CN107602533B - 一种r-甲氧咪草烟的制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种R‑甲氧咪草烟的制备方法及用途。制备方法步骤如下：S1：将Rac‑甲氧咪草烟溶于异丙醇，配制成储备液，利用半制备手性柱OJ‑H柱，通过高效液相色谱法进行手性拆分，制备得到两类对映体；S2：将对映体进行氮吹后，再用正己烷复溶，进行电子圆二色测试，得到两者光谱特征图；S3：对甲氧咪草烟的R‑和S‑的标准结构进行构象搜索，对所得的优势构象进行几何优化，计算这些优势构象的圆二色谱图，再将各个构象的谱图按照其玻尔兹曼分布数进行叠加，得到R‑甲氧咪草烟和S‑甲氧咪草烟的计算谱图；S4：实验得到的光谱特征图与计算得到的谱图进行比对，确认R‑甲氧咪草烟。本发明利用能够快速制备得到高纯度百毫克级高效低毒R‑甲氧咪草烟且对映体表征方法更具有普适性。
Description
技术领域
本发明属于农药领域，具体涉及一种R-甲氧咪草烟的制备方法及用途。
背景技术
甲氧咪草烟上市于1997年，虽是咪唑啉酮类除草剂中最年轻的产品，其近年来销量及年增长率却跑赢组内全体队员，成为名副其实的“双料”冠军。该产品主要用于向日葵、油菜、大豆、谷物和水稻田的杂草防除中。基于甲氧咪草烟不具有长残效的问题，已经逐步有效替代了咪唑乙烟酸，并且该种除草剂目前已被用于Clearfield项目。
手性作为自然界本质属性之一，广泛存在于宏观世界和微观世界中，如蛋白质、核酸等重要的生物大分子都具有手性。具有手性的甲氧咪草烟(分子构型如图1所示)进入到环境及生物体内时与体内手性分子结合，由于手性识别能力的差异以及体内靶标匹配性不同，导致对映体间在生物活性和环境行为等方面常表现出对映体选择性。然而，手性化合物对映异构体的分离分析难度大，制备方法落后及制备成本高，目前甲氧咪草烟仍以外消旋体的形式存在。若仍将甲氧咪草烟作为外消旋体的形式进行研究，则得到的毒理数据通常与实际生态毒理学效应结果迥异，影响手性农药安全性评估的准确性，对环境安全和人类健康具有潜在威胁。因此，从对映体水平上对甲氧咪草烟进行制备、表征、稳定性判定以及进行安全性评价更为合理和科学。
目前关于甲氧咪草烟对映体的分离仅有张肖肖等人报道的工作，利用正相高效液相色谱，利用手性OJ-H分析柱(250×4.6mm,5μm)，以正己烷/异丙醇/三氟乙酸(75/25/0.1),0.8ml min-1，35℃进行甲氧咪草烟对映体分离，RS＝3.80。然而，利用分析色谱及分析柱所获得的甲氧咪草烟对映体方法仅适用于对该物质的分析以及制备μg级别的对映体纯品，不能用于大量的毒性毒理实验，更不宜于实际生产。周青燕和钱海峰等人利用圆二色(CD)检测器与八区律对甲氧咪草烟对映体绝对构型进行分析。然而八区律经验规则的使用对分子结构具有一定特殊要求，不能作为一种普遍方法进行推广，并且容易出错，未有其他更加普遍可靠方法的报道。黄春艳等研究甲氧咪草烟除草效果及药害与空气温湿度的关系，结果表明随着除草剂用量增加、温度和湿度升高，杂草放出效果增加，然而作物药害也加重。Garcia-Garijo等研究甲氧咪草烟在箭舌豌豆中的积累生理生化反应。然而这些研究都是基于外消旋体的。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中甲氧咪草烟对映体制备效率低、表征困难的问题，并提供一种制备甲氧咪草烟高效低毒对映体高纯度百毫克级标准品的方法和更为普适的对映体表征方法。
本发明所采用的具体技术方案如下：
R-甲氧咪草烟的制备方法，其步骤如下：
S1：将Rac-甲氧咪草烟溶于异丙醇，配制成储备液，利用半制备手性柱OJ-H柱，以正己烷、异丙醇和三氟乙酸作为流动相，通过高效液相色谱法进行手性拆分，制备得到两类对映体；
S2：将制备得到的两类对映体进行氮吹后，再用正己烷复溶，进行电子圆二色测试，得到两者光谱特征图；
S3：对R-甲氧咪草烟和S-甲氧咪草烟的标准结构进行构象搜索，对所得的优势构象进行几何优化，计算这些优势构象的圆二色谱图，再将各个构象的谱图按照其玻尔兹曼分布数进行叠加，得到R-甲氧咪草烟和S-甲氧咪草烟的计算谱图；
S4：将S2中两类对映体的光谱特征图与S3中计算得到的谱图进行比对，将构型与R-甲氧咪草烟的计算谱图一致的对映体确认为R-甲氧咪草烟。
作为优选，所述的流动相中，正己烷：异丙醇：三氟乙酸的体积比为50：50：0.1，色谱分离过程中，流速为5ml min-1，温度为30℃。
作为优选，R-甲氧咪草烟和S-甲氧咪草烟的标准结构从The PubChem Project中分别获取。
作为优选，通过computeVOA进行构象搜索。
作为优选，通过guassian 09对所得的优势构象进行几何优化。
上述方法制备的R-甲氧咪草烟可以作为除草剂和除藻剂。
本发明利用半制备HPLC，手性半制备柱OJ-H柱制备得到高纯度百毫克级高效低毒R-甲氧咪草烟，使制备高纯度且较大量的高效低毒R-甲氧咪草烟纯品成为可能。另外，本发明利用量子化学计算与实验相结合的电子圆二色(ECD)表征手性化合物绝对构型，为一般手性化合物绝对构型表征提供可靠、快速、适用范围广的判定方法。
附图说明
图1为甲氧咪草烟分子构型；
图2为制备方法的技术路线图；
图3为甲氧咪草烟拆分图；
图4为甲氧咪草烟实验与计算ECD谱图；其中A为实验获得的两类对映体的光谱特征图，B为计算得到的谱图；
图5为甲氧咪草烟暴毒稗草根长、株高抑制率及鲜重；
图6为甲氧咪草烟对铜绿微囊藻生长影响。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
如图2所示，本实施例中筛选制备高效低毒甲氧咪草烟对映体及对其绝对构型表征的方法，包括以下步骤：
1)将Rac-甲氧咪草烟溶于异丙醇，配制1000mg L-1储备液，利用半制备手性柱OJ-H柱，优化高效液相色谱法的流动相、柱温、流速等条件，平衡分离度与制备时间的关系。最终以正己烷/异丙醇/三氟乙酸(体积比50/50/0.1)为流动相，流速5ml min-1，温度30℃下通过高效液相色谱法进行手性拆分，甲氧咪草烟拆分后形成如图3所示的pk1、pk2两种对映体。此时RS大于现有文献中报道的3.80，并且制备一针的时间少于7min，制备量达到几十微克。短时间内即可制备得到高纯度(>99％)百毫克级的对映体纯品。
2)将制备得到的pk1，pk2对映体取一定量氮吹后用正己烷复溶，进行电子圆二色(ECD)测试，得到两者光谱特征图。从The PubChem Project中分别获取R-甲氧咪草烟和S-甲氧咪草烟的标准结构，用computeVOA进行构象搜索，用guassian 09对所得的优势构象进行几何优化，计算这些优势构象的圆二色谱图，再将各个构象的谱图按照其玻尔兹曼分布数进行叠加，得到两者的计算谱图。将pk1/pk2谱图与R/S谱图比对，得到pk1为S-甲氧咪草烟，pk2为R-甲氧咪草烟(见图4)。由此完成R-甲氧咪草烟的表征和制备，下面以制备得到的R-甲氧咪草烟进行进一步特性研究。
3)进一步实验研究表明，制备得到的甲氧咪草烟对映体在正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、水中构型不发生变化，同时在4℃及30℃下同样具有很好的溶剂稳定性。
4)选取靶标稗草进行除草活性实验，实验结果表明甲氧咪草烟的R-除草活性高于S-与Rac-构型(见表1和图5)。
表1甲氧咪草烟对稗草根指标影响
5)进一步研究甲氧咪草烟对映体去除铜绿微囊藻效果，实验结果见图6，表明除草高效的R-甲氧咪草烟的除藻效果同样高于S-甲氧咪草烟与Rac-甲氧咪草烟。
6)利用人乳腺癌细胞(MCF-7)研究甲氧咪草烟对人与哺乳动物雌激素效应。结果表明甲氧咪草烟外消旋体及对映体均不会引起雌激素效应。目前已有文献也报道了咪唑啉酮类除草剂对人畜低毒或无毒。因此在对甲氧咪草烟研究时主要考虑其靶标活性。
依据4)、5)、6)结果，R-甲氧咪草烟具有高效低毒的特质，将其用于生产使用中能够提高杂草及蓝藻防除效果，并且具有较低的毒性。因此R-甲氧咪草烟不仅可以作为一种除草剂，还可以作为一种除藻剂。
在实际应用中，可以利用步骤1)大量制备R-甲氧咪草烟高效体用以增加除草、除藻效果；然后，利用步骤2)的方法判断更多手性化合物的绝对构型。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.一种R-甲氧咪草烟的制备方法，其特征在于，步骤如下：
S1：将Rac-甲氧咪草烟溶于异丙醇，配制成储备液，利用半制备手性柱OJ-H柱，以正己烷、异丙醇和三氟乙酸作为流动相，通过高效液相色谱法进行手性拆分，制备得到两类对映体；
所述的流动相中，正己烷：异丙醇：三氟乙酸的体积比为50：50：0.1，色谱分离过程中，流速为5ml min-1，温度为30℃；
S2：将制备得到的两类对映体进行旋蒸氮吹后，再用正己烷复溶，进行电子圆二色测试，得到两者光谱特征图；
S3：对R-甲氧咪草烟和S-甲氧咪草烟的标准结构进行构象搜索，对所得的优势构象进行几何优化，计算这些优势构象的圆二色谱图，再将各个构象的谱图按照其玻尔兹曼分布数进行叠加，得到R-甲氧咪草烟和S-甲氧咪草烟的计算谱图；
S4：将S2中两类对映体的光谱特征图与S3中计算得到的谱图进行比对，将构型与R-甲氧咪草烟的计算谱图一致的对映体确认为R-甲氧咪草烟。
2.如权利要求1所述的R-甲氧咪草烟的制备方法，其特征在于，R-甲氧咪草烟和S-甲氧咪草烟的标准结构从The PubChem Project中分别获取。
3.如权利要求1所述的R-甲氧咪草烟的制备方法，其特征在于，通过computeVOA进行构象搜索。
4.如权利要求1所述的R-甲氧咪草烟的制备方法，其特征在于，通过guassian 09对所得的优势构象进行几何优化。
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