CN107610784B - 一种预测微生物和疾病关系的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种预测微生物和疾病关系的方法，根据已知的微生物‑疾病关系数据和基于症状的疾病相似性数据构建微生物相似性网络和疾病相似性网络，然后通过网络一致性投影来预测潜在的微生物和疾病之间的关系。本发明与以前的技术相比，集成了基于症状的疾病相似性数据，且整个计算过程无需任何参数，适用于已知微生物‑疾病关系数据很少的情况，能够更加准确地预测出微生物和疾病的关系。本发明是一种基于全局的计算方法，因此可以大规模地预测出多对微生物‑疾病之间的关系，并且能够有效地解决生物实验方法的盲目性、成本高的问题。

Description

一种预测微生物和疾病关系的方法

技术领域

本发明涉及生物医学领域，特别是涉及一种预测微生物和疾病关系的方法。

背景技术

微生物主要包括细菌、原虫、病毒、真菌和原生动物等。人体携带超过人体细胞数十倍甚至上百倍的微生物，它们广泛分布在人类的皮肤、口腔、消化道、呼吸道和生殖道等部位。研究表明微生物与人类关系密切：一方面，有些微生物可以改善宿主的代谢能力，抵抗病原体，增强免疫和调节胃肠发育；另一方面，人体微生物与很多非传染性疾病，如肥胖、高血压、糖尿病等密切相关。2007年美国国立卫生研究院主持并启动了人类微生物基因组计划(Human Microbiome Project，HMP)，计划用5年时间耗资1.5亿美元完成900个人体微生物基因组的测序工作，确定人体微生物组的变化与人类疾病和健康的关系，并为其他科学研究提供数据和技术支持。

研究人体微生物，发现新的微生物-疾病关系，对了解非传染性疾病的病因和发病机制，以及进行疾病诊断和治疗具有重要意义。近几年来，DNA测序和分子遗传学的发展，使得16sRNA基因测序成为微生物分类的主要研究方法；而高通量测序技术的出现则让大规模鉴定微生物成为可能。然而，到目前为止，发现微生物-疾病关系还只是基于常规的生物实验方法，这是非常耗时而且昂贵的。一些细菌甚至不能通过现实的培养技术在实验室培养。2016年，第一个人类微生物-疾病关系数据库(Human Microbe-Disease AssociationDatabase，HMDAD)建立，仅包含292种微生物和39种疾病之间的483种关系，及其少量的微生物-疾病关系被收集出来。基于这些可用的生物数据发展简单有效的计算方法来实现大规模预测可能的微生物和疾病之间的关系就显得非常重要，并能够有效降低实验研究的成本和时间。近两年来，提出了几种预测微生物和疾病关系的方法，最流行的有KATZHMDA和PBHMDA，然而，这两种方法需要不断调整参数，以达到最优效果，效率较低。

发明内容

本发明提供一种预测微生物和疾病关系的方法，适用于大健康、食品安全和微生物检测等领域，具体是通过网络一致性投影(network consistency projection)实现大规模的潜在微生物-疾病关系预测。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：利用已知的微生物-疾病关系数据和基于症状的疾病相似性数据，分别构建微生物相似性网络和疾病相似性网络，通过网络一致性投影实现潜在的微生物-疾病关系预测，具体技术方案如下：

一种预测微生物和疾病关系的方法，所述方法包括如下步骤：

获取微生物空间投影，具体是：根据已知的微生物-疾病关系数据计算微生物之间的相似性分数，构建微生物相似性网络；将微生物相似性网络投影到已知的微生物-疾病关系网络上，计算出微生物空间投影所得到微生物和疾病的关联分数；

获取疾病空间投影，具体是：根据已知的微生物-疾病关系数据计算疾病之间的相似性分数；集成基于症状的疾病相似性构建疾病相似性网络；将疾病相似性网络投影到已知的微生物-疾病关系网络上，计算出疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数；

获取微生物与疾病的关联性关系，具体是：将微生物空间投影所得到微生物和疾病的关联分数与疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数结合起来，得到微生物-疾病关联分数；根据微生物-疾病关联分数的排序判定微生物和疾病的关联性。

以上技术方案中优选的，所述微生物之间的相似性分数具体通过计算微生物之间高斯核相似性获得，计算公式为表达式1)和表达式2)：

MS(m_i,m_j)＝exp(-γ_m||m_i-m_j||²) 1)；

其中：MS(m_i,m_j)表示微生物m_i和微生物m_j之间的高斯核相似性；γ_m表示基于带宽参数γ'_m的归一化的内核带宽，这里取γ'_m＝1；n_m表示微生物的数量。

以上技术方案中优选的，计算出微生物空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数采用计算公式为表达式3)：

其中：msp(i,j)表示微生物相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；AS_i表示微生物-疾病关系网络的第i行；MS_j表示微生物相似性网络的第j列；|AS_i|表示向量AS_i的长度。

以上技术方案中优选的，所述疾病之间的相似性分数通过计算疾病之间的高斯核相似性获得，计算公式为表达式4)和表达式5)：

GS(d_i,d_j)＝exp(-γ_d||d_i-d_j||²) 4)；

其中：GS(d_i,d_j)表示疾病d_i和疾病d_j之间的高斯核相似性；γ_d表示基于带宽参数γ'_d的归一化的内核带宽，这里取γ'_d＝1；n_d表示疾病的数量。

以上技术方案中优选的，集成基于症状的疾病相似性构建疾病相似性网络具体是：

根据疾病所表现出的症状，利用余弦相似性，计算基于症状的疾病相似性，计算公式为表达式6)：

其中：cos(d_i,d_j)表示疾病d_i和疾病d_j之间的基于症状的相似性；M表示症状的数目；d_i,m表示疾病向量d_i的第m个分量；d_j,m表示疾病向量d_j的第m个分量；

疾病向量d_i可以表示为表达式7)：

d_i＝(w_i,1,w_i,2,…,w_i,M) 7)；

其中：M表示症状的数量；w_i,j被定义为词频-逆向文件频率，其表示疾病与症状的共现程度，计算公式为表达式8)：

其中：W_i,j表示疾病d_i与症状j共同出现的次数；N表示所有疾病的数量；n_j表示与症状j共同出现的疾病的数目；log(N/n_j)减小了与多数疾病都相关的症状的权重，增大了只与特定疾病相关的症状的权重；

基于疾病的高斯核相似性和基于症状的相似性，集成的疾病相似性表示为表达式9)：

其中：DS(d_i,d_j)表示集成的疾病相似性；SS(d_i,d_j)表示基于症状的疾病相似性；GS(d_i,d_j)表示疾病的高斯核相似性。

以上技术方案中优选的，计算出疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数采用计算公式为表达式10)：

其中：dsp(i,j)表示疾病相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；DS_i表示疾病相似性网络的第i行；AS_j表示微生物-疾病关系网络的第j列；|AS_j|表示向量AS_j的长度。

以上技术方案中优选的，将微生物空间投影所得到微生物和疾病的关联分数与疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数结合起来，并进行归一化，得到最后的微生物-疾病关联分数，计算公式为表达式11)：

其中：ncp(i,j)表示网络一致性投影得到的微生物-疾病关联分数；dsp(i,j)表示疾病相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；msp(i,j)表示微生物相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；|DS_i|表示向量DS_i的长度；|MS_j|表示向量的长度。

以上技术方案中优选的，根据微生物-疾病关联分数的排序判定微生物和疾病的关联性具体是：对于某一疾病，所有微生物按照关联分数降序或升序排列；关联分数越大，说明此微生物与该疾病的关联性越高；关联分数越小，说明此微生物与该疾病的关联性越低。

本发明的有益效果是：本发明提出了一种预测微生物和疾病关系的通用计算框架，在本框架中，利用已有的微生物-疾病关系数据和基于症状的疾病相似性数据，实现微生物-疾病关系的全局计算和预测。与现有的技术相比，本发明集成了基于症状的疾病相似性数据，且整个计算过程无需任何参数，适用于已知微生物-疾病关系数据很少的情况，能够更加准确地预测出微生物和疾病的关系。本发明是一种基于全局的计算方法，因此可以大规模地预测出多对微生物-疾病之间的关系，并且能够有效地解决生物实验方法的盲目性、成本高的问题。

附图说明

图1为本发明实施例1中预测微生物和疾病关系的方法的流程示意图；

图2为留一交叉验证下本发明实施例1与其他情况比较的ROC曲线；

图3为留一交叉验证下本发明实施例1与其他方法性能比较的ROC曲线。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

本发明的原理是：利用已知的微生物-疾病关系数据和基于症状的疾病相似性数据，构建微生物相似性网络和疾病相似性网络，通过网络一致性投影(networkconsistency projection)得到所有微生物-疾病对的关联分数，从而实现潜在的微生物-疾病关系预测。

实施例1：

一种预测微生物和疾病关系的方法，如图1所示，所述方法包括如下步骤：

获取微生物空间投影，具体是：根据已知的微生物-疾病关系数据计算微生物之间的相似性分数，构建微生物相似性网络；将微生物相似性网络投影到已知的微生物-疾病关系网络上，计算出微生物空间投影所得到微生物和疾病的关联分数；

获取疾病空间投影，具体是：根据已知的微生物-疾病关系数据计算疾病之间的相似性分数；集成基于症状的疾病相似性构建疾病相似性网络；将疾病相似性网络投影到已知的微生物-疾病关系网络上，计算出疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数；

获取微生物与疾病的关联性关系，具体是：将微生物空间投影所得到微生物和疾病的关联分数与疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数结合起来，得到微生物-疾病关联分数；根据微生物-疾病关联分数的排序判定微生物和疾病的关联性。

本实施例从HMDAD下载了483个实验验证的微生物-疾病关系，除掉重复数据后，最终得到292种微生物和39种疾病之间的450种不同关系。同时，从HMDAD下载了基于症状的疾病相似性数据，将症状疾病(symptomdisease)转化为对应的微生物疾病(microbedisease)后，最终得到25种疾病之间的141对基于症状的疾病相似性得分数据。

根据上面的数据，具体实施包括以下步骤：

一、获取微生物空间投影，具体是：

1、构建微生物相似性网络，根据292种微生物和39种疾病之间的450种关系，构建微生物-疾病关系网络的邻接矩阵AS；然后计算微生物之间的高斯核相似性(Gaussianinteraction profile kernel similarity)，计算公式为表达式1)和表达式2)：

MS(m_i,m_j)＝exp(-γ_m||m_i-m_j||²) 1)；

其中：MS(m_i,m_j)表示微生物m_i和m_j之间的高斯核相似性；γ_m表示基于带宽参数γ'_m的归一化的内核带宽，这里取γ'_m＝1；n_m表示微生物的数量。

2、计算出微生物空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数，具体采用计算公式为表达式3)：

其中：msp(i,j)表示微生物相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；AS_i表示微生物-疾病关系网络的第i行；MS_j表示微生物相似性网络的第j列；|AS_i|表示向量AS_i的长度。

二、获取疾病空间投影，具体是：

1、构建疾病相似性网络，详情是：

根据上述微生物-疾病关系网络的邻接矩阵AS；然后计算疾病之间的高斯核相似性(Gaussianinteractionprofilekernel similarity)，计算公式为表达式4)和表达式5)：

GS(d_i,d_j)＝exp(-γ_d||d_i-d_j||²) 4)；

其中：GS(d_i,d_j)表示疾病d_i和疾病d_j之间的高斯核相似性；γ_d表示基于带宽参数γ'_d的归一化的内核带宽，这里取γ'_d＝1；n_d表示疾病的数量。

集成基于症状的疾病相似性构建疾病相似性网络具体是：

根据疾病所表现出的症状，利用余弦相似性，计算基于症状的疾病相似性，计算公式为表达式6)：

其中：cos(d_i,d_j)表示疾病d_i和疾病d_j之间的基于症状的相似性；M表示症状的数目；d_i,m表示疾病向量d_i的第m个分量；d_j,m表示疾病向量d_j的第m个分量。

疾病向量d_i可以表示为表达式7)：

d_i＝(w_i,1,w_i,2,…,w_i,M) 7)；

其中：M表示症状的数量；w_i,j被定义为词频-逆向文件频率(termfrequency–inverse document frequency，TF-IDF)，其表示疾病与症状的共现程度，计算公式为表达式8)：

其中：W_i,j表示疾病d_i与症状j共同出现的次数；N表示所有疾病的数量；n_j表示与症状j共同出现的疾病的数目；log(N/n_j)减小了与多数疾病都相关的症状的权重，增大了只与特定疾病相关的症状的权重；

基于疾病的高斯核相似性和基于症状的相似性，集成的疾病相似性表示为表达式9)：

其中：DS(d_i,d_j)表示集成的疾病相似性；SS(d_i,d_j)表示基于症状的疾病相似性；GS(d_i,d_j)表示疾病的高斯核相似性。

2、计算出疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数，具体采用计算公式为表达式10)：

其中：dsp(i,j)表示疾病相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；DS_i表示疾病相似性网络的第i行；AS_j表示微生物-疾病关系网络的第j列；|AS_j|表示向量AS_j的长度。

三、获取微生物与疾病的关联性关系，具体是：将微生物空间投影所得到微生物和疾病的关联分数与疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数结合起来(即网络一致性投影，network consistency projection)，并进行归一化，得到最后的微生物-疾病关联分数，计算公式为表达式11)：

其中：ncp(i,j)表示网络一致性投影得到的微生物-疾病关联分数；dsp(i,j)表示疾病相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；msp(i,j)表示微生物相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；|DS_i|表示向量DS_i的长度；|MS_j|表示向量的长度。

根据微生物-疾病关联分数的排序判定微生物和疾病的关联性具体是：对于某一疾病，所有微生物按照关联分数降序或升序排列；关联分数越大，说明此微生物与该疾病的关联性越高；关联分数越小，说明此微生物与该疾病的关联性越低。

本发明的有效性验证：

本实施例1的方法可称之为NCPHMDA。通过留一交叉验证来对本发明进行性能评估。在留一交叉验证中，把450个实验验证的微生物-疾病关系每次去掉其中一个并作为测试样本，其余的作为训练样本。用ROC曲线下的面积(AUC)定量评估本发明的预测性能。图2展示了网络一致性投影(network consistency projection)在本发明实施例、只基于高斯核相似性(Gaussian interaction profile kernel similarity)、只有微生物网络投影和只有疾病网络投影等情况下的预测性能。结果表明，基于症状的疾病相似性和集成的网络投影显著提高了方法的预测性能。为了更进一步评估本发明的预测性能，将本发明与其它目前流行的方法，KATZHMDA和PBHMDA，进行比较，结果如图3所示。实验结果表明，本发明的预测性能最好，AUC值达到了0.9455，比KATZHMDA和PBHMDA分别提高了0.0559和0.0649。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种预测微生物和疾病关系的方法，所述方法包括如下步骤：

获取微生物空间投影，具体是：根据已知的微生物-疾病关系数据计算微生物之间的相似性分数，构建微生物相似性网络；将微生物相似性网络投影到已知的微生物-疾病关系网络上，计算出微生物空间投影所得到微生物和疾病的关联分数；

获取疾病空间投影，具体是：根据已知的微生物-疾病关系数据计算疾病之间的相似性分数；集成基于症状的疾病相似性构建疾病相似性网络；将疾病相似性网络投影到已知的微生物-疾病关系网络上，计算出疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数；

集成基于症状的疾病相似性构建疾病相似性网络具体是：

根据疾病所表现出的症状，利用余弦相似性，计算基于症状的疾病相似性，计算公式为表达式6)：

其中：cos(d_i,d_j)表示疾病d_i和疾病d_j之间的基于症状的相似性；M表示症状的数目；d_i,m表示疾病向量d_i的第m个分量；d_j,m表示疾病向量d_j的第m个分量；

疾病向量d_i可以表示为表达式7)：

d_i＝(w_i,1,w_i,2,…,w_i,M) 7)；

其中：M表示症状的数量；w_i,j被定义为词频-逆向文件频率，其表示疾病与症状的共现程度，计算公式为表达式8)：

其中：W_i,j表示疾病d_i与症状j共同出现的次数；N表示所有疾病的数量；n_j表示与症状j共同出现的疾病的数目；log(N/n_j)减小了与多数疾病都相关的症状的权重，增大了只与特定疾病相关的症状的权重；

基于疾病的高斯核相似性和基于症状的相似性，集成的疾病相似性表示为表达式9)：

其中：DS(d_i,d_j)表示集成的疾病相似性；SS(d_i,d_j)表示基于症状的疾病相似性；GS(d_i,d_j)表示疾病的高斯核相似性；

获取微生物与疾病的关联性关系，具体是：将微生物空间投影所得到微生物和疾病的关联分数与疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数结合起来，得到微生物-疾病关联分数；根据微生物-疾病关联分数的排序判定微生物和疾病的关联性。

2.根据权利要求1所述的预测微生物和疾病关系的方法，其特征在于，所述微生物之间的相似性分数具体通过计算微生物之间高斯核相似性获得，计算公式为表达式1)和表达式2)：

MS(m_i,m_j)＝exp(-γ_m||m_i-m_j||²) 1)；

其中：MS(m_i,m_j)表示微生物m_i和微生物m_j之间的高斯核相似性；γ_m表示基于带宽参数γ'_m的归一化的内核带宽，这里取γ'_m＝1；n_m表示微生物的数量。

3.根据权利要求2所述的预测微生物和疾病关系的方法，其特征在于，计算出微生物空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数采用表达式3)：

其中：msp(i,j)表示微生物相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；AS_i表示微生物-疾病关系网络的第i行；MS_j表示微生物相似性网络的第j列；|AS_i|表示向量AS_i的长度。

4.根据权利要求3所述的预测微生物和疾病关系的方法，其特征在于，所述疾病之间的相似性分数通过计算疾病之间的高斯核相似性获得，计算公式为表达式4)和表达式5)：

GS(d_i,d_j)＝exp(-γ_d||d_i-d_j||²) 4)；

其中：GS(d_i,d_j)表示疾病d_i和疾病d_j之间的高斯核相似性；γ_d表示基于带宽参数γ'_d的归一化的内核带宽，这里取γ'_d＝1；n_d表示疾病的数量。

5.根据权利要求4所述的预测微生物和疾病关系的方法，其特征在于，计算出疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数采用表达式10)：

其中：dsp(i,j)表示疾病相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；DS_i表示疾病相似性网络的第i行；AS_j表示微生物-疾病关系网络的第j列；|AS_j|表示向量AS_j的长度。

6.根据权利要求5所述的预测微生物和疾病关系的方法，其特征在于，将微生物空间投影所得到微生物和疾病的关联分数与疾病空间投影所得到的微生物和疾病的关联分数结合起来，并进行归一化，得到最后的微生物-疾病关联分数，计算公式为表达式11)：

其中：ncp(i,j)表示网络一致性投影得到的微生物-疾病关联分数；dsp(i,j)表示疾病相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；msp(i,j)表示微生物相似性网络在微生物-疾病关系网络上的投影得分；|DS_i|表示向量DS_i的长度；|MS_j|表示向量MS_j的长度。

7.根据权利要求6所述的预测微生物和疾病关系的方法，其特征在于，根据微生物-疾病关联分数的排序判定微生物和疾病的关联性具体是：对于某一疾病，所有微生物按照关联分数降序或升序排列；关联分数越大，说明此微生物与该疾病的关联性越高；关联分数越小，说明此微生物与该疾病的关联性越低。

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