CN107721888B - 氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体与合成方法和应用 - Google Patents

氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体与合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体的合成方法及应用。通式如下，式中a，b，c，d是各自独立的整数。以有机碱为缚酸剂，含有伯胺端基的甲基丙烯酸酯单体与2,4‑二硝基苯磺酰氯在无水四氢呋喃中反应，得到磺酰胺单体；以偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦为催化剂，磺酰胺单体与氟醇单体发生光延反应，经分离纯化，在水溶液中组装。本发明结构中存在强拉电子基团2,4‑二硝基‑苯磺酰胺基团，能够与巯基快速发生亲核取代反应产生仲胺基团，仲胺基团在相应的pKa下发生质子化，从而实现氧化还原反应诱导的pH响应，有助于开发具有多功能的含氟小分子，满足19F MRI探针开发的需要。本发明合成方法简单，质量稳定，收率高。

Description

氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体与合成方法 和应用
技术领域
本发明涉及一种氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体与合成方法和应用。
背景技术
19F核是一种利于进行核磁共振(NMR)的物质，由于其在生物体内几乎无内源性背景干扰，所近年来利用19F元素进行核磁共振成像(MRI)的相关研充得到了越来越多的关注。基于水分子(1H质子)的核磁共振成像，虽然具有很高的灵敏度，但是由于生物组织中存在大量的含水物质的背景信号干扰，使其对于特定位置的成像效果较差。相比之下，19F在生物体内几乎没有内源性背景干扰，只有极微量的氟以固体形式存在于人体骨骼和牙齿中，因此T2非常短，远低于19F MRI的检测限。另外，氟的自旋量子数为I＝1/2，旋磁比(γ)与１H核(42.58MHz/T)很接近，为40.08 MHz/T，灵敏度也达到了氢质子的83%，且19F元素的天然丰度为100%，因此，19F核磁共振成像技术拥有巨大的发展潜力。
目前，很多含氟小分子以及含氟高分子被作为示踪剂，应用于19F核磁共振成像(19F MRI)中。其中，最常用的分子示踪剂为全氟化碳(PFCs)、全氟聚醚(PFPEs)和全氟冠醚(PFCE)等。在利用19F将烷烃链上的1H进行完全取代后，得到的全氟化合物一般具有多个磁等价的氟原子，从而获得高密度19F的试剂，有利于MRI信噪比的提离。然而，这些物质都不溶于水，无法直接进行生物应用，需要通过乳化如形成胶体、脂质体或借助一些其他表面活性剂改善其生物相容性。但是，这些材料的粒径较大(约200-300 nm)，在生物基质中的稳定性普遍不高，所由于网状内皮系统的作用会阻碍其在生物体内的成像应用。
另外，虽然这些乳液探针具有高的氟密度，但是其稳定性较差，且由于以乳液的形式存在，使得材料的T1増加，降低了成像效率，同时毒性较大的问题也限制了其应用。为了提高单个探针上氟的负载量以提高成像的灵敏度，许多含氟超分子及超枝化纳米探针被合成。但是由于其生物相容性受表面修饰的限制，很少有进行生物体内19F MRI的具体应用。相比较而言，基于高分子聚合物的氟化物探针具有一定的优势。因为直接将含氟有机配体通过化学键接枝到高分子或脂质体分子结构中，再形成纳米探针，这样有助于材料稳定性的提高及毒性的改善，但是由于减小了氟原子的自由度，所以会导致接枝后的材料T2缩短，使氟信号出峰的峰宽增加，成像信噪比降低。
19F MRI技术在近年来的研究中表现出的优势，已经使其成为了核磁共振成像领域中最具发展潜力的技术之一。19F MRI不仅将成为在其他模式成像技术上一种极为有效的辅助手段，而且作为一种具有高空间分辨率的成像探针，将在人类疾病的早期诊断和辅助治疗中发挥巨大的作用。因此，开发具有多功能的含氟小分子，进而构建纳米探针成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体与合成方法及应用。本发明含有甲基丙烯酸酯结构，可与多种水溶性甲基丙烯酸类单体共聚，得到两亲性无规共聚物。本发明所述含氟单体结构中存在强拉电子基团2, 4-二硝基-苯磺酰胺基团，能够与巯基快速发生亲核取代反应产生仲胺基团，仲胺基团在相应的pKa下发生质子化，从而实现氧化还原反应诱导的pH响应，有助于开发具有多功能的含氟小分子，满足19F MRI探针开发的需要。本发明合成方法简单，质量稳定，收率高。
本发明提供的一种氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体具有如下结构通式。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，a，b， c， d是各自独立的整数，a=1-17,b=1-10,c=1-10,d=1-10。
本发明提供的氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体的合成方法包括的步骤：
1）以有机碱为缚酸剂，含有伯胺端基的甲基丙烯酸酯单体与2,4-二硝基苯磺酰氯在无水四氢呋喃(THF)中反应，得到磺酰胺单体；
2）以偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(Ph3P)为催化剂，所得磺酰胺单体与所述氟醇单体发生光延反应，经分离纯化得到目标单体。具体合成路线如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
步骤1）中所述的有机碱是三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等,优选三乙胺。所述反应温度为10~70℃,优选为20~40℃。所述反应时间为4~20 h,优选为8~12h。
步骤1）中试剂的摩尔比为1:1-1:3，优选,1:1.2。
步骤2）中所述的氟醇单体（R）结构如上所示；磺酰胺单体与所述氟醇单体的摩尔比为1:1-1:5，优选1:2。
步骤2）中所述的分离纯化可以采用如下步骤：反应结束后将反应液减压蒸馏（25℃，100 Mba）除去溶剂,再进行柱层析分离,以乙酸乙醋/石油醚（V乙酸乙醋/V石油醚=1:3）混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后，即得产物。
本发明所述含氟单体含有甲基丙烯酸酯结构，可与聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸甲酯(mPEGMA),甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、D-氨基葡萄糖甲基丙烯酰胺(GluMA)、甲基丙烯酸(AMA)等多种水溶性甲基丙烯酸类单体共聚，得到两亲性无规共聚物。此外，可以通过调控单体单元的投料比调控共聚物的亲疏水链段比，调控单体与链转移剂的比例调控聚合物的分子量。优选为，含氟单体单元数5~50，亲水单体单元数5~50，疏水段与亲水段分子摩尔量比例为1:5~2:1，优选1:1。
本发明所述含氟单体结构中存在强拉电子基团2, 4-二硝基-苯磺酰胺基团，能够与巯基快速发生亲核取代反应产生仲胺基团，仲胺基团在相应的pKa下发生质子化，从而实现氧化还原反应诱导的pH响应。
总之，本发明提供的一种氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体，此单体含有甲基丙烯酸酯结构，能与多种水溶性甲基丙烯酸类单体共聚，得到两亲性无规共聚物。本发明所述单体能够与巯基快速发生亲核取代反应产生仲胺基团，仲胺基团在相应的pKa下发生质子化，从而实现氧化还原反应诱导的pH响应，有助于开发具有多功能的含氟小分子，满足19F MRI探针开发的需要（详细内容见同日申请，名称为用于巯基检测的氟-19磁共振造影探针的制备方法与应用），将在人类疾病的早期诊断和辅助治疗中发挥巨大的作用。本发明合成方法简单，质量稳定，收率高。
附图说明
图1 为本发明单体M1核磁氢谱、碳谱和核磁氟谱表征。(A)单体M1核磁氢谱,(B)碳谱,(C)氟谱表征
图2为PEDF聚合物核磁氢谱和核磁氟谱表征。(A)聚合物P4核磁氢谱，(B)核磁氟谱表征。
图3为PEDF聚合物水分散液氧化还原反应诱导的pH响应。(A)利用核磁氢谱跟踪PEDF聚合物的氧化还原响应变化；(B) PEDF与半胱氨酸反应终产物电位滴定。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步详细阐述本发明，但本发明的保护范围并不限于此。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的通用设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1单体M1的合成
单体M1的化学结构如下所示。具体合成步骤如下：首先，在100 mL圆底烧瓶中加入甲基丙烯酸-2-氨基乙基酯盐酸盐(1.65 g, 10 mmol)，三乙胺(2.02 g, 20 mmol)，加入50mL无水四氢呋喃分散溶解，在冰浴条件下滴加2,4-二硝基苯磺酰氯(2.66 g, 10 mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完成后恢复至室温反应10 h。将反应液减压蒸馏除去溶剂,再进行柱层析分离,以乙酸乙醋/石油醚混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后，即得中间产物2-((2,4-二硝基苯基)磺酰胺)甲基丙烯酸乙酯，收率85%。其次，在100 mL圆底烧瓶中加入2-((2,4-二硝基苯基)磺酰胺)甲基丙烯酸乙酯(3.59 g, 10 mmol)，3,3,3-三氟丙-1-醇 (2.28 g, 20 mmol)，三苯基膦(Ph3P) (5.24g, 20 mmol)，加入50 mL无水四氢呋喃分散溶解，在冰浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯 (3.48 g, 20 mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完成后恢复至20℃反应10 h。将反应液减压蒸馏除去溶剂,再进行柱层析分离,以乙酸乙醋/石油醚混合液为洗脱剂（V乙酸乙醋/V石油醚=1:3），收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后，即得最终产物2-((2,4-二硝基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯基)磺酰胺甲基丙烯酸乙酯，收率85%。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
核磁氢谱、碳谱和氟谱表征如图1所示，数据如下所述：1H NMR (500 MHz,Chloroform-d) δ 8.57-8.44 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H),5.58 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67 - 3.60(m, 2H), 2.51 (ddd, J = 10.3, 7.9, 5.6 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H); 13CNMR (100 MHz,Chloroform-d) δ 166.79, 150.04, 148.02, 137.89, 135.57, 132.63, 126.60,126.53, 125.44 (q, J = 275.3 Hz), 120.11, 61.96, 47.04, 42.04 (q, J = 3.8Hz), 33.19 (q, J = 11.3 Hz), 18.07; 19F NMR δ (-65.458 ppm)。
实施例2
将3,3,3-三氟丙-1-醇与2-((2,4-二硝基苯基)磺酰胺)甲基丙烯酸乙酯的摩尔比调整为2.5:1，其他同实施例1，所得产物2-((2,4-二硝基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯基)磺酰胺甲基丙烯酸乙酯，收率90%。
实施例3
将反应温度调整为40 ℃，其他同实施例1，所得产物2-((2,4-二硝基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯基)磺酰胺甲基丙烯酸乙酯，收率91%。
实施例4
将反应温度调整为12 h，其他同实施例1，所得产物2-((2,4-二硝基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯基)磺酰胺甲基丙烯酸乙酯，收率85%。
依照实施例1中的方法，通过改变与a（1-17），b（1-10），c（1-10）， d（1-10）值相对应单体，即可以得到系列氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体。
实施例5
利用可逆加成链转移自由基聚合，将聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸甲酯(mPEGMA，Mw=500Da)和2-((2,4-二硝基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯基)磺酰胺甲基丙烯酸乙酯共聚，合成两亲性聚合物。
在shlenk反应管中依次加入可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)链转移剂苯基-(2-羟乙基)硫代碳酸酯(12.2 mg, 0.1 mmol)、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸甲酯（mPEGMA）（500mg, 1 mmol）和2-((2,4二硝基-N-(3, 3, 3-三氟丙基)苯基磺酰胺）甲基丙烯酸乙酯(455mg, 1 mmol)、引发剂(AIBN) (1.64 mg, 0.01 mmol)和3 mL溶剂二甲基甲酰胺(DMF)，抽真空/通氩气三个循环后，密闭反应管, 在68 ~ 72℃的油浴中反应24 h。反应结束后，加入DMF溶解，装入透析袋中，用去离子水透析72 h，每12 h更换一次透析液。之后，冷冻干燥得到聚乙二醇(PEG)-聚2-((2,4二硝基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸乙酯(AMA-DNBSF) (PEDF)两亲性聚合物，聚合物结构如下所示，利用核磁氢谱和氟谱对聚合物进行表征，其中x=9，y=9。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
按照实施例5中所述方法，通过改变单体和单体组成比例，即可获得一系列含氟两亲性高分子。详细内容也见同日申请，名称为“用于巯基检测的氟-19磁共振造影探针的制备方法与应用。”
实施例6
取30 mL 2 mg/mL 的PEDF磷酸缓冲溶液（pH=7.4，10mM）分散液，在氩气保护条件下加入半胱氨酸(Cys)母液，使Cys的最终浓度为5 mg/mL，在设定的时间点，取500 µL冷冻干燥，所得聚合物用500 µL，利用核磁共振氢谱对聚合物的化学结构变化进行跟踪，结果如附图3A所示，在半胱氨酸存在条件下，聚合物能够对巯基产生快速响应，发生如下化学反应。生成的最终聚合物通过电位滴定测定，测得最终聚合物的pKa为8.76，结果如下所示:
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。

Claims (7)

1.一种氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体，其特征在于具有如下结构通式：
Figure FDA0002359400090000011
其中，a＝1-17,b＝1-10,c＝1-10,d＝1-10，a，b，c，d是各自独立的整数。
2.权利要求1所述的氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体的合成方法，其特征在于包括以下的步骤：
1)以有机碱为缚酸剂，含有伯胺端基的甲基丙烯酸酯单体与2,4-二硝基苯磺酰氯在无水四氢呋喃中反应，得到磺酰胺单体；
2)以偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦(Ph3P)为催化剂，步骤1)中所得磺酰胺单体与氟醇(R-OH)发生光延反应，经分离纯化得到目标单体，具体合成路线如下所示：
Figure FDA0002359400090000012
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤1)中甲基丙烯酸酯单体与2,4-二硝基苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1:3；步骤2)中磺酰胺单体与氟醇的摩尔比为1:1-1:5。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述的有机碱是三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉。
5.根据权利要求2中所述的合成方法，其特征在于步骤1)中反应温度为10～70℃；反应时间为4～20h。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤2)中所述的分离纯化采用如下步骤：反应结束后将反应液于25℃，100MPa 下减压蒸馏除去溶剂,再进行柱层析分离,以V乙酸乙酯/V石油醚＝1:3的乙酸乙酯/石油醚混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后，即得产物。
7.权利要求1所述氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体用于制作19F MRI探针的应用。
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