CN107661289A - 一种提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物。该药物组合物主要由夏天无提取物、雪莲提取物、银兰提取物和肠溶型丙烯酸树脂制成的供注射用药物组合物。本发明采用安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换复方夏天无注射液中存在安全隐患和影响产品质量的助溶剂苯甲酸钠,肠溶型丙烯酸树脂的安全性比苯甲酸钠高而且用量更低,减少药物发生不良反应的几率和风险,提高临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地,涉及一种提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物。
背景技术
复方夏天无注射液标准收载于卫生部颁药品标准(中药成方制剂),原料药为夏天无、雪莲、银兰,属于中药注射液。具有活血通经,祛瘀止痛的功效。临床用于治疗痛经,经闭,跌扑损伤,风湿痹痛等。
复方夏天无注射液在我国已在临床广泛应用多年,临床疗效得到了医患双方的好评。但近年来,中药注射液临床应用的不良反应报道日趋严重,影响了具有中国医药特色的中药注射液的发展。国内专家学者对中药注射液的不良反应进行了大量研究,文献报道其不良反应的发生与中药注射液中加入的存在安全隐患的助溶剂苯甲酸钠有很大的关系。由于中药注射液成分复杂,在贮存和高温灭菌过程中易出现溶质析出而影响澄明度、溶液pH值明显下降等问题,因此在该类注射液中加入了苯甲酸钠作助溶剂,加入其他助溶剂的助溶效果则不明显。但苯甲酸钠由于精制工艺不成熟,在贮存和高温灭菌过程中容易酸败,导致杂质含量高,难以达到注射用标准,苯甲酸钠本身就具有较强的溶血性和过敏性,应用在注射液中增加了发生不良反应的几率和风险。另外,中药注射液在灭菌和贮存过程本身还存在溶液pH值明显下降的问题,而苯甲酸钠又容易酸败,更加速了药液的pH值的下降。目前国内生产的复方夏天无注射液中也加入了苯甲酸钠作助溶剂,面临着同样的问题。
鉴于上述原因,寻找安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换安全性差的苯甲酸钠是该注射液急需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种安全性更好、助溶效果更明显的提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物及其制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:一种提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物,主要由夏天无提取物、雪莲提取物、银兰提取物和肠溶型丙烯酸树脂制成的供注射用药物组合物。
具体地,肠溶型丙烯酸树脂的用量为0.005g~5.0g/100ml;肠溶型丙烯酸树脂的用量优选为0.05g~1.0g/100ml。
上述药物组合物中还包括苯甲酸钠,肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠按不同比例联合作助溶剂,肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠的用量比例为0.005g~5.0g/100ml:0.001g~2.0g/100ml。
所述药物组合物剂型为注射液、粉针或冻干。
上述提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物的制备方法,包括下述步骤:(1)复方夏天无注射液原料药材夏天无100g、雪莲100g、银兰100g,助溶剂2.0g;所述助溶剂由肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠组成,其中肠溶型丙烯酸树脂的含量为0.005g~2.0g,余量为苯甲酸钠;(2)夏天无、雪莲加水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.27~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃),药液备用;银兰加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃),加乙醇使含乙醇量为70%,静置过夜,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃),与上述药液合并,加2倍量水,充分搅拌,冷藏24小时,滤过,滤液加入助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液。搅匀。(3)用20%氢氧化钠溶液调节溶液pH值至6.5-8.5。(4)将上述溶液经微孔滤膜滤过。(5)灌装,灭菌,即得。
本发明通过大量的实验研究,发现一种肠溶型丙烯酸树脂是苯甲酸钠理想的替代产品。文献报道的药理毒理实验数据表明其毒性明显低于苯甲酸钠。另外我们通过大量的实验研究发现,达到相同的助溶效果时肠溶型丙烯酸树脂的用量比苯甲酸钠低,更加提高了药物的安全性。
文献报道的药理毒理实验数据表明肠溶型丙烯酸树脂的安全性比苯甲酸钠高,其毒性明显低于苯甲酸钠(见下表1-3)。在复方夏天无注射液中分别使用等量的(0.5g/100ml)肠溶型丙烯酸树脂和苯甲酸钠,安全性实验对比研究结果表明,使用等量的(0.5g/100ml)肠溶型丙烯酸树脂组在溶血性、刺激性、过敏性和降低血压等毒副反应方面均明显比使用苯甲酸钠组低,通过本发明明显减少了复方夏天无注射液在临床应用中发生不良反应的几率和风险,提高临床用药的安全性。
综上,本发明的有益效果是:提供一种安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换复方夏天无注射液中存在安全隐患和影响产品质量的助溶剂苯甲酸钠;肠溶型丙烯酸树脂的安全性比苯甲酸钠高而且用量更低,减少药物发生不良反应的几率和风险,提高临床用药的安全性。
具体实施方式
实施例1
制备方法:夏天无、雪莲加水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.27~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃),药液备用;银兰加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃),加乙醇使含乙醇量为70%,静置过夜,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃),与上述药液合并,加2倍量水,充分搅拌,冷藏24小时,滤过,滤液加入聚肠溶型丙烯酸树脂作助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液。搅匀。用20%氢氧化钠溶液调节溶液pH值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。灌装,灭菌,即得。
实施例2
制备方法:夏天无、雪莲加水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.27~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃),药液备用;银兰加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃),加乙醇使含乙醇量为70%,静置过夜,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃),与上述药液合并,加2倍量水,充分搅拌,冷藏24小时,滤过,滤液加入肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠作助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液,搅匀。用20%氢氧化钠溶液调节溶液pH值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。灌装,灭菌,即得。
实施例3
制备方法:夏天无、雪莲加水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.27~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃),药液备用;银兰加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃),加乙醇使含乙醇量为70%,静置过夜,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃),与上述药液合并,加2倍量水,充分搅拌,冷藏24小时,滤过,滤液加入苯甲酸钠作助溶剂和注射用水配制成溶液。搅匀。用20%氢氧化钠溶液调节溶液pH值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。分装成1000支,冷冻干燥,即得。
实施例4:
本发明的夏天无提取物、雪莲提取物、银兰提取物和肠溶型丙烯酸树脂制成的供注射用药物组合物可通过以下技术方案实现的:
(1)复方夏天无注射液原料药材夏天无100g、雪莲100g、银兰100g,肠溶型丙烯酸树脂2.0g;
(2)夏天无、雪莲加水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.27~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃),药液备用;银兰加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30(80℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为65%,静置过夜,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃),加乙醇使含乙醇量为70%,静置过夜,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃),加3倍量水,充分搅拌,冷藏48小时,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃),与上述药液合并,加2倍量水,充分搅拌,冷藏24小时,滤过,滤液加入肠溶型丙烯酸树脂作助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液。搅匀;
(3)用20%氢氧化钠溶液调节溶液pH值至6.5-8.5;
(4)将上述溶液经微孔滤膜滤过;
(5)灌装,灭菌,即得。
本发明中,助溶剂可以是肠溶型丙烯酸树脂,其用量为0.005g~5.0g/100ml中的任意值,如0.005g/100ml、0.01g/100ml、0.05g/100ml、1.0g/100ml、5.0g/100ml等;助溶剂也可以由肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠组成,其用量比例为0.005g~5.0g/100ml:0.001g~2.0g/100ml。
本发明采用肠溶型丙烯酸树脂作为助溶剂后,其安全性更好、助溶效果更明显的优于苯甲酸钠,具体数据参见下表:
表1肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠LD50毒性实验数据比较
表2静脉注射肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠后溶血及血清组胺水平比较
表3静脉注射肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠后降压水平比较
另外,本发明通过实验研究发现,在复方夏天无注射液中,达到相同的助溶效果时肠溶型丙烯酸树脂的用量明显比苯甲酸钠低,更加提高了药物的安全性。药物组合物中肠溶型丙烯酸树脂的用量为0.005g-5.0g/100ml,优选用量为0.05g-1.0g/100ml。药物组合物中还可使用肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠按不同比例联合作助溶剂以降低苯甲酸钠用量,肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠的用量比例为0.005g-5.0g/100ml:0.001g-2.0g/100ml。
本发明通过实验研究发现,等浓度的肠溶型丙烯酸树脂和苯甲酸钠溶液对比研究溶液的pH值变化,结果表明肠溶型丙烯酸树脂本身不引起注射液的pH值下降,溶液的稳定性更好,增加了药物的稳定性,有利于提高临床用药的安全性。
表4复方夏天无注射液用肠溶型丙烯酸树脂作助溶剂25℃稳定性考察结果
表5复方夏天无注射液与0.2%肠溶型丙烯酸树脂60℃稳定性考察结果
时间 | 0天 | 5天 | 10天 | 20天 |
性状 | 棕色澄明液体 | 棕色澄明液体 | 棕色澄明液体 | 棕色澄明液体 |
可见异物 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
pH值 | 6.41 | 5.86 | 5.78 | 5.65 |
无菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
热原 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
含量(μg) | 21.5 | 21.5 | 21.3 | 21.3 |
Claims (6)
1.一种提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物,其特征在于,主要由夏天无提取物、雪莲提取物、银兰提取物和肠溶型丙烯酸树脂制成的供注射用药物组合物。
2.根据权利要求1所述的提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物,其特征在于,每100ml溶液含相当于5~15g夏天无药材的夏天无提取物、5~15g雪莲药材的雪莲提取物、5~15g银兰药材的银兰提取物,夏天无、雪莲、银兰药材的用量比例为1:1:1。
3.根据权利要求1所述的提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物,其特征在于,所述肠溶型丙烯酸树脂的用量为0.005g~5.0g/100ml。
4.根据权利要求3所述的提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物,其特征在于,所述肠溶型丙烯酸树脂的用量为0.05g~1.0g/100ml。
5.根据权利要求1所述的提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中还包括苯甲酸钠,肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠按不同比例联合作助溶剂,肠溶型丙烯酸树脂与苯甲酸钠的用量比例为0.005g~5.0g/100ml:0.001g~2.0g/100ml。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的提高复方夏天无注射液安全性的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物剂型为注射液、粉针或冻干。
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