CN107635496B - 用于交流心脏不可逆电穿孔的非对称平衡波形 - Google Patents

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Abstract

提供了一种电穿孔治疗设备、方法和系统。该设备、系统和方法包括电穿孔发生器(26)。电穿孔发生器(26)被配置为向医疗装置输出不对称平衡波形，并且不对称平衡波形包括第一正相和第一负相。第一正相包括第一电流和第一时间，并且第一负相包括第二电流和第二时间。第一电流大于第二电流，并且第二时间大于第一时间。不对称平衡波形被配置为不可逆地电穿孔目标组织。

Description

用于交流心脏不可逆电穿孔的非对称平衡波形
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年5月12日提交的美国临时申请第62/160,237号的权益，其通过引用包含于此，如同在本文中完全阐述一样。
技术领域
本发明总体上涉及用于电隔离心脏组织的系统。
背景技术
众所周知，消融治疗可以用于治疗减损人体解剖结构的多种病症。例如，消融治疗发现特定应用的一个这种病症是在治疗房性心律失常中。当组织被消融，或者至少受到由消融发生器生成并由消融导管输送的消融能量时，在组织中形成损伤。安装在消融导管上或消融导管中的电极用于在心脏组织中产生组织坏死以校正诸如房性心律失常(包括但不限于异位房性心动过速、心房颤动和心房扑动)的病症。心律失常(即不规则的心律)能产生多种危险病症，包括同步房室收缩的丧失和血液流动的停滞，这可能导致多种疾病甚至死亡。据信，房性心律失常的主要原因是心脏的左心房或右心房内的杂散电信号。消融导管向心脏组织提供消融能量(例如，射频能量、冷冻消融、激光、化学物质、高强度聚焦超声等)以在心脏组织中产生损伤。这种损伤破坏了不需要的电通路，并且从而限制或防止了导致心律失常的杂散电信号。
用于治疗心律失常的一个候选是电穿孔。电穿孔治疗涉及在细胞膜上电场诱导的孔形成。通过施加如可例如持续从一纳秒到几毫秒的相对短的持续时间脉冲所输送的直流(DC)信号来感应电场。可以重复这种脉冲以形成脉冲串。还可以通过施加如可例如持续从一纳秒到几毫秒的相对短的持续时间脉冲所输送的交流(AC)信号来感应电场。当这种电场在体内环境设置中施加到组织时，组织中的细胞经受跨膜电位，这基本上打开了细胞壁上的孔，因此称为电穿孔。电穿孔可以是可逆的(即，暂时打开的孔将重新密封)或不可逆的(即，孔将保持打开)。例如，在基因治疗领域中，可逆电穿孔(即暂时打开的孔)用于将高分子量治疗载体转染到细胞中。在其它治疗应用中，适当配置的脉冲串单独可用于例如通过引起不可逆的电穿孔来造成细胞破坏。
前面的讨论仅仅是为了说明本领域，而不应该被认为是对权利要求范围的否定。
发明内容
在一个实施例中，电穿孔治疗设备包括电穿孔发生器。电穿孔发生器被配置为向医疗装置输出不对称平衡波形。不对称平衡波形可以包括第一正相和第一负相。第一正相可以包括第一电流和第一时间，并且第一负相可以包括第二电流和第二时间。第一电流大于第二电流，并且第二时间大于第一时间。不对称平衡波形被配置为不可逆地电穿孔目标组织。
在另一个实施例中，一种向目标组织施加不可逆电穿孔的方法可以包括从电穿孔发生器向医疗装置发送不对称平衡波形。不对称平衡波形可以包括第一正相和第一负相。第一正相包括第一电流和第一时间，并且第一负相包括第二电流和第二时间。第一电流大于第二电流，并且第二时间大于第一时间。不对称平衡波形被配置为不可逆地电穿孔目标组织。
在又一个实施例中，电穿孔治疗系统可以包括包含至少一个电极的医疗装置和电穿孔发生器。电穿孔发生器被配置为向医疗装置的至少一个电极输出不对称平衡波形。不对称平衡波形包括第一正相和第一负相。第一正相包括第一电流和第一时间，并且第一负相包括第二电流和第二时间。第一电流大于第二电流，并且第二时间大于第一时间。不对称平衡波形被配置为不可逆地电穿孔目标组织。
附图说明
图1是结合用于电穿孔治疗的实施例的系统的示意框图。
图2A是正弦波形的曲线。
图2B是根据本公开的自适应波形的曲线。
图3是不对称施加的电流模式的曲线。
具体实施方式
现在参考附图，其中相同的附图标记用于在多个视图中标识相同的部件，图1是与可以使用用于电穿孔治疗的电极组件相关的系统10的示意框图。通常，多个实施例包括设置在导管的远端处的电极组件。电极组件可以包括多个单独的电隔离的电极元件。每个电极元件可以单独布线，使得它可以选择性地配对或与任何其它电极元件组合以作为双极或多极电极用于感测(更多地在下面)和电穿孔激发的目的。在感测模式中，可以电扫描电极元件以检测或识别哪些电极元件(或对)具有指示与目标组织接触的电传导特性(例如阻抗、相位角、电抗)。一旦识别出这种电极元件，就可以根据电穿孔激发策略来控制电穿孔发生器以激发所识别的电极元件。选择性激发可以改善目标组织的选择性，更有效地将治疗引导至期望的目标组织。
细胞的不可逆电穿孔(IRE)是用于在例如心脏中产生精确靶向损伤的重要技术。在施加高强度电流以产生这种损伤期间，期望避免肌肉收缩。如果施加的电流是DC(或低频)电流，则可能发生严重的肌肉收缩，因为可激发组织(肌肉细胞和神经元)的激发阈值远低于电穿孔阈值。因此，在施加DC电流进行电穿孔的情况下，可能需要麻醉来放松肌肉。为了避免麻醉和/或肌肉松弛剂的需要，可以施加高频交流电流。本公开提供用于在不需要麻醉和肌肉松弛剂的情况下产生足够的组织坏死的方式和解决方案，以避免由于所施加电流产生的(骨骼)肌肉痉挛。
所选择的特定激发策略将取决于寻求实现的电穿孔治疗的特定类型。示例性电穿孔治疗包括：(1)电穿孔介导治疗；(2)电穿孔诱导的原发性坏死治疗；和(3)电场诱导的凋亡(或继发性坏死)治疗。下面将描述每一种治疗。
电穿孔介导的消融治疗是指使用电穿孔输送组织预处理效应。预处理效应将导致改变组织的生物物理特性，使组织接受其它的消融治疗，诸如射频(RF)、超声波和光动力治疗。组织预处理可以通过使用电穿孔将电解质局部地输送到组织来实现，从而改变组织的生物物理特性，诸如其电学、声学、光学、热学和灌注性质。在这种情况下，施加到组织的电场引起暂时打开细胞壁上的孔的瞬时和可逆的效应，并且在施加电场之后细胞保持存活。一般而言，电穿孔将涉及施加直流电流(DC)或交流电流(AC) 以产生足以“撕裂”形成细胞膜的脂质双层的电场。存在可能有效的许多电压电平/脉冲持续时间/占空比组合。应当理解，多种因素可能影响实现细胞壁上的孔的暂时(即，瞬时和可逆)打开所需的特定激发方案，包括物种、组织大小、细胞大小和发育阶段。
电穿孔诱导的原发性坏死治疗是指以直接使质膜(细胞壁)完整性的不可逆损失导致其分解和细胞坏死的方式输送电流的效应。这种细胞死亡机制可以被看作是“从外到内”的过程，这意味着细胞外壁的破坏对细胞内部造成有害的影响。通常，对于经典的质膜电穿孔，电流以紧密间隔的电极之间的短持续时间直流(DC)脉冲(例如，0.1到20ms的持续时间) 的形式作为脉冲电场输送，所述电极能够输送约为0.1-1.0KV/cm的相对低的电场强度。如本文所讨论的，如下面进一步描述的，不对称平衡波形也可以与AC波形一起使用。
电场诱导的细胞凋亡(或继发性坏死)治疗是指在细胞分解和质膜(细胞壁)的不可逆损失之前以导致细胞内结构(诸如核、线粒体或内质网) 和细胞内功能的电处理的方式输送电流的效应。这种细胞死亡机制可以被看作是“由内向外”的过程，意味着细胞内部的破坏对细胞外壁造成有害的“次要”影响。对于电场诱导的细胞凋亡，电流以紧密间隔的电极之间的极短持续时间的DC脉冲(例如，1到300ns的持续时间)的形式作为脉冲电场输送，所述电极能够输送约2至300KV/cm的相对高的电场强度。如本文所讨论的，不对称平衡波形也可以与交流电流一起使用以使用下面进一步描述的m诱导电场诱导的细胞凋亡。
应当理解，尽管电穿孔介导的消融治疗、电穿孔诱导的原发性坏死治疗、电场诱导的细胞凋亡(或继发性坏死)治疗的激发策略被描述为涉及DC脉冲和AC波形，但是实施例可以使用变形并且保持在本发明的精神和范围内。例如，可以使用指数衰减脉冲、指数增长脉冲、单相或双相脉冲以及一个或多个全部的组合。
本文描述和描绘的电穿孔实施例可涉及两种不同的治疗模式：(1)使用电穿孔治疗来破坏组织(即细胞死亡)，和(2)电穿孔介导的治疗，其中电穿孔机制用于修改组织性质(例如，电导率、电抗、对光子能量的响应性/不响应性、对超声波能量的响应性/不响应性等)，以用于随后的组织感测和/或消融(例如经由电子组织感测或诸如RF能量输送的电能输送，经由基于光动力的感测和/或能量输送，经由基于超声的感测和/或能量输送等)。
关于上述的第一治疗模式(即单独的电穿孔)，应当理解，电穿孔不是基本上消耗能量的，并且因此不会基本上热改变目标组织(即，不会显著升高其温度)，从而避免可能的热效应(例如，当使用RF能量进行肺静脉隔离(PVI)程序时可能的肺静脉狭窄)。即使在基于RF能量的消融仅用作在首轮电穿孔治疗之后的“修整”的程度上，由于RF能量的施加的相应减少，热效应也被降低。这种“冷治疗”因此具有期望的特征。
关于上述第二模式(即电穿孔介导的治疗)，电致变色染料可用于有效监视电穿孔治疗的进展和完成以调节目标组织。然而，在第一模式中，电致变色染料的使用不起作用。
在该背景下，现在再次参考图1，系统10包括被配置成如上面简要概述的并且如下面更详细描述的使用的多极或多阵列导管电极组件12。电极组件12是作为诸如用于组织16的电穿孔治疗的导管14的医疗装置的一部分并入患者身体17中。在示意性实施例中，组织16包括心脏或心脏组织。然而，应当理解，实施例可以用于关于多种其他身体组织进行电穿孔治疗。
图1进一步示出了被指定为18、19、20和21的多个贴片电极，这些电极是可以被包括在整个系统10中的多个子系统使用的身体连接的示意图，诸如检测器22、组织感测电路24、激发发生器26(例如根据实施例的电穿孔和/或消融)、诸如ECG监视器28的EP监视器，以及用于内部身体结构的可视化、标测和导航的定位和导航系统30。应当理解，单个贴片电极的图示仅仅是示意性的(为了清楚)，并且这些贴片电极连接到的这些子系统可以并且通常将包括多于一个贴片(身体表面)电极。系统10还可以包括在某些实施例中可以与系统30集成的主计算机系统32(包括电子控制单元50和数据存储器52)。系统32还可以包括传统的接口部件，诸如各种用户输入/输出机构34a和显示器34b等，以及其他部件。
检测器22耦合到电极组件12的多个电极元件，并且在一个实施例中被配置为识别哪些元件具有指示电极元件与组织16的接触的特性(例如，如果是电特性，则例如阻抗、相位角、电抗等)。在电极元件覆盖达360 度的实施例中(例如，半球形的远侧尖端或具有多个电极的圆形导管)，期望仅激发如上所述与组织接触的那些电极元件。这可以被认为是“方向敏感的”，因为确定什么电极元件与组织接触也决定了要输送到组织的治疗的“方向”。
组织感测电路24可以与检测器22结合使用，用于确定要用于对每个电极元件(或其对)进行“接触”与“不接触”判定的特性(例如，电特性)。在实施例中，检测器22可以被配置为扫描(探测)电极元件(或对) 并且记录这种接触的电极元件的标识。检测器22、组织感测电路24和发生器26被包围在图1中的虚线框中，以指示执行本文所述功能所需的预期合作。然而，应当理解，没有暗示必要的物理集成(即，这些块可以体现为物理上分离的部件)。更具体地，检测器22、组织感测电路或发生器26 中的任何一个可以被实现为独立部件，或者可以被实现在系统10的另一部分中，只要这种其它部分具有足够的能力来执行期望的功能。
如上所述的组织感测电路24被配置成确定与电极元件或电极对相关联的电特性以确定电极元件(或对)是否与组织16接触。当是电性质时，特性可以是阻抗、相位角、电抗或电耦合指数(ECI)，如参考2009年11 月20日提交的题为“SYSTEM AND METHOD FORASSESSING LESIONS IN TISSUE”(案卷号0G-044003US(065513-0251)、由本发明的共同受让人拥有并且通过引用整体包含于此的共同未决的美国专利申请第 12/622,488号所看到的。在这种实施例中，可以使用多个皮肤贴片电极。皮肤(身体表面)贴片电极可以由柔性的导电材料制成，并被配置用于固定到身体17，以使得电极与患者的皮肤电接触。在一个实施例中，电路24 可以包括用于生成在阻抗测量中使用的激发信号(例如，通过主体电极元件驱动的激发信号)的部件，诸如组织感测信号源(未示出)；以及用于确定复阻抗或用于将检测的阻抗分解为其分量部分的部件，诸如复阻抗传感器(未示出)。其它贴片电极(仅图解地示为电极19)可以优选地间隔相对较远，并且用作由组织感测电路24生成的激发信号的返回(如美国申请 No.12/622,488中所述)。关于间隔，组织感测贴片电极(仅图解地示为电极19)(数量上为两个)可以分别位于左腿的内侧和颈部的背侧，或者可以可替代地位于躯干的前方和后方或其它常规方向中。当然，其它实施方式也是可能的。
检测器22可以从组织感测电路24接收所测量的特性，并且然后基于所确定的电特性的值以及预定的阈值数据和判定规则(例如如果计算机实现的编程规则)来确定主体电极元件是否处于组织接触中。如图所示，组织感测电路24可以通过发生器26耦合并且可以使用与电极组件12相同的导体用于激发目的，如发生器26用于激发目的所使用的。在其它实施例中，系统可以通过机械力传感器、光学力传感器或其它传感器来确定电极元件或医疗装置的其它部分是否与感兴趣区域内的组织或其它对象接触，如本领域普通技术人员已知的。
电穿孔发生器26被配置为根据电穿孔激发策略来激发所识别的电极元件，该电穿孔激发策略可以是预定的或者可以是用户可选择的。发生器 26可以被配置为与检测器22通信以接收指示在扫描阶段期间先前被识别为处于组织接触中的电极元件的信号或数据组。电穿孔激发策略(例如，双极、多极、脉冲幅度、数量和持续时间等)基于其与上述电穿孔治疗中的相应电穿孔治疗的对应来定义：(1)电穿孔介导治疗；(2)电穿孔诱导的原发性坏死治疗；以及(3)电场诱导的凋亡(或继发性坏死)治疗。
对于电穿孔介导治疗，发生器26可以被配置成产生电流，该电流经由电极组件12作为上述形式的脉冲电场被输送。在另一个实施例中，发生器 26可以被配置为产生经由电极组件12作为交变电场输送的电流，所述交变电场包括如下面进一步描述的不对称平衡波形。
对于电穿孔诱导的原发性坏死治疗，发生器26可以被配置为产生电流，该电流经由电极组件12作为脉冲电场以紧密间隔的电极之间的短持续时间直流(DC)脉冲(例如，0.1到20ms的持续时间)的形式输送，该电极能够输送约0.1到1.0KV/cm的相对低的电场强度(即在组织部位处)。在另一个实施例中，发生器26可以被配置为产生经由电极组件12作为交变电场输送的电流，该交变电场包括如下面进一步描述的不对称平衡波形。
对于电场诱导的细胞凋亡治疗，发生器26可以被配置为产生电流，该电流经由电极组件12作为脉冲电场以紧密间隔的电极之间的极短持续时间直流(DC)脉冲(例如1至300ns的持续时间)的形式输送，该电极能够输送约2至300KV/cm的相对高的电场强度(即，在组织部位处)。在另一个实施例中，发生器26可以被配置为产生经由电极组件12作为交变电场输送的电流，该交变电场包括如下面进一步描述的不对称平衡波形。
在某些其它实施例(例如电穿孔介导的消融治疗)中，电穿孔特定能量以及消融特定能量二者都可以在整个过程中使用，并且在这种实施例中，发生器26可以进一步配置为也输送消融能量，或者可以提供另一个装置来提供消融能量。
例如，在电穿孔介导的消融治疗(即，电穿孔来修改组织特性，然后是RF消融)的情况下，发生器26可以进一步被配置为生成、输送和控制由导管14的电极组件12输出的RF能量。发生器26的消融激发电源部分可以包括本领域中已知的常规设备和方法，诸如可以在从圣犹达医疗TM可得的AmpereTMRF消融发生器售卖的可商购单元中发现。在这方面，发生器26的消融功能部分可以被配置为根据一个或多个用户指定的参数(例如，功率、时间等)并且在如本领域中已知的多个反馈感测和控制电路的控制下以预定频率生成信号。例如，在某些实施例中，RF消融频率可以是大约 450kHz或更大。可以监视与消融程序有关的多个参数，包括阻抗、导管尖端处的温度、消融能量和导管的位置，并且向临床医生提供关于这些参数的反馈。关于消融治疗，电极18可以用作RF消融信号的RF中立/分散性返回(在某些实施例中)。
继续参考图1，如上所述，导管14可以包括用于电穿孔的功能，并且在某些实施例中(即，电穿孔介导的消融治疗)还包括消融功能(例如RF 消融)。然而，应当理解，在那些实施例中，关于所提供的消融能量的类型 (例如，冷冻消融、超声波等)可能有变化。例如，图1所示的实施例包括流体源36，其具有生物相容性流体，诸如适合于所选择的电穿孔介导治疗的盐水或其它电解质，其可以通过泵38(其可以包括例如固定速率的滚子泵或可变体积的注射泵，其具有来自流体源36的重力供给源，如图所示) 输送，用于输送用于电穿孔介导的消融的合适的电解质或用于冲洗的盐水。
在示意性实施例中，导管14包括电缆连接器或接口40、手柄42、具有近端46和远端48的轴杆44。如本文所使用的，“近侧”是指靠近临床医生的朝向导管末端的方向，并且“远侧”是指远离临床医生并且(通常) 在患者体内的方向。导管14还可以包括本文未示出的其它常规部件，诸如温度传感器、附加电极以及相应的导体或引线。连接器40为从泵38和发生器24延伸的电缆54、56提供机械、流体和电连接。连接器40可以包括本领域中已知的常规部件，并且如图所示可以设置在导管14的近端处。
手柄42为临床医生提供了保持导管14的位置，并且可以进一步提供用于在身体17内转向或引导轴杆44的部件。例如，手柄42可以包括用于改变通过导管14延伸到轴杆44的远端48的导丝长度的部件或用于将轴杆 44转向的部件。手柄42在本领域中也是常规的，并且将理解的是手柄42 的构造可以变化。在替代示例性实施例中，导管14可以被机器人驱动或控制。因此，不是临床医生操纵手柄来推进/缩回和/或转向或引导导管14(以及特别地其轴杆44)，而是使用机器人来操纵导管14。
轴杆44是被配置为在身体17内移动的细长的管状柔性构件。轴杆44 被配置成支撑电极组件12以及包含相关联的导体以及可能的用于信号处理或调节的附加电子器件。轴杆44还可以允许流体(包括冲洗流体和体液)、药物和/或手术工具或器械的输送、递送和/或移除。轴杆44可以由诸如聚氨酯的常规材料制成，并且限定被配置为容纳和/或输送电导体、流体或手术工具的一个或多个管腔。轴杆44可以通过常规导引器被引入到身体17 内的血管或其它结构中。然后，轴杆44可以被推进/缩回和/或转向或引导穿过身体17到期望的位置，诸如组织16的部位，包括通过使用导丝或本领域已知的其它部件。
定位和导航系统30可以被提供用于内部身体结构的可视化、标测和导航。系统30可以包括本领域中通常已知的常规设备(例如，可以从圣犹达医疗公司商购获得并且如通常参考题为“Method and Apparatus for Catheter Navigation and Location andMapping in the Heart”的共同转让的美国专利 No.7,263,397所示的EnSiteTMNavXTM导航和可视化系统，其全部公开内容通过引用包含于此)。然而，应当理解，该系统仅是示例性的而不是限制性的。用于在空间中定位/导航导管(以及用于可视化)的其它技术是已知的，例如包括Biosense Webster公司的CARTO导航和定位系统，Northern Digital公司的
Figure BDA0001462482350000091
系统，通常可得的荧光检查系统，或诸如圣犹达医疗公司的gMPS系统的磁定位系统。在这方面，一些定位、导航和/或可视化系统将涉及提供用于产生指示导管位置信息的信号的传感器，并且可以包括例如在基于阻抗的定位系统的情况下的一个或多个电极，或者可替代地，例如在基于磁场的定位系统的情况下被配置为检测磁场的一个或多个特性的一个或多个线圈(即，线绕组)。关于可用于电穿孔系统的系统和医疗装置的其它实施例的进一步讨论可在2010年9月2日提交的美国专利 No.9,289,606中找到，其全部公开内容通过引用包含，如同在本文中完全阐述一样。
当使用AC波形时，本公开内容除了别的之外还提供以非线性方式增强电穿孔的方式设计的不对称平衡波形，并且同时不产生净低频分量。这种不对称的平衡波形能够引起心脏组织中的电穿孔，而不会产生不希望的副作用，诸如(骨骼)肌肉收缩。
考虑到与所涉及的多个过程相关联的不同时间常数，结合作为作用于组织膜上的电流密度强度的函数的电穿孔的非线性特征，可以产生具有高频不对称的平衡电磁电流的不可逆电穿孔，而无肌肉收缩。
细胞经历不可逆的电穿孔有两种可能性。细胞经历不可逆电穿孔的一种机制包括细胞膜的一部分的破裂。这基本上在膜内形成永久孔。细胞经历不可逆电穿孔的第二种机制包括由于通过瞬时孔的分子输送造成的化学不平衡的结果的裂解。这也可以被称为电穿孔的继发过程。破裂被认为是迅速的，并且可以在大的施加脉冲之后的100微秒内发生。然而，也已经示出，破裂是随机过程。在较低的施加电场强度下，第二种机制占主导地位。
在寻找施加电流的最优波形以便实现局部心脏电穿孔而没有显著肌肉收缩的框架内，以下五个关键概念具有特别的兴趣。第一关键概念包括在经历电穿孔时的细胞膜阶段。电穿孔包括三个阶段。这三个阶段包括细胞膜的充电、孔的形成以及更大的孔半径的演变。细胞膜的充电可以在 0-0.5μs之间发生，孔的形成可以在0.5-1.4μs之间发生，并且更大的孔半径的演变可以在1.4μs至1ms之间发生。
第二概念包括新的孔形成与膜上电压的比例。新孔的形成与
Figure BDA0001462482350000101
成比例，其中Φm是膜上的电压。因此，如果N是孔的数量，则
Figure BDA0001462482350000102
Figure BDA0001462482350000103
其中α和β是常数，并且NFINAL表示孔的理论最终平衡数量(t变为无穷大)。
如以上等式可见，Φm以指数中的平方(Φm)2的形式出现，并且因此，基于该非线性，如果跨膜电压Φm的持续时间将以因子2降低，并且Φm的幅度将被乘以因子2，则将增强新孔的产生率。结果，为了增强孔的形成，最好在较短的时间段内具有较高的Φm值，即在更长的时间段内分布的Φm的较低值。这种陡峭的非线性对应于Φm的“阈值”，如在孔形成的早期模型中提出的那样，阈值≈1V。
第三概念包括在膜上积聚电压。膜上的电压Φm在上述第一阶段(“细胞膜的充电”)期间积聚。结果，在0.5μs后才开始在膜中形成大量孔。
第四概念包括使得施加场的最高值总是指向相同的方向。水性孔的形成可以遵循特定方案，其中实际的水性孔的形成在膜的更改的更微妙的阶段和开始渗透膜的水性袋的初始形成之前进行。有利于早期孔的形成，使膜上的施加场的所有最高值
Figure BDA0001462482350000111
始终指向相同的方向。在一个实施例中，该方向可以从外部到内部。在另一个实施例中，该方向可以从内部到外部。利用这个概念允许重复的一系列高数值的Φm“在相同的方向中工作”。这使得初始微凹的穿透效应彼此增强。
如果Φm(t)是时间的纯正弦函数，则不会发生这种“建设性的一系列最大场强”。这种类型的正弦函数在图2A中示出。图2A包括第一正相201、第二正相203、第一负相205和第二负相207。由于第一正相和第一负相在除了方向之外的所有方面都相似，所以没有实现构造性系列的最大场强。在替代方案中，图2B示出了适应的波形。图2B包括第一正相211、第二正相213、第一负相215和第二负相217。与图2A相比，图2B的自适应波形的第一负相215和第二负相217已经变平，并延长了时间。由于波形的这种改变，初始微凹的穿透效应将彼此增强。
第五概念包括在每个正相和负相之间添加等待时间段。为了避免对电流发生器系统的电路(例如，MOSFET)部件的损坏，可以在图2中的每一个正相和负相之间插入施加电流为零的短等待时间段。
当使用高频不对称的平衡电磁电流时，电穿孔的非线性特征可以通过几种不同的机制来利用。利用电穿孔的非线性特征的一种机制是使用高频率。可以通过施加交流波形来利用高频率，该波形包含交替的“正”相和“负”相的快速序列。每个交替的正相和负相的强度和长度可以用于进一步利用电穿孔的非线性特征。这种机制可以被称为不对称波形。通过使在一个方向(“正”方向)上流动的施加电流的强度远高于在相反方向(“负”方向)上流动的施加电流的强度，可以实现不对称波形。可以用于利用电穿孔的非线性特征的另一种机制是在治疗期间平衡给予目标组织的电流。这种平衡可以通过使“负”相比“正”相持续更长来实现，以补偿正相的较高幅度。可以以这种方式控制相的长度，使得在治疗期间给予目标组织的净电流随时间积分而接近于或等于零。
图3示出了如包含如上讨论的机制的高频不对称平衡的电磁电流模式。所示的高频不对称平衡的电磁电流模式301描绘贯穿本公开讨论的合适的施加电流函数I(t)。高频不对称平衡的电磁电流模式301可以包括第一正相303、第二正相305、第三正相307、第一负相311、第二负相313、第三负相315和施加的电压线319。第一正相303包括第一电流和第一时间。通过对第一电流和第一时间进行积分，可以确定第一净电流。第一负相311 包括第二电流和第二时间。通过对第二电流和第二时间进行积分，可以确定第二净电流。第一正相303和第一负相311可以包括一个周期。所示实施例进一步示出包括第三电流和第三时间的第二正相305，包括第四电流和第四时间的第二负相313，包括第五电流和第五时间的第三正相307，以及包括第六电流和第六时间的第三负相315。通过对图3中存在的相中的每一个相的电流和时间进行积分，可以确定每个相的净电流。正相和负相对的每一个可以包括单独的周期。当每一个相包括净电流时，当正相的净电流和成对负相(一个周期)的净电流结合时，所得到的净电流接近于或等于零。施加的电压线319示出了在膜上产生0.5伏的电压的I(t)的值。
尽管随着时间的推移，积分的净电流达到或大约为零，但是净电穿孔效应(“最终导致破裂(电穿孔)”的施加电流密度对膜中分子的推动效应) 未达到零。电穿孔效应是“施加的电流密度对膜中分子的推动效应，最终导致破裂或电穿孔。如果正相的幅度等于α倍的负相的幅度，则可以实现电穿孔效应。这导致正相的“对膜中分子的推动效应”比负相的“对膜中分子的推动效应”大α倍。
结果，即使负相的持续时间是正相的持续时间的α倍(使得随时间积分的净电流接近于或等于零)，仍然存在在“正”方向上对膜中的分子的推动的“积聚”效应。
至少由于与所涉及的多个过程相关的不同时间常数，与作为施加的电流密度场强度的函数的电穿孔强度的非线性特性相结合，可以产生具有高频不对称平衡的电磁电流的不可逆电穿孔，而不产生肌肉收缩。
如前所述，目标组织的电穿孔期间的肌肉收缩可能是一个问题。当寻找没有肌肉收缩情况下的不可逆电穿孔的可能性时，重要的是要注意，激活可激发组织(神经元和肌肉细胞)所需的施加电流的最小强度远低于电穿孔所需的最小强度。因此，为了避免不想要的肌肉收缩，重要的是考虑与激活多个可激发组织有关的多个时间常数τchron(时值时间)。
与神经刺激相关的时值时间对于厚的有髓鞘神经纤维(其存在于例如脊髓中)为约130微秒，并且对于无髓鞘细胞为大约500微秒。可激发组织的激发的阈值取决于所施加电场的频率。为了确定可激发组织的激发的阈值，可以使用以下等式。
Figure BDA0001462482350000131
其中T＝1/f，并且f是所施加电场的频率，并且其中对于厚的有髓鞘神经纤维，Erheobase约为5.4V/m，并且对于其它细胞最高达20V/m。本领域普通技术人员可确定Erheobase的值。最后一个等式的结构可以归因于时间间隔内的“积分”效应，其比时值时间τchron短。
此外，在其它条件下不发生神经刺激。为了确定是否发生神经刺激，可以使用下面的等式。
Figure BDA0001462482350000132
其中am是膜的厚度，并且Sthreshold是与Erheobase相关的固定值。
该等式意味着，即使在高频率下，如果所施加的电场非常大，并且在时间间隔[0,τchron]内也就是施加的电场的单个正(或负)相内(即在0.5/f 内)导致积分超过阈值，则可以引起神经刺激。这强调了即使在高频率f 下，仍然保持施加的AC波形的强度尽可能低的重要性。
作为上述信息的结果，第六关键概念可以被添加到上面讨论的五个概念中。第六概念包括在使激发最小化的同时获得最大的电穿孔。为了实现这个，需要在最小的
Figure BDA0001462482350000133
内获得最大的电穿孔。
如上面所讨论，现在有六个关键概念可以被用来提供找到所施加的电流的最优波形的框架，以便实现局部心脏电穿孔，而没有显著的肌肉收缩。
首先，电穿孔由三个阶段组成：细胞膜的充电(0-0.5μs)，孔的形成 (0.5-1.4μs)，以及更大的孔半径的演变(1.4μs至1ms)。因此，孔形成的最大化应该在约1微秒的时间间隔内进行。
第二，新孔的形成速率与
Figure BDA0001462482350000141
成比例。因此：
Figure BDA0001462482350000142
应该包含相对较高但短的峰值。
第三，Φm的高峰的重复序列应该“在相同的方向上工作”。因此：波形应该是不对称的，即：正(或负)峰应该在幅度上显著大于负(或正) 峰。
第四，应当在图3中的每一个正相和负相之间插入所施加电流为零的的短等待时间段，以避免对电流发生器系统的MOSFET部件的损坏。
第五，修复电穿孔的细胞内修复机制需要0.5秒以上才能有效。因此，为了抵制和对抗这些修复机制，所施加的不对称AC波形的任何两个脉冲之间的时间间隔不应超过0.5秒。
第六，最大的电穿孔需要用最小的
Figure BDA0001462482350000143
来获得。因此，周期函数
Figure BDA0001462482350000144
的每一个单独的整个周期的随时间的积分应该达到接近或者为零，即：
Figure BDA0001462482350000145
其中T是周期函数
Figure BDA0001462482350000146
的单个整个周期的持续时间。此外，结合第四概念，这意味着图2B 中浅的负相应该在时间上扩大，以使
Figure BDA0001462482350000147
在另一个实施例中，公开了贯穿本公开讨论的将电穿孔施加到目标组织的方法。该方法可以包括从电穿孔发生器向医疗装置发送不对称平衡波形。不对称平衡波形可以包括第一正相和第一负相。第一正相包括第一电流和第一时间，并且第一负相包括第二电流和第二时间。第一电流大于第二电流，并且第二时间大于第一时间。不对称平衡波形被配置为不可逆地电穿孔目标组织。
尽管以上已经以一定程度的特殊性描述了若干实施例，但是本领域技术人员可以在不背离本公开的精神的情况下对所公开的实施例进行多种改变。意图是包含在以上描述中或者在附图中示出的所有内容应当被解释为仅仅是示意性的而不是限制性的。在不背离本教导的情况下可以进行细节或结构的改变。前面的描述和下面的权利要求旨在覆盖所有这种修改和变化。
这里描述了多个设备、系统和方法的多个实施例。阐述了许多具体的细节，以提供对如在说明书中所述并且在附图中示出的实施例的整体结构、功能、制造和使用的全面理解。然而，本领域技术人员将理解的是，可以在没有这些具体细节的情况下实施这些实施例。在其它实例中，公知的操作、部件和元件未被详细描述以免混淆说明书中描述的实施例。本领域的普通技术人员将理解，这里描述和示出的实施例是非限制性示例，并且因此可以理解的是，这里公开的具体结构和功能细节可以是代表性的，并不一定限制实施例的范围，其范围仅由所附权利要求限定。
整个说明书中对“多个实施例”、“一些实施例”、“一个实施例”、“实施例”等的引用意味着结合该实施例描述的特定特征、结构或特性至少包括在一个实施例中。因此，在整个说明书中出现的短语“在多个实施例中”、“在一些实施例中”、“在一个实施例中”、“在实施例中”等等不一定都指同一实施例。此外，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式在一个或多个实施例中组合。因此，结合一个实施例示出或描述的特定特征、结构或特性可以全部或部分地与一个或多个其它实施例的特征结构或特性无限制地组合。
应该理解，术语“近侧”和“远侧”可以在整个说明书中参考操纵用于治疗患者的器械的一端的临床医生来使用。术语“近侧”是指器械最接近临床医师的部分，并且术语“远侧”是指位于离临床医师最远的部分。将进一步理解的是，为了简明和清楚，在此可以相对于所示实施例使用诸如“垂直”、“水平”、“上”和“下”的空间术语。然而，手术器械可以在许多方向和位置使用，并且这些术语并不是限制性的和绝对的。
整体或部分地被认为通过引用包含于此的任何专利、出版物或其它公开材料仅以所包含的材料不与现有定义、陈述或在本公开中阐述的其它公开材料冲突的程度被包含于此。因此，并且在必要的程度上，如本文明确阐述的公开内容取代通过引用包含于此的任何冲突的材料。被认为通过引用包含于此但与现有的定义、陈述或本文所述的其它公开材料冲突的任何材料或其一部分将仅以在包含的材料与现有的公开材料之间没有冲突产生的程度被包含。

Claims (15)

1.一种电穿孔治疗设备，包括：
电穿孔发生器，其中所述电穿孔发生器被配置为向医疗装置输出包括不对称平衡波形的激发信号，所述医疗装置包括具有多个电极元件的电极组件，其中所述电穿孔发生器进一步被配置为在以所述激发信号激发目标组织时接收用于识别哪些电极元件具有指示与所述目标组织接触的电特性的信号，并且利用电穿孔激发策略以所述不对称平衡波形激发被识别为与所述目标组织接触的电极元件，
其中所述不对称平衡波形包括第一正相和第一负相，其中所述第一正相包括第一电流和第一时间，以及其中所述第一负相包括第二电流和第二时间，
其中所述第一电流大于所述第二电流，以及其中所述第二时间大于所述第一时间，以及
其中所述不对称平衡波形被配置为作为在所述第一时间和所述第二时间内由所述第 一电流和所述第二电流作用于所述组织上的可变电流密度的函数非线性地、不可逆地电穿 孔所述目标组织以增强不可逆电穿孔，其中所述电穿孔发生器被配置为使用等式
Figure 60513DEST_PATH_IMAGE001
来确定是否会发生神经刺激， 其中
Figure 508812DEST_PATH_IMAGE002
是时值时间，
Figure 101598DEST_PATH_IMAGE003
是在所述目标组织的膜上施加的电场，
Figure 231228DEST_PATH_IMAGE004
是所述膜的厚度，
Figure 576759DEST_PATH_IMAGE005
是所述膜上的电压，
Figure 195959DEST_PATH_IMAGE006
是刺激阈值，并且其中所述电穿孔发生器被配置为在所 述多个电极元件的第一电极和第二电极之间输送所述激发信号。
2.根据权利要求1所述的电穿孔治疗设备，其中所述第一正相和所述第一负相包括一个周期，以及其中所述电穿孔发生器被配置为向所述目标组织输出多个周期。
3.根据权利要求2所述的电穿孔治疗设备，其中所述电穿孔发生器被配置为在所述第一正相与所述第一负相之间以及所述多个周期中的每个周期之间插入等待时间段。
4.根据权利要求3所述的电穿孔治疗设备，其中所述电穿孔发生器还包括MOSFET，以及其中所述等待时间段被配置为避免对所述MOSFET的损坏。
5.根据权利要求3或4所述的电穿孔治疗设备，其中所述多个周期中的每个周期之间的所述等待时间段小于0.5秒。
6.根据权利要求2至4中任一项所述的电穿孔治疗设备，其中所述多个周期中的每个周期中的每个正相和每个负相的面积接近于零。
7.根据权利要求2至4中任一项所述的电穿孔治疗设备，其中所述多个周期被配置为将所施加的电流函数应用到所述目标组织。
8.根据权利要求7所述的电穿孔治疗设备，其中所述所施加的电流函数包括0.5伏的值。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的电穿孔治疗设备，其中所述电穿孔发生器进一步被配置为接收指示组织状态的信号。
10.根据权利要求9所述的电穿孔治疗设备，其中所述电穿孔发生器进一步被配置为使用所接收到的指示组织状态的信号来计算和设置所述不对称平衡波形。
11.根据权利要求10所述的电穿孔治疗设备，其中所述电穿孔发生器被配置为计算不对称平衡波形以最小化对所述目标组织的神经刺激。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的电穿孔治疗设备，其中所述医疗装置包括圆形导管。
13.根据权利要求1所述的电穿孔治疗设备，其中使用等式
Figure 197413DEST_PATH_IMAGE007
来确定所述目标组织的激发的阈值，其中T = 1/f，并且f是所施加的电场的频率。
14.一种电穿孔治疗系统，包括：
医疗装置，其包括具有多个电极元件的电极组件；以及
电穿孔发生器，其中所述电穿孔发生器被配置为向所述医疗装置的所述至少一个电极输出包括不对称平衡波形的激发信号，并且其中所述电穿孔发生器进一步被配置为在以所述激发信号激发目标组织时接收用于识别哪些电极元件具有指示与所述目标组织接触的电特性的信号，并且利用电穿孔激发策略以所述不对称平衡波形激发被识别为与所述目标组织接触的电极元件，
其中所述不对称平衡波形包括第一正相和第一负相，其中所述第一正相包括第一电流和第一时间，以及其中所述第一负相包括第二电流和第二时间，
其中所述第一电流大于所述第二电流，以及其中所述第二时间大于所述第一时间，以及
其中所述不对称平衡波形被配置为以非线性方式增强电穿孔同时还最小化对所述目 标组织的神经刺激，其中所述电穿孔发生器被配置为使用等式
Figure 927472DEST_PATH_IMAGE008
来确定是否会发生神经刺激，其中
Figure 140891DEST_PATH_IMAGE009
是时值 时间，
Figure 665413DEST_PATH_IMAGE010
是在所述目标组织的膜上施加的电场，
Figure 154163DEST_PATH_IMAGE011
是所述膜的厚度，
Figure 422333DEST_PATH_IMAGE012
是所述膜上的电压，
Figure 742456DEST_PATH_IMAGE013
是刺激阈值，并且其中所述电穿孔发生器被配置为在所述多个电极元件的第一电 极和第二电极之间输送所述激发信号。
15.根据权利要求14所述的电穿孔治疗系统，其中使用等式
Figure 906721DEST_PATH_IMAGE014
来确定所述目标组织的激发的阈值，其中T = 1/f， 并且f是所施加的电场的频率。
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