CN107558759B - 医用细胞制备间及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明旨在提供医用细胞制备间及其使用方法，该制备间包括细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房，设备房与制备间走廊相连，设备房、物料暂存房、栽培室、细胞处理室依次连接，维修房与物料暂存房相连；细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房共同构建了一个建筑系统、监控和控制系统、机械系统、管道系统、电力系统，建筑系统、监控和控制系统、机械系统、管道系统、电力系统构成了一个cGMP设施。本发明包含一套良好的制造工艺套房设计和结构，其基于cGMP原则来设计、建造和操作，使得相关细胞产品能够批次进行生产，且具有优良的安全性、便利性、清洁度以及相关参数的调解与监控。

Description

医用细胞制备间及其使用方法

技术领域

本发明涉及医用细胞制备间及其使用方法。

背景技术

随着科学技术的进步，医学技术发展突飞猛进，特别是细胞科学等相关技术的发展，为人类在细胞和基因等层面治愈疾病提供了临床上的突破与运用。这些医学技术的应用前提是相关细胞的制备与生产，而细胞制备与生产，作为高精尖的技术，在制备与生产过程中需要相当精密的控制，比如环境控制、清洁度控制等，以及多个流程的切换与监控。

目前，一些大型跨国公司，高等院校等建有大尺度的微环境模拟实验室，这些实验室在相关医学研究和细胞治疗方面提供了很大的帮助和取得了显著的成就。但这些实验室目前仍然存在着大量的问题，除一些相关的硬性指标方面的不足，比如结构密闭性差、尺寸大小不一、功能单一、数量少等，这些实验室大多都是用于研究，很难用于工业投产，特别是难以满足细胞制备与生产过程中相关的标准与原则，比如cGMP原则等。

发明内容

为克服上述现有技术的缺陷，本发明实施例提供了医用细胞制备间及其使用方法，其包含一套良好的制造工艺套房设计和结构，目的在于可以适应一些疾病的基因和细胞治愈方法，其依据管理局对于人类细胞、组织和细胞的以及基于组织的产品的规定和指引(cGMP)，来设计、建造和操作，使得相关细胞产品能够批次进行生产，且具有优良的安全性、便利性、清洁度以及相关参数的调解与监控。

为了达到上述目的，提供医用细胞制备间，包括细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房，设备房与制备间走廊相连，设备房、物料暂存房、栽培室、细胞处理室依次连接，维修房与物料暂存房相连；

细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房共同构建了一个建筑系统、监控和控制系统、机械系统、管道系统、电力系统，建筑系统、监控和控制系统、机械系统、管道系统、电力系统构成了一个cGMP设施；

细胞处理室用于基因和细胞治疗产品生产，其内设置有若干安装在墙壁上的无菌隔离舱；

栽培室用于细胞栽培，其内设置有可折叠工作台；

物料暂存房设置有储存架，储存架上放置有个人保护装备、耗材和清洁设备；

设备房用于cGMP套房的支持设备和气体，包括样品储存设备、洗手槽和燃气阀组；

维修房用于无菌隔离舱的服务追踪，通用设施的连接和无菌隔离舱的服务入口将从维修房中被访问；

机械系统包括ISO维持系统、房间压力差异系统、气温设定系统和再循环风扇系统；

建筑系统包括墙壁、铰链门、铰链门框架、滑动门、地板、天花板、直通室组装，滑动门设置在设备房与物料暂存房连通处，铰链门分别设置在设备房与走廊、物料暂存房与栽培室、栽培室与细胞处理室、细胞处理室与外界连通处、物料暂存房与维修房连通、维修房与外界连接处，直通室组装在细胞处理室与维修房之间，物料暂存房与细胞处理室之间设置有窗口；

管道系统包括气体系统、水系统和消防系统；

监控和控制系统包括气体警报系统、建筑实用供应测量系统、氧气消耗监控系统、颗粒数量监控系统、环境控制系统、报警系统。

优选的，医用细胞制备间还包括一远程的隔离器系统计算机，计算机可提供关于房间颗粒计算导致的问题的回放，细胞处理室的天花板上设置有摄像机，当第一工作人员占用细胞处理室进行细胞处理活动时，第二工作人员可于远程通过摄像机观察第一工作人员的操作，并可接触计算机、以及监控和控制系统的界面。

优选的，医用细胞制备间配备有三桶拖把系统，三桶拖把系统包括一桶底带轮的滚动车，滚动车上设置有三个桶，且每个桶装有一个拖把，其中，第一桶用于装污染的材料、第二桶用于冲洗污染物、第三桶用于装干净的药剂。

优选的，细胞处理室设置有两个，分别为第一细胞处理室、第二细胞处理室，栽培室设置有两个，分别为第一栽培室、第二栽培室，第一细胞处理室与第一栽培室相连且位于物料暂存房的左侧，第二细胞处理室与第二栽培室相连且位于物料暂存房的右侧。

优选的，滑动门、铰链门以及直通室组装为互锁门，直通室组装包括四个区域，分别为用于干净物料进入细胞处理室的第一指定区域、用于废物通过运出细胞处理室的第二指定区域、用于来料进入细胞处理室的第三指定区域、用于最后的产品通过细胞处理室的第四指定区域，第一指定区域、第二指定区域、第三指定区域、第四指定区域从下往上排列且相互隔离。

优选的，气体系统设置在细胞处理室中，气体系统包括氮气系统、氧气系统、二氧化碳系统、标准气体系统和真空系统，真空系统包括一吸引器，水系统包括设置在设备房和维修房墙上的不锈钢洗手池和设置在走廊区域的淋浴系统，洗手池设置有眼睛清洗装置，水池连接至废物线。

优选的，ISO维持系统颗粒数量控制系统和垂直气流系统，颗粒控制系统控制细胞处理室标准为ISO等级6、栽培室和物料暂存房标准为ISO等级7、设备房和维修房标准为ISO等级5，垂直气流系统用于追踪微生物污染的移除，垂直气流系统至少最大气流为580CFM的扇形滤波器，房间压力差异系统控制细胞处理室压力大于栽培室、栽培室压力大于物料暂存房、物料暂存房压力大于维修房、物料暂存房压力大于设备房、设备房压力大于走廊区域、细胞处理室及维修房压力大于走廊区域，气温设定系统控制细胞处理室温度为17.3-19.3摄氏度、栽培室温度为22.7-24.7摄氏度、物料暂存房温度为26.3±28.3摄氏度、设备房和维修房温度为25.3±29.3摄氏度、无菌隔离舱温度为20.7-25.7摄氏度，再循环风扇系统使得空气穿过HEPA过滤器到天花板后，通过在低墙之间来回和内壁返回空气中，细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房单独设置有再循环风扇系统，细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房通过空气再循环系统控制供气和排气量，使得细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房保持一定的压差。

优选的，气体警报系统包括氮气总管、二氧化碳总管、校准气体总管以及氧气总管的警报，建筑实用供应测量系统包括测量供应气体的总量和温度、排气量、冷冻水的温度和流量、真空系统的药理和流量，氧气消耗监控系统至少包括两个监控器，且其中一个设置在高处、另一个设置在低处，监控器与报警系统连接，环境控制系统控制再循环空气系统、进入每个供热通风与空气调节区域的气流供应、每个供热通风与空气调节区域的排气气流以及每个供热通风与空气调节区域的温度，环境控制系统连接着设置在细胞处理室的电脑控制界面和设置在栽培室的显示板，报警系统包括设置房间内部和走廊的报警器和向建筑自动化系统传送报警信号的远程报警联结。

医用细胞制备间使用方法，包括工作人员流动流程和物料流动流程，人员流动流程包括如下步骤：

A0)工作人员从走廊通过门卡刷卡进入设备房，工作人员将在洗手槽洗手；

B0)工作人员进入物料暂存房，工作人员从储存架上拿走耗材和清洁设备，然后把它们运到物料暂存房与细胞处理室之间的窗口处，之后工作人员将会在储物架上拿一套个人保护装备，然后进入栽培室；

C0)在栽培室，工作人员放置个人保护装备在折叠工作台的底端，工作人员将穿上PPE，然后跨过工作台；

D0)在细胞处理室，工作人员将会从物料暂存房与细胞处理室之间的窗口处取回耗材和清洁设备，然后把它们放进无菌隔离舱，工作人员将在无菌隔离舱完成要求的细胞/基因的操作活动；完成后，工作人员整理废弃的材料和清洁细胞处理室；

E0)工作人员从细胞处理室与外界连通的门直接退出细胞制备间，并带出废弃的材料及废物。

优选的，物料流动流程包括如下步骤：

A1)物料和耗材将会购买并且提前消毒为cGMP使用，这些物品将会放在走廊纸箱中未包装，所有物品将会检查是否损坏，还有根据订单记录检查，确保物品准确和符合，双层包装的物品将被运进设备房；

B1)在设备房，所有物品的外包装表面进行去污染处理，并放在无污染的盘子上，物品将被带进物料暂存房；

C1)在物料暂存房，所有物品将去除外包装，物品将会通过表面去污染再次清洁，然后放在储存架上供使用；

D1)当一个产品开始批次生产，每一个需要的物品都将被运到第一指定区域；

E1)当工作人员从第一指定区域拿取物品开始批次生产，物品内包装被去除，物品将会被使用；

F1)在产品批次生产完成后，废弃的物品将会被传到第二指定区域，如果最后的产品在这个批次被生产出来，将会被运到第四指定区域；

G1)在产品批次生产的最后，任何最后的产品，将从第四指定区域移走，废弃的物品将从第二指定区域移走，按照要求高压灭菌和作为实验室废弃物丢弃。

本发明与现有技术相比的优点为：

本发明医用细胞制备间，包含一套良好的制造工艺套房设计和结构，目的在于可以适应一些疾病的基因和细胞治愈方法，其依据管理局对于人类细胞、组织和细胞的以及基于组织的产品的规定和指引(cGMP)，来设计、建造和操作，使得相关细胞产品能够批次进行生产，且具有优良的安全性、便利性、清洁度以及相关参数的调解与监控。

附图说明

图1是医用细胞制备间的结构示意图；

图2是医用细胞制备间工作人员流动流程的示意图；

图3是医用细胞制备间物料流动流程的示意图；

图4是互锁门的示意图；

图5是直通室组装的示意图；

图6是房间压力差异的示意图。

其中，序号指代如下：1第一细胞处理室，2第二细胞处理室，3第一栽培室，4第二栽培室，5物料暂存房，6设备房，7维修房，8直通室组装，81第一指定区域，82第二指定区域，83第三指定区域，84第四指定区域，物料暂存房与细胞处理室之间设置的窗口9。

具体实施方式

在本发明描述中,术语“上”、“下”、“前”及“后”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明而不是要求本发明必须以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。

本发明医用细胞制备间包含一套良好的制造工艺套房的设计和结构，目的在于可以适应一些疾病的基因和细胞治愈方法。该设施将会依据相关管理局对于人类细胞、组织和细胞的以及基于组织的产品的规定和指引(cGMP)，来设计、建造和操作。

此cGMP房间的功能是支持一些疾病的基因和细胞治愈的生产。例如，制备视觉细胞来治愈，板条疾病，一种致命的小儿眼科神经混乱疾病。

参照图1，套房的设计包含七个房间，如下：

1、第一细胞处理室1；

2、第二细胞处理室2；

这两个细胞处理房间是基因和细胞治疗产品实际生产的地点。这项工作主要包含细胞类型培养步骤。整个生产流程将会被每个房间安装在墙壁上的无菌隔离舱完成。

3、第一栽培室1；

4、第二栽培室2；

这些容纳栽培的房间连接着细胞处理房间的入口，这些小房间每个都有一个不锈钢可折叠工作台。当操作员进入细胞处理房间，他们将把这个长凳做成跨过的样式，作为他们个人防护的装备。

5、物料暂存房：这个房间容纳储存了所有的个人保护装备(PPE)和细胞处理房间要求的装备。这个包含个人保护装备(例如：特强保护外衣，婴儿袜，手套，头发网，口罩)，耗材(例如吸管，盘子，多媒体)，还有清洁设备(例如塑料瓶，吸层器和化学清洁剂)。所有的个人保护装备，耗材和清洁设备进入这个房间前都将无包装，检查和消毒。所有的操作员进入这个房间，他们将从储存架上收集所需的材料。

6、设备房：这个房间用于cGMP套房的支持设备和气体。这些包括样品储存设备(冷藏库和冰箱)，一个洗手槽和燃气阀组。

7、维修房：这个房间用于无菌隔离舱的服务追踪。通用设施的连接和无菌隔离舱的服务入口将从这个维修房中被访问。

这个设施的功能用法可以概括如下：一旦一个制造过程开始，制造过程中的产品需要每周操作三次。操作涉及到转移基因或者把细胞的材料从一个盘子换到另外一个。对于每个产品这个过程大约要求5到10分钟。一个人可以指导完成这项工作。因此，细胞处理房间需要一个人占用。在某个时间段可能有几条生产线同时生产，因此，在一个房间总共的工作时间可能会超过两个小时。

为了符合cGMP标准，细胞处理活动将会实时被第二工作人员观察和监督，第二工作人员将处在远距离，他们可以通过耳机来同操作员(第一工作人员)沟通。他们同样有权限和控制两台放在细胞处理房间的天花板上的摄像机。这些摄像机将允许用于过程的观察。观察员同样还有权限接触隔离器系统计算机，这台计算机可以提供关于房间颗粒计算导致的问题的回放。最后，观察员还有权限接触cGMP监视系统的界面。

一个典型的细胞和基因治疗产品的批次生产差不多30天左右。这个细胞治疗产品将会有自体的干细胞制造，并且对于每个病人都是独特的

参照图2及图3，接下来阐明医用细胞制备间使用方法，包括工作人员流动流程和物料流动流程。

参照图2，的步骤如下：

A0)工作人员从走廊通过门卡刷卡进入设备房，工作人员将在洗手槽洗手。

B0)工作人员通过侧滑门进入物料暂存房。在这房房，他们可以在储存架上拿走任何要求的材料(耗材和清洁物品)，然后把它们运到指定的隔间。他们将会在储物架上拿一套PPE然后进入栽培房。

C0)在栽培房，他们放置PPE在不锈钢折叠凳的底端，他们将穿上PPE，然后跨过板凳。

D0)在细胞处理房，工作人员将会从指定区域取回耗材和材料，然后把它们放进无菌隔离舱。他们将在无菌隔离舱完成要求的细胞/基因的操作活动。完成后，工作人员整理废弃的材料和清洁细胞处理室；

E0)工作人员从细胞处理室与外界连通的门直接退出细胞制备间，并带出废弃的材料及废物。

参照图3，物料流动流程的步骤如下：

A1)物料和耗材将会购买并且提前消毒为cGMP使用。这些物品将会放在走廊纸箱中未包装，所有物品将会检查是否损坏，还有根据订单记录检查，确保物品准确和符合。双层包装的物品将被运进设备房。

B1)在设备房，所有物品的外包装表面都去污染了，放在无污染的盘子上。物品将被带进物料暂存房。

C1)在物料暂存房，所有物品将去除外包装。物品将会通过表面去污染再次清洁，然后放在储存架上放置供将来使用。

D1)当一个产品开始批次生产，每一个需要的物品都将被运到指定的区域。

E1)当研究人员从指定区域卸掉物品开始批次生产，这是，内包装被去除，物品将会被使用。

F1)在产品批次生产完成后，废弃的物品将会被传到指定的区域。如果最后的产品在这个批次被生产出来，将会被运到一个分开的指定区域。

G1)在产品批次生产的最后，任何最后的产品，将从指定的区域移走。废弃的物品将分开的从另外一个指定的区域从设备中移走，按照要求高压灭菌和作为实验室废弃物丢弃。

cGMP生产过程将包含多个步骤和机制来保证品质管控。这些包括如上面所述的监督细胞生产过程中活动的第二工作人员。细胞治疗产品由于对于每个病人的独特性，将在制造过程中的多个阶段被测试。

在cGMP设施中有几个清洁和净化的等级。细胞处理室是清洁最频繁的。在规定的日期完成操作过程后，房间将被清洁和净化。刚完成细胞制作工作的员工将负责清洁流程。

净化房间指定的流程是用一个三桶拖把系统。这种类型的系统通常用于清理房间和cGMP设施。这个系统包含一桶底带轮的滚动车，滚动车上设置有三个桶，且每个桶装有一个拖把，用来使用于cGMP空间。其中一个桶用于装污染的材料，包括微粒和微生物的污染物，中间的桶用于冲洗污染物，第三个桶用于装干净的药剂。操作员可以擦洗天花板，墙壁和地板，从上向下和从房间里面向门口清洁。过程就如此，当离开细胞处理室，操作员将冲洗他们自己并且完成后带走拖把和桶。接下来他们将清洗栽培室用同样的步骤，离开栽培室带走拖把和桶。在物料暂存房，拖把头将去除并且丢弃。废弃的清洁药剂，冲洗掉的污染物和任何剩下来的清洁剂将被转移到污染容器中。桶将清洗干净并且去污染，循环利用。

此外，医用细胞制备间的拥有者也可以自供一些设备，例如单一铰链式门负80摄氏度冰箱、单一铰链式门的负15到负20摄氏度冰箱、实验室用的2到8摄氏度冰箱、PPE清理箱、独立系统带有完整的细菌培养器和专用的CPU、带有LCD屏幕的显微镜、离心机、以及吸气装置等。

本cGMP设施的设计和结构应该符合大多数近代相关建筑的规范和建筑的标准。由于基本功能和这些空间的占用从建筑标准的观点来看不会改变，因此涉及到建筑规范期望不会有明显的问题。然后，这个需要在设计、结构和占用率上持续的回顾审核。已经确认了这cGMP房间中基本不会使用任何类型的危险化学物，最大限度的危险化学物的使用是在研究过程中使用乙醇消毒，和清洁卫生过程中使用清洁剂，这些产品的使用都没有表现出涉及到对于建筑规范中关于危害化学物质限度。

下面将详细介绍cGMP设施的建筑系统、监控和控制系统、机械系统、管道系统以及电力系统。

1、建筑系统

在cGMP设施中通过ISO认证的空间，应该通过工厂制造模块化的清洁室墙系统来构造。这种类型的墙系统应该提前完成，是由极少的灰层建立起来的，高程度的洁净，并且暴露在清洁化学用品中没有出现老化。而且，这种类型的墙系统确认极少的泄露，这样可以容许cGMP清洁房可以得到要求的压力差。ISO确认的天花板区域将由工厂制造的2.0英寸实心铁做成。门，直通式的房间，墙壁，不锈钢天花板都应该由一家清洁房间供应商采购、提供、安装和测试。这家供应商必须提供相关的明确可以达到ISO标准和气压要求的安装证明。

材料和很多清洁房组成成分的成品应该如下：

墙壁：平顺的铝框，白色，镀锌的钢，表面做不加增塑剂的聚氯乙烯处理

铰链门：不锈钢

铰链门框架：不锈钢

滑动门：成组的不锈钢

地板：焊缝乙烯基地板和完整的凹圆

天花板：不锈钢网格系统房间，配整体的灯光，和钢天花板回风静压箱系统。

所有的角落(墙到墙，墙到天花板和地板)都应该是辐射式的以便于清洗。2寸半径的是典型的。墙壁和天花板增压系统都应该建造的非常低的泄露标准-泄露不能超过1％的供气量。

ISO认证的天花板高度应该是8.0寸高。

设备房应该使用传统的建筑材料建造，例如石膏板与环氧树脂漆，和吸声天花板瓷砖系统。这个空间同样还需要完整凹圆的焊缝乙烯基地板系统。维修房大体上应该同装备房含有相同的成品。

参照图4，cGMP套房需要几组互锁门，直通室组装也同样需要互锁。这些门互锁阻止了几扇门同时打开---这个可能会造成单个房间气压的流失。互锁门需要时电动的，他们需要进入控制系统还有电动操作门系统的控制接口。当互锁门中的其中一道门打开，其他的门将不可以打开。门通常情况下可以手动操作，设施中的三道门是电动操作的。从装备房到物料筹划房的滑动门应该是一个电动操作的，同样，从栽培室到细胞处理室的两道门也应该是电动操作的回转门。这些门的制动器应该是无碰触刷卡类型，滑动门的传感器不能超过头部。此外，根据情况可以将栽培室与细胞处理室连通处为单向门、细胞处理室与外界连通处、物料暂存房与维修房连通处的门设置成单向门，这样工作人员只能从细胞处理室打开细胞处理室与外界连通的门，从物料暂存房打开物料暂存房与维修房连通的门。进而，根据情况，可以按照工作人员流动的方向设置单向门或者双向门，工作人员单向流动的设置为单向门，工作人员双向流动的设置为双向门。

参照图5，直通室组装的结构需要适应细胞处理室中物料的进出。这是一个定制的不锈钢组装。直通的隔间需要有玻璃门。门需要电子互锁，这样两个门就不会同时打开。直通室不需要排气连接和去污灯光。组装需要表明每个房间的目的。直通室组装由四个房间组成，分别为用于干净物料进入细胞处理室的第一指定区域、用于废物通过运出细胞处理室的第二指定区域、用于来料进入细胞处理室的第三指定区域、用于最后的产品通过细胞处理室的第四指定区域，第一指定区域、第二指定区域、第三指定区域、第四指定区域从下往上排列且相互隔离。

为了最小化关于除尘力的问题，这里有一些装饰材料用于cGMP区域。

在设备房，有一个安装在墙壁上的不锈钢水槽，被设计来调节热冷水混合水龙头和清洗眼睛装置。这里需要有一个安装在墙壁上的自动纸巾机和一个自动肥皂放在水槽上方。

在物料暂存房，将有一套不锈钢丝的架子，用于存放和保存筛选出来的PPE和耗材。这个架子应该使用一个开放的不锈钢网格架子的类型。它应该是在轮子上，这样它可以在清洗和进入维修房时移动。

在每个栽培室中，在生长过程中都将有一个不锈钢凳子可利用，这个凳子在生产和代谢的过程中区分干净和肮脏的区域。建议这个凳子是可折叠类型的，这样可以使它可以在拆下来后像一个屏障。然而，当需要移动一个大件物品进细胞处理室时，这个凳子需要折叠起来并锁在高处。这个凳子应该是一个管状结构以便可以使表面面积最小化，这样可以少粘灰层。这个凳子的制造商还没有确定。每个栽培室都需要有一面镜子，靠近细胞处理房间的入口。这个镜子用于研究人员在进入ISO6房间的时候检查他们的PPE。

在每个细胞处理室，都有一个无靠背、带有轮子的干净凳子。这些房间再没有计划其他的装饰物品，这些房间没有任何意图使用手推车。

设备房和物料暂存房将都有一个安装在墙壁的常规灭火器

2、监控和控制系统

cGMP设施有一个专用的监控和控制系统，这个独立的系统提供一个有效的、单独的尖端，从这个尖端可以监控和控制重要的cGMP系统。相关的监控数据需要按照要求获取和报告以达到cGMP要求。

系统监控的点应该如下：房间增压差异、房间温度、房间亮度、细胞处理房间颗粒技术(从颗粒监控器获得)。

装备的警报包括：-80摄氏度冰箱、-20摄氏度冰、+4摄氏度冷藏库、无菌隔离舱(2个)。在无菌隔离舱和环境控制系统之间需要有一个完全电脑控制的界面，用于抓取重要的数据，例如颗粒数和环境状况。

气体系统警报包括：氮气总管、二氧化碳总管、校准气体总管、氧气总管。

建筑实用供应的测量包括：供应气体的总量和温度、排气量、冷冻水的温度和流量、真空系统的药理和流量。

设备房包含一个液态氮杜瓦管汇系统(更多内容参考管道系统)。这个类型系统有个潜在的风险，如果系统泄露将导致氮气的快速流失，将从这个房间排挤了所有可呼吸的气体。因此在这个房间中，必须要有一个氧气泄露监控和报警系统。这个类型的系统由至少两个监控器组成，可以感应到氧气在空气中的流失(一个在高处监控，一个在低处监控)，这些感应器连接到报警系统，这个报警系统在房间内部和走廊有报警器。这个系统还应该有个远程的报警联接传送报警信号到建筑自动化系统和cGMP监控系统。

每个栽培房都有一个显示面板，以便操作员在开始批次生产前确认关键参数，这些嵌装的显示面板应该包括：房间温度、房间压强、房间颗粒数量状态。

在每个细胞处理房间中，都有一个同环境控制系统相接的可接触式的控制监控面板，这个监控安装在靠近隔离舱的墙上，使用一个关节杆。细胞处理室的员工有权限从这个监控的监控系统中得到重要的数据。环境控制系统同样应该可以有能力在这个监控上显示标准操作程序。

环境控制系统应该控制以下：再循环空气系统、进入每个供热通风与空气调节区域的气流供应、每个供热通风与空气调节区域的排气气流、每个供热通风与空气调节区域的温度。

在这个设施中所有ISO认证的区域都将监控颗粒数量。

ISO5独立系统有完整的颗粒数量监控，以单位被设计和提供。这个监控系统是独立系统控制以及监控系统的整体。这个信息对于操作者是有用的，隔离舱将被安装监控面板。这个同样对于观察员有效，可以通过网络进入有密码控制的界面。

每个ISO6细胞处理房间都有持续的颗粒监控，通过已有便携式监视器。要求的监控器数量由房间的平方面积决定。这个设施中的细胞处理房间设计的大约为9平方米。因此，每个房间需要3个监控器。这些上述描述的便携式设备将把信息返回到cGMP监控系统。

ISO7栽培区域将由间接性的版块监控，如标准操作程序所描述。便携式手持的监控器同样可以用于这个目的。

设备房和维修房认为没有必要监控颗粒数量。

此外，在每个细胞处理室应该有一个安装在墙上的报警闪光灯。这个监控系统应该是可编程的，哪些警报场景将激活警报灯。通常情况下，这些情景可以包括压气的泄露和升高的颗粒数量。

3、机械系统

机械系统服务于cGMP套房必须为每个空间提供安全，舒适，可靠的操作。特别的，他们必须维持监管当局要求的表现参数。

在产品直接处理开放或者半开放区域，在ISO等级5中被认为是关键区域和典型的操作。在本cGMP设施中，无菌隔离舱操作达到ISO等级5或者更好。

在ISO等级空间周围，可以按照ISO5，ISO6，ISO7等级来操作。在本cGMP设施中，在细胞处理室周围的区域按照ISO等级6来操作。

栽培室和物料暂存房可以按照ISO7和ISO8来常规操作，在本cGMP设施中，栽培室和维修房被设计按照ISO等级7来操作。

除ISO标准的要求之外，还需要对在每个ISO等级中的垂直气流速度的调控。这些垂直气流标准意在保证追踪微生物污染物被移除，除了有机微粒外。

这些垂直气流要求转化成每个空间每小时适当的换气，同样在表格M-3中显示。在大多数情况下，循环换气利用可以充分满足这些要求。然而，由于新鲜空气的补充，外界空气的供应(和理论上排气)应该建立在对于个人暴露在化学或者生物物质中预估风险评估的基础上。在cGMP套房中，这些风险评估很低。因此，建议最小外界空气换气速度在每小时6。(在这些风险评估的要求以外，注意到热负荷问题和气压控制可能需要额外的换气速度)。其中，扇形滤波器要求的最低数量可以足够生成制定的气流。这些建议是建立在对于每个扇形滤波器580CFM最大气流的基础之上的。

气流应该在单方向上最小的波动，为了达到这个要求，ISO等级6空间要求中表明可以使用低墙返回。

在cGMP设施的空气系统中，不容许规划气流逆流。再循环，供应，排气和空调系统都应该持续工作。然后，在这个设施中由于关系到居住者的舒适度的气温定位点，我们相信温度回流是容许的(没有涉及到产品的稳定性)。注意在隔离组装舱内实际产品的环境条件维持着高度准确性。

为了适应可适用的cGMP标准，cGMP设施中每个分类的空间应该通过在门和开口或者闭口之间的压差与其他分类的房间隔离开。这个压差旨在确保污染物不会从脏房间传到干净的房间。关门情况下压差最低要求在10-15帕斯卡。压差必须持续监控。如标准操作程序中标出，所有门的持续打开时间需设定最低量。

参照图6，房间压力差异系统控制细胞处理室压力大于栽培室、栽培室压力大于物料暂存房、物料暂存房压力大于维修房、物料暂存房压力大于设备房、设备房压力大于走廊区域、细胞处理室及维修房压力大于走廊区域。

为了适应工作在所有小房间中的研究人员，在细胞处理室中的温度设定点将比通常实验室的温度低。即，细胞处理室温度为17.3-19.3摄氏度、栽培室温度为22.7-24.7摄氏度、物料暂存房温度为26.3±28.3摄氏度、设备房和维修房温度为25.3±29.3摄氏度、无菌隔离舱温度为20.7-25.7摄氏度。为了简化系统设计，可以在多个房间可以控制温度，在确定的区域内，装载是相似的。有些区域不需要再热。

清洁房间的空气系统将包含一个再循环风扇系统，使空气穿过一系列的HEPA过滤器到天花板网格。回风将通过低墙回来和通过内壁返回空气中。

ISO分类和气压要求导致了在cGMP套房中七个机械空气领域的产生。这些在简图6中显示。当ISO分类的区域在利于空气循环系统时，所有的区域要求供应新鲜空气和理论排气。这个送气和排气将有MERF房间系统供应。供气和排气量的平衡将产生要求的气压差。因此，每个区域供气和排气都需要利用一个可调节的气流阀以便准备的调整平衡。这些控制阀可以放在装备房的上方。ISO分类的空间上方不可以有控制阀。

每个区域的供气必须设计的可以抵消这个区域获得的热量，这个可能需要额外的供气，或者需要提供低于建筑供气标准的过冷空气。

4、管道系统

在cGMP套房中需要几个管道系统用于操作隔离舱，管道系统包括气体系统、水系统和消防系统。气体系统设置在细胞处理室中，气体系统包括氮气系统、氧气系统、二氧化碳系统、标准气体系统和真空系统。隔离舱中真空系统可能会用到一个吸引器。第二个真空出口需要提供，以便支持潜在的使用。(一个电动的专用真空泵可能作为房间真空系统的另外一个选择)。设备房和物料暂存房中需要有一个安装在墙上的不锈钢洗手池，水池需要有热水和冷水。水池需要有一个清洗眼睛的装置，这将需要微温的水。这个水池需要连接到实验室废物线。所有的管道系统都将可以依照这个标准。基于一个风险评估，这个套房内没有包括安全淋浴。然而，一个安全淋浴装置将会被安装在相邻的走廊区域，以供这个建筑中的居住者使用。这个区域的消防系统需要重新配置来服务于装备房和维修房。由于潜在的污染，ISO分类的cGMP区域不容许有自动喷水灭火系统。消防系统策略需要经过必要的官方审核。

5、电力系统

cGMP套房操作需要电力系统支持。

在cGMP套房中电源插座需要用于装备和设施。所有的插座都是双插座。每一个双设备都需要由专用的线路支援，意图在于在维修房房中有一个专用的220V备用面板用于大多数的cGMP套房中的电力需求，包括插座，灯光和空气循环处理设备。

除了这些插座，供热通风与空气调节终端设备同样需要电源，用于空气再循环处理设备，灯光和其他的支持系统设备。

除了显示出的插座负荷，所有的空气再循环处理系统需要使用备用电源。备用电源主要由建筑备用电源系统或者建筑安全应急电源系统提供。

持续供电将由一个专用的系统为cGMP套房的提供。这个系统将由一个UPS装置和小控制板组成。这个系统打算安置在服务追踪房。除了显示的插座负荷外，所有的监控系统必须用UPS电源。

一个互锁门系统是必须的。需要三个电动门。

走廊的门需要有唯一的一个控制进入点。这个门已经有一个控制进入设备。

在cGMP设施中大多数装置的监控点是需要有数据连接的。这些通常是RJ-45连接点并将连接回到cGMP监控系统。参考表格E-1中需要监控连接的装备。

整个cGMP套房中无线网必须是有效的。然而，无线路由器不可以安装在ISO分类的区域。在装备和物料暂存房间需要提供一部安装在墙上的电话，不需要其他电话。

细胞处理室员工将有一个通过使用安装在墙上的机械手安装的计算机接口屏幕，靠近隔离器系统。这个屏幕将需要一个可以连接返回到cGMP监控服务系统的视频。

为了符合cGMP标准，细胞处理室的活动将被第二个员工在合适的时间监控和重审。这个员工将有权限接触，控制两个安装在细胞处理室天花板的摄像头，这些照相机将容许观察过程，这些照相机房间必须可以承受暴露在清洗剂中。

为了符合cGMP标准，细胞处理室的活动将被第二个员工在合适的时间监控和重审。这个员工将可以同细胞处理室的员工语音连接。细胞处理室的员工将戴着一个有麦克风的耳机，通过无线网络系统沟通。

商用电子设备在整个设施中都要使用。在ISO分类空间中，所有电箱必须密封。箱子应该是浇铸类型的并且外面还有安装凸耳。每个设备应当是唯一的管道连接枢纽，没有额外的接点。电箱必须密封在墙/完成系统中。在设备电线被牵引后，开放的管道末端需要从箱子内部密封以防止空气通过。所有的盖板都需要是不锈钢的。

ISO分类的空间需要使用一个灯光系统，这个系统同清洁房间天花板系统是集成的。这些可能是电网安装灯光。灯具需要密封和可以承受暴露在清洁剂中。

不是ISO分类的区域需要使用传统的、商用等级的灯具。建筑实验室灯具标准可能会使用到。

根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。

Claims (9)

1.医用细胞制备间，其特征在于：其包括细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房，所述设备房与制备间走廊相连，所述设备房、物料暂存房、栽培室、细胞处理室依次连接，所述维修房与物料暂存房相连；

所述细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房共同构建了一个建筑系统、监控和控制系统、机械系统、管道系统、电力系统，所述建筑系统、监控和控制系统、机械系统、管道系统、电力系统构成了一个cGMP设施；

所述细胞处理室用于基因和细胞治疗产品生产，其内设置有若干安装在墙壁上的无菌隔离舱；

所述栽培室用于细胞栽培，其内设置有可折叠工作台；

所述物料暂存房设置有储存架，所述储存架上放置有个人保护装备、耗材和清洁设备；

所述设备房用于放置cGMP套房的支持设备和气体，包括样品储存设备、洗手槽和燃气阀组；

所述维修房用于所述无菌隔离舱的服务追踪，所述维修房内设有通用设施的连接入口和无菌隔离舱的服务入口；

所述机械系统包括ISO维持系统、房间压力差异系统、气温设定系统和再循环风扇系统；

所述ISO维持系统包括颗粒数量控制系统和垂直气流系统，所述颗粒数量控制系统控制细胞处理室标准为ISO等级6、栽培室和物料暂存房标准为ISO等级7、设备房和维修房标准为ISO等级5，所述垂直气流系统用于追踪微生物污染的移除，所述垂直气流系统包括最大气流为580CFM的扇形滤波器，所述房间压力差异系统控制细胞处理室压力大于栽培室、栽培室压力大于物料暂存房、物料暂存房压力大于维修房、物料暂存房压力大于设备房、设备房压力大于走廊区域、细胞处理室及维修房压力大于走廊区域，所述气温设定系统控制细胞处理室温度为17.3-19.3摄氏度、栽培室温度为22.7-24.7摄氏度、物料暂存房温度为26.3-28.3摄氏度、设备房和维修房温度为25.3-29.3摄氏度、无菌隔离舱温度为20.7-25.7摄氏度；所述再循环风扇系统使空气按照如下路径循环流动：穿过一系列的HEPA过滤器到达天花板网格，然后通过所述天花板网络的低墙回来并通过所述HEPA过滤器的内壁返回初始位置；所述细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房单独设置有再循环风扇系统，所述细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房通过空气再循环系统控制供气和排气量，使得细胞处理室、栽培室、物料暂存房、设备房和维修房保持一定的压差，

所述建筑系统包括墙壁、铰链门、铰链门框架、滑动门、地板、天花板、直通室，滑动门设置在设备房与物料暂存房连通处，铰链门分别设置在设备房与走廊、物料暂存房与栽培室、栽培室与细胞处理室、细胞处理室与外界连通处、物料暂存房与维修房连通处、维修房与外界连接处，直通室组装在细胞处理室与维修房之间，物料暂存房与细胞处理室之间设置有窗口；

所述管道系统包括气体系统、水系统和消防系统；

所述监控和控制系统包括气体警报系统、建筑实用供应测量系统、氧气消耗监控系统、颗粒数量监控系统、环境控制系统、报警系统。

2.如权利要求1所述的医用细胞制备间，其特征在于：其还包括一远程的隔离器系统计算机，所述计算机用于回放关于房间颗粒计算导致的问题，所述细胞处理室的天花板上设置有摄像机，当第一工作人员占用所述细胞处理室进行细胞处理活动时，第二工作人员可于远程通过所述摄像机观察第一工作人员的操作，并可接触所述计算机、以及所述监控和控制系统的界面。

3.如权利要求1所述的医用细胞制备间，其特征在于：其配备有三桶拖把系统，所述三桶拖把系统包括一桶底带轮的滚动车，滚动车上设置有三个桶，且每个桶装有一个拖把，其中，第一桶用于装污染的材料、第二桶用于冲洗污染物、第三桶用于装干净的药剂。

4.如权利要求1所述的医用细胞制备间，其特征在于：所述细胞处理室设置有两个，分别为第一细胞处理室、第二细胞处理室，所述栽培室设置有两个，分别为第一栽培室、第二栽培室，所述第一细胞处理室与第一栽培室相连且位于所述物料暂存房的左侧，所述第二细胞处理室与第二栽培室相连且位于所述物料暂存房的右侧。

5.如权利要求1所述的医用细胞制备间，其特征在于：所述滑动门、铰链门以及直通室组装为互锁门，所述直通室组装包括四个区域，分别为用于干净物料进入细胞处理室的第一指定区域、用于废物通过运出细胞处理室的第二指定区域、用于来料进入细胞处理室的第三指定区域、用于最后的产品通过细胞处理室的第四指定区域，所述第一指定区域、第二指定区域、第三指定区域、第四指定区域从下往上排列且相互隔离。

6.如权利要求1所述的医用细胞制备间，其特征在于：所述气体系统设置在所述细胞处理室中，所述气体系统包括氮气系统、氧气系统、二氧化碳系统、标准气体系统和真空系统，所述真空系统包括一吸引器，所述水系统包括设置在所述设备房和维修房墙上的不锈钢洗手池和设置在走廊区域的淋浴系统，所述洗手池设置有眼睛清洗装置，所述设备房和所述物料暂存房中设置有水池，所述水池连接至废物线。

7.如权利要求1所述的医用细胞制备间，其特征在于：所述气体警报系统包括监测氮气总管、二氧化碳总管、校准气体总管以及氧气总管的警报装置，所述建筑实用供应测量系统用于测量供应气体的总量和温度、排气量、冷冻水的温度和流量、真空系统的流量，所述氧气消耗监控系统至少包括两个监控器，且其中一个设置在高处、另一个设置在低处，所述监控器与所述报警系统连接，所述环境控制系统控制所述空气再循环系统、进入每个供热通风与空气调节区域的气流供应、每个供热通风与空气调节区域的排气气流以及每个供热通风与空气调节区域的温度，所述环境控制系统连接着设置在细胞处理室的电脑控制界面和设置在栽培室的显示板，所述报警系统包括设置房间内部和走廊的报警器和向建筑自动化系统传送报警信号的远程报警联结。

8.如权利要求1所述的医用细胞制备间使用方法，其包括工作人员流动流程和物料流动流程，其特征在于，所述人员流动流程包括如下步骤：

A0)工作人员从走廊通过门卡刷卡进入设备房，工作人员将在洗手槽洗手；

B0)工作人员进入物料暂存房，工作人员从储存架上拿走耗材和清洁设备，然后把它们运到物料暂存房与细胞处理室之间的窗口处，之后工作人员将会在储物架上拿一套个人保护装备，然后进入栽培室；

C0)在栽培室，工作人员放置个人保护装备在折叠工作台的底端，工作人员将穿上PPE，然后跨过工作台；

D0)在细胞处理室，工作人员将会从物料暂存房与细胞处理室之间的窗口处取回耗材和清洁设备，然后把它们放进无菌隔离舱，工作人员将在无菌隔离舱完成要求的细胞/基因的操作活动；完成后，工作人员整理废弃的材料和清洁细胞处理室；

E0)工作人员从细胞处理室与外界连通的门直接退出细胞制备间，并带出废弃的材料及废物。

9.如权利要求8所述的医用细胞制备间使用方法，其特征在于：所述物料流动流程包括如下步骤：

A1)物料和耗材将会购买并且提前消毒为cGMP使用，这些物品将会放在走廊纸箱中未包装，所有物品将会检查是否损坏，还有根据订单记录检查，确保物品准确和符合，双层包装的物品将被运进设备房；

B1)在设备房，所有物品的外包装表面进行去污染处理，并放在无污染的盘子上，物品将被带进物料暂存房；

C1)在物料暂存房，所有物品将去除外包装，物品将会通过表面去污染再次清洁，然后放在储存架上供使用；

D1)当一个产品开始批次生产，每一个需要的物品都将被运到第一指定区域；

E1)当工作人员从第一指定区域拿取物品开始批次生产，物品内包装被去除，物品将会被使用；

F1)在产品批次生产完成后，废弃的物品将会被传到第二指定区域，如果最后的产品在这个批次被生产出来，将会被运到第四指定区域；

G1)在产品批次生产的最后，任何最后的产品，将从第四指定区域移走，废弃的物品将从第二指定区域移走，按照要求高压灭菌和作为实验室废弃物丢弃。

Images