给定的情况，本领域普通技术人员仅使用常规实验就可以确定适当的“有效量”。
附图说明
图1.用PENAO和mTORC1雷帕霉素类似物抑制剂处理肿瘤细胞导致对细胞增殖产生 强烈的协同作用。A.将G89细胞接种在96孔板中，使其贴壁24h，然后用PENAO或替西罗莫司处理72h。使用活体染料MTT测定活细胞，结果表示为相对于未处理的对照的活细胞的％。数据点和误差是一式两份测定的平均值和范围。结果是两个实验的代表。B.使用的药物浓度是在72h测定中增殖停滞的IC50值的倍数(参见表1)。G89细胞的组合指数为0.52±0.13，其表明有强烈的协同作用(参见表2)。数据点和误差是一式两份测定的平均值和范围。结果是两个实验的代表。
图2.用PENAO和雷帕霉素类似物处理肿瘤细胞的顺序影响对增殖的协同作用。接种24h后，用PENAO(P,0.75μM)和依维莫司(E,22μM)同时或顺序(在24和48h时间点)处理MiaPaca2细胞。使用xCELLigence系统每5h记录细胞生长。数据点和误差是一式三份测定的平均值和SD。结果是两个实验的代表。
图3.用PENAO和雷帕霉素类似物处理耗尽mTOR的肿瘤细胞并诱导自噬和细胞凋 亡。A.用PENAO(2μM)和/或替西罗莫司(5μM)处理DIPG细胞48h，并且将裂解物针对mTOR、Akt和4EBP1蛋白水平进行印迹。组合处理消融细胞中的mTOR蛋白，但不消融AKT和4EBP1。加载对照是GAPDH。所呈现的印迹是几个单独实验的代表。B.用PENAO(5μM)和/或替西罗莫司(10μM)处理卵巢SKOV3癌细胞24h，并且将裂解物针对自噬(LC3BI/II)和细胞凋亡(cPARP-1)进行印迹。加载对照是β-肌动蛋白。所呈现的印迹是2个独立实验的代表。C.将SKOV-3细胞未处理(i)、用PENAO(5μM,ii)、替西罗莫司(10μM,iii)处理或用组合(iv)处理24h。酸性囊泡的积聚(红色荧光)表明自噬。图像是来自两个独立实验的代表性视场。放大倍数是400x。
图4.用PENAO和雷帕霉素类似物处理导致肿瘤生长的协同抑制。在BALB/c裸小鼠的近中线处建立皮下人胰腺MiaPaca2肿瘤。将荷载约100mm3肿瘤的小鼠随机分成四组(n＝8/组)，并在侧腹植入皮下(SC)微渗透泵，其递送媒介物或0.25mg/kg/天PENAO。在泵植入四天后，通过口服(PO)5mg/kg/天依维莫司如所示一周处理小鼠5天。肿瘤体积表示为相对肿瘤体积，其中在任何给定时间的肿瘤体积除以起始肿瘤体积。数据点和误差是肿瘤体积的平均值和SE。使用重复测量的双向方差分析比较肿瘤生长曲线。*:p<0.05,**:p<0.01。
图5.用PENAO和雷帕霉素类似物处理导致肿瘤坏死。A.在BALB/c裸小鼠的近中线处建立皮下人胰腺MiaPaca2肿瘤。在50天后，将荷有约600mm3大肿瘤的5只小鼠在侧腹植入皮下(SC)微渗透泵，其递送3mg/kg/天的PENAO。在第54天，通过口服(PO)7.5mg/kg/天依维莫司处理小鼠7天。数据点和误差是肿瘤体积的平均值和SE。B.在第61天，切除肿瘤，固定然后分析坏死。呈现每组的两个代表性肿瘤切片。使用Genie Aperio Technologies LTD模式识别软件对坏死区域(蓝色)进行定量并与存活的肿瘤区域(红色)进行比较。C.对照与组合PENAO+依维莫司处理的肿瘤中肿瘤坏死的定量。柱和误差是每对照(n＝8)和处理(n＝5)肿瘤2个切片分析的平均值和SD。**:p<0.01.
具体实施方式
本发明涉及有机氧化砷化合物(包括PENAO)和哺乳动物(机制)的雷帕霉素(mTOR)靶的抑制剂的协同药物组合。
令人惊讶地发现，mTORC1的雷帕霉素类似物抑制剂与PENAO非常有效地组合以在小鼠中触发肿瘤细胞死亡。该组合有效消融肿瘤细胞中的mTOR蛋白。重要的是，处于接近最大耐受剂量的药物的组合疗法在小鼠中得到良好耐受，没有任何毒性的体征或症状。
有机氧化砷化合物
在本发明的协同药物组合的一个实施方案中，有机氧化砷化合物包含通过连接基团连接至苯基氧化胂基团的任选取代的氨基酸部分。
根据本发明的有机氧化砷化合物具有取代或未取代的氨基酸部分。氨基酸部分的实例包括半胱氨酰基、取代的半胱氨酰基例如青霉胺基(也称为β,β-二甲基半胱氨酰基或3-巯基缬氨酰基)、任选取代的丙氨酰基、任选取代的巯基丙氨酰基、任选取代的缬氨酰基、任选取代的4-巯基缬氨酰基、任选取代的亮氨酰基、任选取代的3-或4-、或者5-巯基亮氨酰基、任选取代的异亮氨酰基或任选取代的3-、4-或5-异亮亮氨酰基。在本发明的优选实施方案中，氨基酸部分是β,β-二甲基半胱氨酰基(“青霉胺基”)。在本发明的另一个实施方案中，氨基酸部分是(S)-青霉胺基。在本发明的另一个实施方案中，氨基酸部分是半胱氨酰基。氨基酸部分可具有(L)、(D)、(R)或(S)构型。任选的取代基包括C1-3烷基、环丙基、C1-3烷氧基、-CH2-(C1-3)烷氧基、C6-10芳基、-CH2-苯基、卤代、羟基、羟基(C1-3)烷基和卤代-(C1-3)烷基例如CF3、CH2CF3。在优选的实施方案中，任选的取代基独立地选自羟基、甲氧基、卤代、甲基、乙基、丙基、环丙基、CH2OH和CF3。.
根据本发明的有机氧化砷化合物的连接基团是取代或未取代的乙酰氨基。在一个实施方案中，连接基团是未取代的乙酰氨基。
在本发明的协同药物组合的一个实施方案中，有机氧化砷化合物具有式(I):
其中
As(OH)2基团在苯环上N原子的对位；
R1选自氢和C1-3烷基；
R2和R3可相同或不同并独立地选自氢和任选取代的C1-3烷基；
R4和R5可相同或不同并独立地选自氢和任选取代的C1-3烷基；
m为1；
n为1；
*表示手性碳原子；和
其中每个任选的取代基独立地为C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代、羟基或羟基(C1-3)烷基；
其盐、对映体和外消旋体。
式(I)中*表示的手性原子的立体化学可以是(R)或(S)。本发明包括式(I)化合物的对映体纯形式、任何比例的对映体混合物以及外消旋体。在本发明的一个实施方案中，式(I)中*表示的手性原子的立体化学是(R)。在本发明的另一个实施方案中，式(I)中*表示的手性原子的立体化学是(S)。
通式(I)化合物的优选实施方案描述于下文。应该理解的是，本文公开的任何一个或多个实施方案可以与任何其它实施方案(包括优选实施方案)组合。
在一个实施方案中R1选自氢和C1-3烷基。R1可为氢、甲基或乙基。在一个实施方案中R1为氢。
在一个实施方案中R2和R3可相同或不同。R2和R3可独立地选自氢和任选取代的C1-3烷基。在一个实施方案中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、羟基甲基和CF3。在另外的实施方案中R2和R3独立地选自氢、C1-3烷基、羟基(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基。在另一实施方案中R2和R3可独立地选自氢、甲基和乙基。在另一实施方案中R2为甲基和R3为氢。在另一实施方案中R2和R3均为氢。
在一个实施方案中R4和R5可相同或不同并独立地选自氢和任选取代的C1-3烷基。在一个实施方案中R4和R5独立地选自氢、C1-3烷基、羟基-(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基。在另一实施方案中R4和R5可独立地选自氢、甲基、乙基和CH2OH。在另一实施方案中R4为甲基或乙基和R5为氢或甲基。在另一实施方案中R4为甲基和R5为氢。在另一实施方案中R4和R5均为氢。在另一实施方案中R4和R5均为甲基。
在一个实施方案中任选的取代基独立地为C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代、羟基或羟基(C1-3)烷基。在一个实施方案中任选的取代基独立地选自羟基、甲氧基、卤代、甲基、乙基、丙基、环丙基和CH2OH。在一个实施方案中不存在任选的取代基。
在式(I)有机氧化砷化合物的一个实施方案中，As(OH)2基团与在苯环上N原子的对位；R1为氢或甲基；R2和R3独立地选自氢、C1-3烷基、羟基(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基；R4和R5独立地选自氢、C1-3烷基、羟基(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基；m为1；和n为1。
在式(I)有机氧化砷化合物的另一实施方案中，As(OH)2基团在苯环上N原子的对位；R1为氢；R2为氢或甲基；R3为氢；R4为氢或甲基；R5为氢或甲基；m为1；和n为1。
在一个实施方案中有机氧化砷化合物具有下列结构式或其盐、对映体或外消旋体。该化合物在本文中称为为“青霉胺-氧化砷”或“PENAO”。在一个实施方案中表示为*的手性碳的立体化学为(S)。
在本发明协同药物组合的一个实施方案中，式(I)的有机氧化砷化合物为(S)-青霉胺-氧化砷。在另一实施方案中式(I)化合物为(R)-青霉胺-氧化砷。在另一实施方案中式(I)化合物包括青霉胺-氧化砷的(R)和(S)对映体的混合物。在另一实施方案中，青霉胺-氧化砷的(R)和(S)对映体的混合物为外消旋混合物。
mTOR抑制剂
本发明的哺乳动物(机制)雷帕霉素(mTOR)靶抑制剂包括雷帕霉素(西罗莫司)和雷帕霉素类似物(雷帕霉素类似物)。雷帕霉素类似物的非限制性实例包括依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司。mTOR抑制剂还包括非雷帕霉素抑制剂例如AXD8055，一种选择性ATP竞争性mTOR激酶抑制剂，和BEZ235，一种PI3K和mTOR双重抑制剂。在本发明协同药物组合的优选实施方案中，mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物。
在本发明协同药物组合的一个实施方案中，mTOR抑制剂选自依维莫司(everolimius)、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司。在本发明协同药物组合的另一实施方案中，mTOR抑制剂选自依维莫司、替西罗莫司和地磷莫司。在本发明协同药物组合的另一个实施方案中，mTOR抑制剂为依维莫司或替西罗莫司。在本发明协同药物组合的另一实施方案中，mTOR抑制剂为依维莫司。在本发明协同药物组合的另一个实施方案中，mTOR抑制剂为替西罗莫司。
协同药物组合
在一方面，本发明涉及包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的协同药物组合。所述组合可用于同时、单独或顺序给予。所述组合可用于治疗增殖性疾病，包括实体瘤。
在本发明协同药物组合的一个实施方案中有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂以单一剂型存在。在本发明协同药物组合的另一实施方案中有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂以分开剂型存在。
在一个实施方案中所述协同药物组合包含式(I)有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
在另一实施方案中所述协同药物组合包含有机氧化砷化合物PENAO或其药学上可接受的盐和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。在本发明协同药物组合的另一实施方案中有机氧化砷化合物为4-(N-(S-青霉胺基乙酰基)氨基)苯基亚砷酸(PENAO)或其药学上可接受的盐，mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物。
在另一实施方案中所述协同药物组合包含有机氧化砷化合物PENAO或其药学上可接受的盐和雷帕霉素类似物mTOR抑制剂。在另一实施方案中所述协同药物组合包含PENAO或其药学上可接受的盐和选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司的雷帕霉素类似物。在另一实施方案中所述协同药物组合包含PENAO或其药学上可接受的盐和选自依维莫司和替西罗莫司的雷帕霉素类似物。在另一实施方案中所述协同药物组合包含PENAO或其药学上可接受的盐和依维莫司。在另一实施方案中所述协同药物组合包含PENAO或其药学上可接受的盐和替西罗莫司。
本文提供的组合疗法可用于改善个体的目前可用的癌症疗法的效力和/或降低其副作用，所述个体对所述目前可用的癌症疗法无应答。
在一个实施方案中有机氧化砷化合物例如PENAO与mTOR抑制剂例如雷帕霉素类似物的组合显著增强有机氧化砷化合物在增殖性疾病治疗中的效力。在一个实施方案中有机氧化砷化合物的治疗效力可增强约10％至约2000％。在一个实施方案中疗效可增强约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、550％、600％、650％、700％、750％、800％、850％、900％、950％、1000％、1050％、1100％、1150％、1200％、1250％、1300％、1350％、1400％、1450％、1500％、1550％、1600％、1650％、1700％、1750％、1800％、1850％、1900％、1950％或约2000％.
在本发明药物组合的一个实施方案中，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂具有小于1的组合指数(CI)。小于1的CI表示药物组合中的协同作用。在本发明药物组合的另一个实施方案中，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂具有小于0.8的CI。在本发明药物组合的另一个实施方案中，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂具有小于0.7的CI。在本发明药物组合的另一个实施方案中，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂具有介于0.5和0.7之间的CI。在本发明药物组合的另一个实施方案中，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂具有介于约0.5和约0.8之间的CI。
本发明的另一方面提供包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药以及mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的药物组合物。在本发明药物组合物的一个实施方案中，有机氧化砷化合物是PENAO或其药学上可接受的盐，mTOR抑制剂是选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司的雷帕霉素。
治疗应用
如本文所公开的式(I)化合物如PENAO及其药学上可接受的盐和水合物能够结合在增殖的内皮细胞中的线粒体腺嘌呤核苷酸转运体(ANT)的半胱氨酸残基，从而诱导线粒体渗透性转换(MPT)。因此，根据本发明的式(I)化合物可导致增殖停滞和细胞死亡。有利地，式(I)化合物可以是内皮细胞增殖的选择性抑制剂。例如，与肿瘤细胞相比，式(I)化合物可以是内皮细胞增殖的选择性抑制剂。因此式(I)化合物可用于治疗增殖性疾病。
因此，在本发明的其它方面，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的协同药物组合可用于治疗增殖性疾病。因此，本发明的另一实施方案涉及治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明的协同药物组合。细胞可以是内皮细胞。脊椎动物可以是哺乳动物，例如人类。
根据本发明，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂可作为单一药物组合物、作为独立的组合物或顺序给予。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制脊椎动物血管生成的方法，其包括向脊椎动物给予有效量的本发明的协同药物组合。
本发明的另一实施方案涉及在脊椎动物中诱导MPT的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本发明的协同药物组合。如本文所公开的式(I)化合物可通过结合线粒体腺嘌呤核苷酸转运体(ANT)上的半胱氨酸残基来诱导MPT。
本发明的另一个实施方案涉及在增殖的哺乳动物细胞中诱导细胞凋亡的方法，其包括向所述哺乳动物给予细胞凋亡诱导量的本发明的协同药物组合。
本发明的另一个实施方案涉及治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂同时或并发给予。在另一个实施方案中，首先给予有机氧化砷化合物，然后给予mTOR抑制剂。在本发明方法的另一个实施方案中，PENAO和选自依维莫司、替西罗莫司和地磷莫司的雷帕霉素类似物同时或并发给予。在一个实施方案中，当并发给予时，PENAO和选自依维莫司、替西罗莫司和地磷莫司的雷帕霉素类似物协同作用。在本发明方法的另一个实施方案中，首先给予PENAO，然后给予选自依维莫司、替西罗莫司和地磷莫司的雷帕霉素类似物，以实现协同作用。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的PENAO或其药学上可接受的盐和选自依维莫司、替西罗莫司和地磷莫司的雷帕霉素类似物。
本发明进一步涉及有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明涉及PENAO或其药学上可接受的盐和选自依维莫司、替西罗莫司和地磷莫司的雷帕霉素类似物在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及试剂盒，其包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的药物组合。
在一个实施方案中，细胞增殖性疾病是实体瘤。在一个实施方案中，实体瘤选自：肺癌；乳腺癌；结肠直肠癌；肛门癌；胰腺癌；前列腺癌；卵巢癌；肝和胆管癌；食管癌；非霍奇金淋巴瘤；膀胱癌；子宫癌；神经胶质瘤、桥脑内弥漫性胶质瘤、成胶质细胞瘤、髓母细胞瘤和其它脑肿瘤；肾癌；头和颈的癌症；胃癌；睾丸癌；生殖细胞肿瘤；神经内分泌肿瘤；宫颈癌；口腔癌、胃肠道、乳腺和其它器官的类癌；印戒细胞癌；间充质肿瘤，包括肉瘤、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮细胞瘤、假血管瘤性间质性增生、成肌纤维细胞瘤、纤维瘤病、炎性成肌纤维细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。
在一个实施方案中，实体瘤选自胰腺癌、卵巢癌和成胶质细胞瘤。
可通过进一步的组合方案，加入第三活性剂来实现治疗优势。在组合疗法中，各种药剂可以同时给予或以任何顺序依次给予。因此，根据本发明的治疗方法可以与常规疗法(例如放射疗法、化学疗法、手术或其它形式的医疗干预)结合使用。另外的化疗剂的实例包括阿霉素、紫杉醇、氟尿嘧啶、美法仑、顺铂、奥沙利铂、α干扰素、长春新碱、长春碱、血管抑制素(angioinhibin)、TNP-470、戊聚糖多硫酸盐、血小板因子4、血管抑制素、LM-609、SU-101、CM-101、Techgalan、沙利度胺、SP-PG等。其它化疗剂包括烷化剂，例如氮芥(nitrogenmustard)包括双氯乙基甲胺、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺和异环磷酰胺；亚硝基脲，包括卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星；烷基磺酸酯，包括白消安；三嗪，包括达卡巴嗪；乙烯亚胺类，包括噻替派和六甲蜜胺；叶酸类似物，包括甲氨蝶呤；嘧啶类似物，包括5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷；嘌呤类似物，包括6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤；抗肿瘤抗生素，包括放线菌素D；蒽环类，包括多柔比星、博来霉素、丝裂霉素C和光辉霉素(methramycin)；激素和激素拮抗剂，包括他莫昔芬和皮质类固醇，以及其它药剂，包括顺铂和布喹那(brequinar)，以及方案例如COMP(环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松)、依托泊苷、mBACOD(甲氨蝶呤、博来霉素、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和地塞米松)和PROMACE/MOPP(泼尼松、甲氨蝶呤(w/亚叶酸(leucovin)拯救)、多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇、依托泊苷/双氯乙基甲胺、长春新碱、泼尼松和丙卡巴肼)。
药物制剂和/或治疗制剂
典型地，对于医学用途，本发明化合物的盐将是药学上可接受的盐；尽管在制备本发明化合物或其药学上可接受的盐时可以使用其它盐。药学上可接受的盐意指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比率相称。药学上可接受的盐在本领域中是公知的。
式I化合物的药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括例如(i)使式(I)化合物与所需的酸或碱反应；(ii)通过从式(I)化合物的合适前体除去酸或碱不稳定的保护基或通过使用所需的酸或碱开环合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)；或(iii)通过将式(I)化合物的一种盐转化成另一种，这通过与合适的酸或碱反应或借助合适的离子交换柱来进行。
所有三种反应通常在溶液中进行。所得到的盐可以沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。所得盐中的离子化程度可以从完全离子化变化到几乎不离子化。
因此，例如，根据本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以通过将药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、磷酸、乙酸、草酸、碳酸、酒石酸或柠檬酸与本发明的化合物混合而制备。因此，本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐。
S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、三乙醇胺等。
方便的给予模式包括注射(皮下、静脉内等)、口服给药、吸入、透皮施用、局部乳膏或凝胶或粉末或直肠给药。在一个实施方案中，给予模式是胃肠外的。在另一个实施方案中，给予模式是经口的。取决于给药途径，可以将制剂和/或化合物用物质包衣以保护化合物免于酶、酸和可使化合物的治疗活性失活的其它天然条件的作用。化合物也可以胃肠外或腹膜内给予。本发明的有机氧化砷和mTOR抑制剂可以通过不同的给予模式给予。在一个实施方案中，有机氧化砷经皮下给予，mTOR抑制剂经口给予。
根据本发明的化合物的分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中和在油中制备。在通常的储存和使用条件下，药物制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射的药物组合物包括无菌水溶液(在可溶于水的情况下)或分散体和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。理想的是，组合物在制造和储存条件下是稳定的，并且可以包含防腐剂以稳定组合物以抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。
本发明的化合物可以经口给予，例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起。化合物和其它成分也可以封装在硬或软壳明胶胶囊中，压制成片剂或直接掺入个体的饮食中。对于口服治疗给药，可以将化合物与赋形剂混合并以可摄取片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。合适的是，这样的组合物和制剂可以含有至少1％重量的活性化合物。式(I)化合物在药物组合物和制剂中的百分比当然可以变化，例如可以方便地在约2％至约90％，约5％至约80％，约10％至约75％，约15％至约65％；约20％至约60％，约25％至约50％，约30％至约45％或约35％至约45％重量的剂量单位变化。化合物在治疗上有用的组合物中的量为使得将获得合适的剂量的量。
语言“药学上可接受的载体”旨在包括溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。这样的介质和物质对于药物活性物质的使用在本领域是公知的。除了与该化合物不相容的任何常规介质或物质以外，就考虑将其用于治疗组合物和治疗和预防方法中。补充的活性化合物也可以掺入根据本发明的组合物中。以剂量单位形式配制胃肠外组合物以便于给予和剂量的均匀性是特别有利的。如本文所用的“剂量单位形式”是指适合作为待治疗个体的单元剂量的物理上离散的单位；计算含有预定量的一种或多种化合物的每个单位以与所需的药物载体一起产生期望的疗效。可以将化合物与合适的药学上可接受的载体以可接受的剂量单位配制用于以有效量方便有效地给予。在含有补充活性成分的组合物的情况下，通过参考所述成分的常规剂量和给予方式来确定剂量。
在一个实施方案中，载体是可口服给药的载体。
药物组合物的另一种形式是配制成适用于口服给药的肠溶包衣颗粒、片剂或胶囊的剂型。
在本发明范围内还包括延迟释放制剂。
根据本发明的式(I)化合物也可以以“前药”的形式给予。合适的前药包括该化合物的酯、膦酸酯等。
在一个实施方案中，式(I)化合物可以通过注射给予。在注射溶液的情况下，载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可例如通过使用包衣剂例如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过包括各种抗菌剂和/或抗真菌剂来防止微生物的作用。合适的试剂是本领域技术人员公知的，并且包括例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、苯甲醇、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，可优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇、氯化钠。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，来实现可注射组合物的延长吸收。
无菌注射溶液可以通过将需要量的类似物按需要与上文列举的成分中的一种或其组合一起掺入合适的溶剂中，然后过滤除菌来制备。通常，通过将类似物掺入含有基础分散介质和所需的来自上文列举的那些的其它成分的无菌载体中而制备分散体。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有下列物质：粘合剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精或调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质之外，其还可以含有液体载体。各种其它物质可以作为包衣剂存在，或以其它方式用于改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以涂覆虫胶、糖或两者。糖浆或酏剂可含有类似物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃或橙香料。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何物质应该是药学上纯的并且在使用量上基本上无毒。另外，可以将类似物掺入持续释放制剂和配制剂中。
药物组合物可以进一步包含合适的缓冲剂以使酸水解最小化。合适的缓冲剂是本领域技术人员公知的，包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐及其混合物。
可以进行根据本发明的化合物和/或药物组合物的单次或多次给予。本领域技术人员能够通过常规实验确定本发明的化合物和/或组合物的有效的无毒剂量水平，以及适合于治疗该化合物和组合物所适用的疾病和/或感染的给予模式。
此外，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，可以使用治疗确定测试的常规过程来确定最佳治疗过程，例如在限定的天数内每天给予的本发明化合物或组合物的剂量次数。
一般而言，每24小时的有效剂量的范围可为约0.0001mg至约1000mg/kg体重；例如约0.001mg至约750mg/kg体重；约0.01mg至约500mg/kg体重；约0.1mg至约500mg/kg体重；约0.1mg至约250mg/kg体重；或约1.0mg至约250mg/kg体重。更合适的是，每24小时的有效剂量的范围可为约1.0mg至约200mg/kg体重；约1.0mg至约100mg/kg体重；约1.0mg至约50mg/kg体重；约1.0mg至约25mg/kg体重；约5.0mg至约50mg/kg体重；约5.0mg至约20mg/kg体重；或约5.0mg至约15mg/kg体重。
或者，有效剂量可高达约500mg/m2。例如，一般而言预期有效剂量在约25至约500mg/m2、约25至约350mg/m2、约25至约300mg/m2、约25至约250mg/m2、约50至约250mg/m2和约75至约150mg/m2的范围内。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以以在下列范围内的量给予：约100至约1000mg/天，例如约200mg至约750mg/天、约250至约500mg/天、约250至约300mg/天或约270mg至约280mg/天。
根据本发明的化合物可以作为治疗方案的一部分与其它药物一起给予。例如为了治疗特定的疾病或病症的目的，可能需要给予活性化合物的组合。因此，在本发明的范围内的是，两种或更多种药物组合物(其中至少一种包含根据本发明的式(I)化合物并且其中至少一种包括mTOR抑制剂)可以以适于同时或顺序给予组合物的试剂盒的形式组合。
现在将参照下面的实施例仅通过说明的方式更详细地描述本发明。这些实施例旨在用于说明本发明，而不应将其解释为限制在整个本说明书中描述的公开内容的一般性。
实施例
实施例1-用PENAO和mTORC1雷帕霉素类似物抑制剂处理肿瘤细胞导致对细胞增殖 产生强烈的协同作用。
除另外提及以外，所有试剂和化学品都来自Sigma(St Louis,MO)。如之前所述制备PENAO(WO2008/052279)。除另外提及以外，细胞来自ATCC(Bethesda,VA)，所有培养基、血清、抗生素和补充物来自Invitrogen(Mulgrave,VIC,Australia)。所有培养物含有20单位/mL青霉素和20单位/mL链霉素。在含有10％v/v胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中培养AsPC1细胞(人胰腺癌，衍生自转移位点，Kras突变的G12D)、SKOV3(人子宫内膜样卵巢癌)和U251MG(人成胶质细胞瘤星形细胞瘤)。将Panc1(人胰腺癌，衍生自转移位点，Kras突变的G12D)细胞在含有2mM谷氨酰胺的DMEM中培养。将Capan1(人胰腺癌，衍生自转移位点，Kras突变的G12V)在含有20％v/v胎牛血清和2mM谷氨酰胺的IMDM中培养。将MiaPaca2细胞(人胰腺癌，Kras突变的G12C)在含有10％v/v胎牛血清、2.5％v/v马血清和2mM谷氨酰胺的DMEM中培养。将G89(原代成胶质细胞瘤患者来源的细胞，未甲基化的MGMT启动子)细胞使用在新鲜预包被的基质胶(1:100，在磷酸盐缓冲盐水，Falcon，Corning中)上含20ng/mLEGF和FGF的无血清培养基(RHB-A,Cellartis,Takara Bio Inc)培养。汇合后的后续代用两倍磷酸盐缓冲液盐水(5mL)洗涤，然后用accutase(2mL/T75烧瓶)处理5min，其然后用胰蛋白酶抑制剂(accutase体积的一半)失活。G89细胞获自Kerrie McDonald教授。所有细胞系对支原体属污染都被检测为阴性，并保持在37℃的5％CO2和95％相对湿度的受控环境中。
将MiaPaca2、AsPC1、Panc1、Capan1、SKOV3和U251MG细胞以4×103个细胞/孔的密度接种于96孔板中，并且将G89细胞以1×104个细胞/孔接种于96孔板中。使细胞在37℃下在5％CO2、95％空气气氛中贴壁24小时，然后用化合物(详见表1和图1)处理72h。根据制造商的说明书，使用活体染料MTT测定活细胞。
将MiaPaca2细胞以每孔4×103个细胞的密度接种在E-Plate 96PET中以按照制造商的说明书使用xCELLigence System RTCA MP仪器(Roche)监测实时增殖。使细胞在37℃下在5％CO2、95％空气气氛中贴壁24h，然后并发或依次用PENAO和依维莫司(详见图2)处理至多100h。
结果：PENAO和mTORC1的雷帕霉素类似物抑制剂(替西罗莫司、依维莫司和地磷莫司)协同作用以抑制培养中的不同人胰腺，卵巢和脑肿瘤细胞的增殖(表1和2，图1)。观察到在0.52(G89)至0.89(AsPC1)范围内的组合指数。指数小于1表示协同作用。ATP竞争性mTOR抑制剂AZD8055和BEZ235没有表现出与PENAO的任何协同作用，仅雷帕霉素类似物抑制剂表现出协同作用。
PENAO和mTORC1的雷帕霉素类似物抑制剂协同作用以阻断培养中人肿瘤细胞的增殖并诱导其自噬和死亡。ATP竞争性mTOR抑制剂没有表现出与PENAO的任何协同作用，仅雷帕霉素类似物抑制剂表现出协同作用。
表1.PENAO和mTORC1抑制剂诱导自胰腺、卵巢和脑肿瘤建立的细胞系中的增殖停 滞。将肿瘤细胞系接种在96孔板中，使其贴壁24h，然后用化合物处理72h。用活体染料MTT测定活细胞。增殖停滞的IC50值是来自一式三份进行的至少两个实验的平均值±SD。关于脑G89细胞的细胞增殖结果的例子，参见图1A。n.d.未测定。
Table2.PENAO和mTORC1雷帕霉素类似物抑制剂协同阻断自胰腺、卵巢和脑肿瘤建 立的细胞系的增殖。将肿瘤细胞系接种在96孔板中，使其贴壁24h，然后用化合物作为单一试剂或以固定比例组合处理72h。用活体染料MTT测定活细胞。使用CompuSyn软件测定50％有效剂量(ED50)时的组合指数(CI)值。CI值是来自至少两个实验的平均值±SD。关于脑G89细胞的协同细胞增殖结果的例子，参见图1B。n.d.未测定。
实施例2-用PENAO和雷帕霉素类似物处理肿瘤细胞的顺序影响对增殖的协同作用
首先加入PENAO，然后加入雷帕霉素类似物(依维莫司)，导致协同抑制人胰腺MiaPaca2细胞增殖，其抑制水平与同时加入化合物相当(图2)。相比之下，在PENAO之前加入依维莫司时，协同作用不明显。
肿瘤细胞的处理顺序影响对增殖的影响，加入PENAO接着加入雷帕霉素类似物获得与当化合物并发给予时相当的协同作用。两种化合物的协同作用在首先给予雷帕霉素类似物，然后给予PENAO时不明显。
实施例3-用PENAO和雷帕霉素类似物处理耗尽肿瘤细胞的mTOR并诱导自噬和细胞 凋亡
将来自SKOV3细胞裂解物的蛋白质通过SDS-PAGE解析，并用识别LC3B(细胞信号传导)、cPARP-1(细胞信号传导)、mTOR、Akt、3EBP1、β肌动蛋白或GAPDH(Abcam)的抗体进行免疫印迹。使用ImageQuant LAS 4000系统(GE Healthcare Life Sciences)获取图像。通过用吖啶橙(0.25μg/mL,Life Technologies)染色15min，在化合物暴露后24h进行自溶酶体的检测。使用Zen2012Carl-Zeiss-AxioVert.A.1荧光显微镜以绿色(BP530-585nm)和红色(BP450-490nm)荧光通道获取图像(Klionsky等,2012；Lena等,2009)。
结果：组合PENAO和雷帕霉素类似物处理消融人桥脑内弥漫性胶质瘤(DIPG)细胞中的mTOR蛋白，但不消融途径中的其它蛋白(AKT和4EBP1)(图3A)。人卵巢肿瘤细胞的组合处理导致细胞的自噬和细胞凋亡(图3B和图3C)。
实施例4-用PENAO和雷帕霉素类似物处理导致小鼠中肿瘤生长的协同抑制和肿瘤 坏死
将雌性6-8周龄的BALB/c裸小鼠在近中线皮下注射4×106个胰腺癌MiaPaca2细胞。将荷有约100mm3肿瘤的小鼠随机分成四组(n＝8/组)，并在侧腹植入皮下Alzet微渗透1004型泵，其递送媒介物或0.25mg/kg/天PENAO。在泵植入四天后，用口服5mg/kg/天依维莫司一周处理小鼠5天。
在另一情形中，将荷有约600mm3MiaPaca2大肿瘤的5只小鼠在侧腹植入皮下Alzet微渗透2002型泵，其递送3mg/kg/天PENAO。四天后，将小鼠用PO的7.5mg/kg/天的mTORC1抑制剂依维莫司处理7天。使用关系长度×高度×宽度×0.523计算肿瘤体积，并将其表示为相对肿瘤体积，其中将在任何给定时间的肿瘤体积除以起始肿瘤体积。使用这些值的平均值来计算对照和处理肿瘤之间的比率作为药物效力的指标。使用GraphPadPrism 6(Tseng等,2010)，使用重复测量的双向方差分析(ANOVA)比较肿瘤生长曲线。
将对照和经处理的肿瘤在福尔马林中固定，包埋在石蜡中，切片并用苏木精和伊红染色以评估肿瘤坏死。使用Genie Aperio Technologies LTD模式识别软件(AperioScanscope,Aperio Technologies LTD,Vista,CA,USA)测量肿瘤坏死的百分比，以自动定量评估活肿瘤组织和坏死(Beloueche-Babari等,2013)。用Mann–Whitney检验评估肿瘤坏死百分比的变化。
所有分析均使用GraphPad Prism(GraphPad,San Diego,CA)进行。所有统计显著性检验均为双侧检验，p值<0.05被视为统计学显著性的。
结果：用PENAO或依维莫司单独处理免疫受损小鼠中的人胰腺肿瘤抑制肿瘤生长速率(图4)。当化合物同时给予时，对肿瘤生长有更显著的抑制。处理的小鼠中没有毒性体征或症状。
以接近最大耐受剂量水平的PENAO和依维莫司处理免疫受损小鼠中大的人胰腺肿瘤导致肿瘤坏死(图5)。处理的小鼠中没有毒性体征或症状。
用PENAO和雷帕霉素类似物处理导致协同抑制小鼠中人肿瘤生长的速率并触发肿瘤坏死。这种组合治疗得到良好忍受，没有毒性体征或症状。
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Claims (35)

1.一种协同药物组合，其包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
2.权利要求1的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物为下式(I)的化合物、其盐、对映体和外消旋体：
其中
As(OH)2基团在苯环上N原子的对位；
R1选自氢和C1-3烷基；
R2和R3可相同或不同，并独立地选自氢和任选取代的C1-3烷基；
R4和R5可相同或不同，并独立地选自氢和任选取代的C1-3烷基；
m为1；
n为1；
*表示手性碳原子；和
其中每个任选的取代基独立地为C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代、羟基或羟基(C1-3)烷基。
3.权利要求2的协同药物组合，其中R1选自氢、甲基和乙基。
4.权利要求2或3的协同药物组合，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、羟基甲基和CF3。
5.权利要求2-4中任一项的协同药物组合，其中R4和R5独立地选自氢、C1-3烷基、羟基-(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基。
6.权利要求2的协同药物组合，其中所述As(OH)2基团在苯环上N原子的对位；R1为氢或甲基；R2和R3独立地选自氢、C1-3烷基、羟基(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基；R4和R5独立地选自氢、C1-3烷基、羟基(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基；m为1；和n为1。
7.权利要求2-6中任一项的协同药物组合，其中所述有机氧化砷具有下列结构式:
或其盐或对映体或外消旋体。
8.权利要求7的协同药物组合，其中表示为*的手性碳的立体化学为(S)及其盐。
9.权利要求1-8中任一项的协同药物组合，其中所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物。
10.权利要求9的协同药物组合，其中所述雷帕霉素类似物选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司。
11.权利要求9的协同药物组合，其中所述雷帕霉素类似物为依维莫司或替西罗莫司。
12.权利要求1的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物为4-(N-(S-青霉胺基乙酰基)氨基)苯基亚砷酸(PENAO)或其药学上可接受的盐，所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物。
13.权利要求1的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物为PENAO或其药学上可接受的盐，所述mTOR抑制剂选自依维莫司、替西罗莫司和地磷莫司。
14.权利要求1-13中任一项的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药以单一剂型存在。
15.权利要求1-13中任一项的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药以分开的剂型存在。
16.权利要求1-15中任一项的协同药物组合，其中所述药物组合具有小于1的组合指数(CI)。
17.权利要求1-16中任一项的协同药物组合，其中所述药物组合具有小于0.8的CI。
18.一种药物组合物，其包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述有机氧化砷化合物为PENAO或其药学上可接受的盐，所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物，其选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司。
20.一种治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的权利要求1-17中任一项的协同药物组合或权利要求18或19的药物组合物。
21.权利要求20的方法，其中所述增殖性疾病为实体瘤。
22.一种抑制脊椎动物血管生成的方法，其包括向所述脊椎动物给予有效量的权利要求1-17中任一项的协同药物组合的化合物或权利要求18或19的药物组合物。
23.一种选择性诱导脊椎动物的增殖细胞中的线粒体渗透性转换(MPT)的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的权利要求1-17中任一项的协同药物组合的化合物或权利要求18或19的药物组合物。
24.一种在增殖的哺乳动物细胞中诱导细胞凋亡的方法，其包括向所述哺乳动物给予细胞凋亡诱导量的权利要求1-17中任一项的协同药物组合的化合物或者权利要求18或19的药物组合物。
25.一种治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
26.权利要求25的方法，其中同时、单独或顺序给予所述有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
27.权利要求25的方法，其中同时给予所述有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
28.权利要求25的方法，其中首先给予所述有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，接着给予所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
29.有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。
30.权利要求20-28中任一项的方法或权利要求29的用途，其中所述有机氧化砷化合物为PENAO或其药学上可接受的盐。
31.权利要求20-28或30中任一项的方法或权利要求29的用途，其中所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物或其药学上可接受的盐。
32.权利要求31的方法或用途，其中所述雷帕霉素类似物选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司。
33.权利要求32的方法或用途，其中所述雷帕霉素类似物为依维莫司或替西罗莫司。
34.权利要求25-28或30-33中任一项的方法或权利要求29的用途，其中所述增殖性疾病为实体瘤。
35.权利要求35的方法或用途，其中所述实体瘤选自肺癌；乳腺癌；结肠直肠癌；肛门癌；胰腺癌；前列腺癌；卵巢癌；肝和胆管癌；食管癌；非霍奇金淋巴瘤；膀胱癌；子宫癌；神经胶质瘤、桥脑内弥漫性胶质瘤、成胶质细胞瘤、髓母细胞瘤和其它脑肿瘤；肾癌；头和颈的癌症；胃癌；睾丸癌；生殖细胞肿瘤；神经内分泌肿瘤；宫颈癌；口腔癌、胃肠道类癌、乳腺类癌和其它器官的类癌；印戒细胞癌；间充质肿瘤，包括肉瘤、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮细胞瘤、假血管瘤性间质性增生、成肌纤维细胞瘤、纤维瘤病、炎性成肌纤维细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。
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