CN107540596A - 一种化合物5，6‑二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化合物5，6‑二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐的制备方法，我们采用市售的苯乙胺SM‑0为原料，先与酰氯反应得到酰胺SM‑1，后者经过与卤素单质反应得到式III化合物，式III化合物经过草酸铜催化的分子内关环反应生产式IV化合物，式IV化合物在氢卤酸中，分别得到所需要的目标化合物式I和式II。本发明的有益效果是：1)本发明采用廉价的草酸铜作为成环反应的催化剂，原料廉价易得，式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物的方法中，反应产率高，副反应少，适于工业化生产；2)整体过程操作简单，所得到的产品纯度高、稳定性好、易于长期放置使用。

Description

一种化合物5，6-二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物5，6-二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

5,6-二羟基吲哚啉，又名5,6-二羟基二氢吲哚，英文名称Indoline-5,6-diol 或2,3-dihydro-1H-indole-5,6-diol,CAS号码:29539-03-5，具有式I结构式：

5,6-二羟基吲哚啉的氢卤酸(HX)盐，具有式II所示结构式，具体包括a和b两种表现形式：

其中，氢卤酸HX主要指盐酸，氢溴酸等；式II-a是指5,6-二羟基吲哚啉的氢卤酸盐的一般结构式，式II-b是指5,6-二羟基吲哚啉氢卤酸盐实际存在的正负离子对形式。

5,6-二羟基吲哚啉是生物体内黑色素细胞合成黑色素(Melanin)过程中的一种重要中间体，特别是黑色素中真黑素(Eumelanin)复杂结构中的一种重要单体(参见综述文献:F.Solono,“Melanins:Skin pigments and much more –Types,structural models,biological functions,and formation routes”,New Journal of Science,Volume2014.Article ID498276,1-28)。5,6-二羟基吲哚啉在生理条件下，在生物体内或体外含有氧气(比如空气中)的环境下，或在微弱的碱性溶液中，会很快氧化、聚合生成复杂的具有颜色的高分子物质黑色素。因此，5,6-二羟基吲哚啉具有很高的工业应用价值。

在染发剂和着色剂等日用的洗化产品中，5,6-二羟基吲哚啉及其盐对角蛋白纤维具有很好的染色作用。由于它们对人体皮肤刺激小，毒性较传统的苯胺、苯酚等类染发物质小得多，目前被开发为新一代绿色、安全的染发剂的有效成分。比如，汉高两合股份公司发表的专利CN1216591C(国际申请 PCT/EP1999/004063,19999.6.12；国际公布WO1999/066890德1999.12.29) 中，利用5,6-二羟基二氢吲哚溴化氢(即5,6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐)作为染色角蛋白纤维，特别是染色人发的制剂有效成分；这种染发剂已经在日本、欧盟等市场上上市销售。再比如，济南益豪环保技术有限公司在申请的专利 CN 105380892A(申请公布日2016.03.09)和CN105496807A(申请日 2016.04.20)中5,6-二羟基吲哚啉是其报道的单剂型、复合单剂型染发剂的两种有效成分中的一种。

在精细化学品合成中，5,6-二羟基吲哚啉可以作为一些氨基酸、生物碱、色胺等制备和生产的中间体。在医药产品中，5,6-二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐等是很多抗癌药物、神经药物等的有效成分的合成原料或中间体。另外，这些化合物还用作抗氧剂、杀菌剂、防腐剂和发用调理剂等用途。

但是，5,6-二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐还没有批量生产和大量供应的报道，目前存在的也只是试剂级产品的小试制备。1978年，美国加州大学药学院药物化学系的NealCastagnoli,Jr.等人和美国食品和药品监督管理局的 Harvey K.Hundley联合发表的文章(“Oxidative and Cardiovascular Strudies on Natural and SyntheticCatecholamines”,Journal of Medicinal Chemistry,1978, vol.21(6),548-554)中，报道了5,6-二羟基吲哚啉的一种合成方法。以3,4- 二甲氧基苯乙腈(11)为原料，经过硝化反应、氢化还原、腈基硼氢化钠还原和浓盐酸高温去保护基等四步化学反应得到5,6-二羟基吲哚啉。用化学方程式表述如下：

1995年，意大利Naples大学的Giuseppe Prota等人(Journal of MedicinalChemistry,1995,Vol.38(6),917-922)采用相同的合成路线，利用氢溴酸进行最后一步的去保护基反应，得到了5,6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐。用化学方程式表述如下：

由于上述方法在具体实施的过程中，存在原料昂贵(非工业品)，硝化反应中用到浓硝酸使得后处理繁琐、存在工业腐蚀和污染；氢化还原存在副反应，腈基硼氢化钠价格昂贵、不适宜放大，产率大多中等60-70％，产物容易聚合等缺点；因此，这种方法不适宜工业化生产和提供高纯度的产品。

现有报道的文献中还公开了一种使用分子内关环反应生成5,6-二羟基吲哚啉衍生物的方法，1981年，日本Tohoku大学的Tetsuji Kaetani等人报道了化合物2a-Br进行分子内关环形成2,3-二氢吲哚啉衍生物3a(“Studies on the syntheses of HeterocyclicCompounds.Part865.A novel synthesis of indole derivatives by intramolecularnucleophilic aromatic substitution.J.Chem.Soc., Perkin Transaction1:Bio&Bio-organic Chemistry,1981,290-294.)。但是，文献中使用氢化钠做碱与溶剂N,N-二甲基甲酰胺加热至80-85℃，然后，长时间反应；这在放大过程中容易引起爆炸，存在极大的安全隐患；文献中使用的碘化亚酮等金属试剂为当量试剂，除了成本高之外，最重要的是后处理在除去铜试剂时工艺繁琐，需要柱层析，产率中等。因此，所报道的方法和条件主要提供百毫克级的样品，不利于工业化生产。文献中该方法的方程式描述如下：

2012年，日本Hokkaido大学的RikaHarada等人报道了使用醋酸钯和醋酸铜两种金属试剂在碳酸钾或叔丁醇钠分别做碱的条件下促进化合物 2a-Br或2a-I进行分子内关环，得到了关环产物(“Phosphane-free Pd(0)-catalyzed cycloamination andcarbonylation with Pd(OAc)₂and Cu(OAc)₂ in the presence of K₂CO₃:Preparationof Benzocyclic Amines and Benolactams. European Journal of Organic Chemistry,2012,366-379)。尽管文献中使用 0.05mol催化量的醋酸钯，由于原料和产物的分子量小，醋酸钯价格贵，在放大生产中成本昂贵；另外，考虑到反应在0.05mol/L的甲苯稀溶液中进行，醋酸铜需要0.5当量，反应时间较长等因素；综合起来，这种方法也不利于工业化生产。文献中该方法的方程式描述如下：

发明内容

本发明针对现有公开的5，6-二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐的制备方法无法适用于工业化生产的不足，提供一种化合物5，6-二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种化合物5，6-二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)以3，4-二烷氧基苯乙胺SM-0和酰氯为原料，反应生成酰胺SM-1；

2)步骤1)中所得酰胺SM-1与卤素单质发生卤代反应，生成式Ⅲ所示化合物；

3)步骤2)中所得式Ⅲ所示化合物于无机碱作用下、草酸铜催化和80～120℃下在有机溶剂内发生分子内成环反应生成式Ⅳ所示化合物；

4)步骤3)中所得式Ⅳ所示化合物置于氢卤酸水溶液中回流脱保护基，得到式Ⅰ或式Ⅱ所示化合物；

具体反应路线如下：

其中，R为烷基、苯基、苯环上有取代基的芳香基中的任意一种；R₁、R₂各自独立的表示烷基中的任意一种或者R₁+R₂＝CH₂。

进一步，步骤3)中所述草酸铜与原料式Ⅲ所示化合物的摩尔比为 (0.01～1)：1。需要指出的是，当草酸铜与原料的比例为0.01～0.20时，反应时间一般超过3小时才能使反应完全，好处是后处理时能够较容易的除去金属铜络合物，当草酸铜的量超出上述范围时，使用的草酸铜越多，反应越快，原料完全转化需要的时间越短，比如草酸铜与原料的比例为0.8时，反应时间仅为1～2小时，使用的草酸铜越多，反应后处理由于需要除去金属铜络合物而变得繁琐，因而优选草酸铜与原料的摩尔比例为(0.05～0.20)： 1。

进一步，步骤3)中所述无机碱为氢化物、碱金属碳酸盐、烷基醇钠、烷基醇钾、磷酸钾中的任意一种，氢化物具体可以为氢化钠、氢化钾或氢化锂，碱金属碳酸盐具体可以为碳酸钾、碳酸铯，烷基醇钠具体可以为叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠，烷基醇钾具体可以为叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钾。

进一步，步骤3)中所述无机碱与原料式Ⅲ所示化合物的摩尔比为(1～ 5)：1，优选摩尔比为(1.2～2.0)：1。

进一步，步骤3)中所述有机溶剂可以为二甲苯、甲苯等弱极性非质子性溶剂，也可以为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类极性溶剂，还可以为1,4-二氧六环等溶剂。效果较为理想的为酰胺类极性溶剂。

所得式IV化合物一般为固体产物，蒸除溶剂后可以析出固体产物，其纯度采用HPLC或LCMS检测时，一般高于97％，不需要进行其他方式的纯化即可用于下面的反应；也可以在减压蒸馏除去大部分溶剂后，在室温下放置，式IV化合物一般会慢慢析出晶体，得到纯度为99-100％的产品。该反应产率高(一般大于80％，较多的为90-100％)；同时，原料价廉易得，过程操作简单，适合于工业化生产。

所述的上述由式III化合物制备式IV化合物的方法中，操作步骤简单、条件温和、后处理常规和简单、产品易于纯化。当R₁＝R₂＝Me和R＝benzyl 时，反应后处理蒸除大部分溶剂后，得到的残留物直接在室温下结晶，得到了相应式IV化合物的单晶，其X-ray衍射图如图1所示。

进一步，步骤4)中所述的氢卤酸为盐酸或氢溴酸，控制氢卤酸与原料的摩尔比为1：1以上。

步骤4)的具体过程如下：式Ⅳ所示化合物在氢溴酸或盐酸的水溶液中，搅拌下加热脱去保护基。氢溴酸水溶液的浓度在10wt％以上，特别是40％以上至氢溴酸饱和浓度48％时效果最佳，反应时间较短。盐酸水溶液的浓度在 10％以上，特别是市售的35-37％浓盐酸水溶液，效果最佳。反应温度在70℃以上，特别是在回流状态下，温度在100-120℃下效果最佳。

其中，式IV所示化合物与浓度低于10％的氢溴酸或盐酸反应时，控制底物与氢卤酸摩尔数为1:1～1:3时，后处理控制溶液pH＝4.0-6.0，所得产物为式I化合物，即5,6-二羟基吲哚啉。式IV与浓度高于10％的氢溴酸或盐酸时，产物主要为5,6-二羟基吲哚啉的氢卤酸盐，特别是氢卤酸与底物摩尔数超过3:1时，为6：1～10:1时效果最佳；当在10:1以上时，反应快速，只是后处理时需要蒸除过多的无机酸，耗时较长。

进一步，步骤2)中所述的卤素单质为液溴或碘单质，所述的卤素单质与酰胺SM-1的摩尔比为(1.0-4.0):1。

进一步，步骤1)中酰氯与3，4-二烷氧基苯乙胺的摩尔比例为(1.0-1.5)： 1。

通过对本发明的工艺所得化合物单晶进行X-ray衍射分析，得到了5,6- 二羟基吲哚啉氢卤酸盐真实存在的形式为式II-b所描述。其中，当HX为氢溴酸时，具体化合物为5,6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐，可以以晶体的形式产生和稳定存在；其单晶X-ray衍射图如图2所示。

本发明的有益效果是：

1)本发明采用廉价的草酸铜作为成环反应的催化剂，原料廉价易得，式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物的方法中，反应产率高，副反应少，适于工业化生产；

2)整体过程操作简单，所得到的产品纯度高、稳定性好、易于长期放置使用。

在不违背本领域常识的基础上，上述的方法中同一类型的反应条件中，在所述的范围内优选条件可以任意组合，即得本发明各个较佳实例。本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动可以实施本发明。

附图说明

图1为式Ⅳ所示化合物单晶的X-ray衍射图；

图2为5,6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐的单晶X-ray衍射图；

具体实施方式

以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1：

一种5，6-二羟基吲哚啉的制备方法，包括如下步骤：

1)以3，4-二甲氧基乙胺和乙酰氯为原料合成酰胺SM-1，化学方程式为：

具体操作过程为：在1L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置温度计；外面是乙醇循环冷却液。向反应瓶中依次加入90.56g (0.5mol)3,4-二甲氧基苯乙胺，100mL(0.72mol)三乙胺和455mL二氯甲烷。在搅拌条件下，将上述混合液降至0℃。然后，量取0.60mol乙酰氯或醋酐，转移至恒压滴液漏斗中；在内温0℃下，滴加乙酰氯或醋酐至上述反应液中；滴加时间持续大约20-30分钟。滴加完毕后，在0℃下反应30-60分钟；然后，缓慢升温至室温(25-26℃)，继续搅拌30分钟。TLC显示反应完成。

反应的后处理为：将反应液转移至1L分液漏斗中，依次用水洗 (200mLx1)、3％的稀盐酸水溶液洗(200mLx1)，饱和碳酸氢钠水溶液洗 (200mLx1)和饱和食盐水洗(200mLx1)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后得到滤液。滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，得到产物白色固体112克，化合物代号：SM-1-a，N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯乙胺，产率100％；英文名称： N-(3,4-Dimethoxyphenetyl)acetamide；分析数据如下：m.p.100-101℃, ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝6.818(d，1H,J＝8.01Hz,Ar-H),6.742(d, 1H,J＝2.0Hz,Ar-H),6.729(d,2H,J＝8.0Hz,Ar-H),5.436(brs,1H,NH), 3.876(s,3H,OCH3),3.869(s,3H,OCH3),3.499(dd,J＝12.8Hz,6.8Hz,2H, NCH2),2.74(t,J＝6.0Hz,2H,ArCH2),1.947(s,3H,COCH3).HPLC:214nm下测得的纯度97.63％，254nm下测得的纯度为100％；LCMS：Found224.2 ([M+H]+)；C₁₂H₁₇NO₃,MW calcd.223.27；

2)以SM-1-a为原料，在醋酸中，室温下和液溴反应生成溴苯化合物，反应方程式为：

具体反应过程如下：在1L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置玻璃温度计。依次向烧瓶中加入0.5mol原料SM-1-a和500mL 冰醋酸；开启搅拌，在室温25-26℃下，使得所有原料与溶剂完全互溶成为均一的反应液。用50mL量筒量取28.2mL液溴，转移到恒压滴液漏斗中；然后，向反应液中滴加液溴；大约需要15-20分钟滴加完毕。在室温下继续搅拌反应，并进行TLC跟踪至反应完全。在反应过程中，逐渐析出大量固体。

反应的后处理为：反应结束后进行抽滤，得到产品为类白色固体(稍有浅黄色)；产品依次用冷的二氯甲烷(10mL)在抽滤状态下淋洗；然后，在真空干燥箱和50℃下干燥60分钟。得到产物，称重135克，产率为90％。英文名称：N-(2-Bromo-4,5-dimethoxyphenethyl)-acetamide；分析数据如下：m.p. 102-103℃,¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.005(s,¹H,Ar-H),6.732(s, 1H,Ar-H),5.559(brs,1H,CONH),3.868(d,3H,J＝2.8Hz,OCH3),3.856(d,3H, J＝1.6Hz,OCH3),3.496(dd,J＝13.2Hz,6.8Hz,2H,CH2),3.50(t,J＝6.8Hz, 2H,CH2),2.90(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),1.964(s,3H,CH3).HPLC:254nm测得的纯度为97.38％,LCMS：Found303.2([M+H]+)；C₁₂H₁₆BrNO₃,MW calcd. 302.17；

3)以Ⅲ-2a-Br为原料，以草酸铜为催化剂，叔丁醇钾为无机碱，于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中发生分子内成环反应，反应方程式如下：

具体操作步骤为：在50mL的三口圆底烧瓶上安装磁力搅拌和恒压滴液漏斗，内置玻璃温度计。在氮气保护下，依次向烧瓶中加入3.02克(10.0 mmol)原料III-2a-Br和30mL无水N-甲基吡咯烷酮；开启搅拌，在室温 25-26℃下，使得原料溶于溶剂。然后，加入3.40克(30.0mmol)叔丁醇钾和 15.2mg(0.1mmol)草酸铜；反应体系在室温25-27℃下搅拌20分钟后，升温至90-95℃，并在此温度范围内维持搅拌反应10小时。TLC显示原料全部消失。

反应的后处理为：将反应体系冷却至室温，倒入300mL二氯甲烷中；然后，加入75.0mL饱和氯化铵水溶液，剧烈搅拌15分钟。静置、分液；有机相依次用5％氨水(75mLx1)，1％稀盐酸(75mLx1)和水溶液(75mLx2) 和饱和食盐水(75mLx1)洗，无水硫酸镁干燥。过滤，得到澄清滤液。用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去大部分二氯甲烷后，在负压10mmHg下升高水浴温度至70-80℃，继续蒸去高沸点的N-甲基吡咯烷酮，得到红色粘稠液体残留物。残留物在室温下放置5小时后，析出白色固体；称重得白色固体2.15 克，产率为97％。HPLC：214nm下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％；

产物的分析数据为：化合物代号：IV-3a，N-乙酰基-5,6-二甲氧基吲哚啉，英文名称：N-Acetyl-5,6-dimethoxylindoline；分析数据如下：m.p. 171-173℃(CH₂Cl₂),¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.986(s,1H,Ar-H), 6.727(s,1H,Ar-H),4.052(t,J＝8.4Hz,2H,CH2),3.897(s,3H,OCH3),3.846(s, 3H,OCH3),3.142(t,J＝8.8Hz,2H,CH2),2.208(s,3H,COCH3).LCMS：Found 222.10([M+H]+)；C₁₂H₁₅NO₃,MW calcd.221.11。

4)以Ⅳ-3a为原料，在2mol/L的稀盐酸溶液中反应得5，6-二羟基吲哚啉，化学方程式如下：

具体操作步骤如下：250mL三口圆底烧瓶，采用磁力搅拌和安装球形冷凝管；用电热套加热。称取22.1克(100mmol)化合物IV-3a转移入圆底烧瓶；然后量取200mL 2mol/L的盐酸水溶液加入上述体系中。在搅拌下，加热升温至回流；回流24小时，LCMS跟踪和检测反应，显示原料完全转化为预期产物。

反应的后处理为：自然冷却至室温；然后用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去大部分盐酸的水溶液；然后，将反应瓶置于冰水浴中，搅拌下滴加1mol/L 的NaOH水溶液至pH＝4.0-6.0；继续在冰水浴中搅拌3小时。最后向反应瓶中缓慢加入200mL甲基叔丁基醚，同时保持剧烈搅拌状态；在这个过程中，体系中慢慢析出类白色或白色固体。停止搅拌，然后，在室温下过滤，得到类白色或白色固体即为5,6-二羟基吲哚啉，在真空干燥箱中50℃下干燥4-6小时，所得产物为类白色固体，14.0克，产率为93％。HPLC：214nm下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％。

产物的分析数据：5,6-二羟基吲哚啉，英文名称：5,6-Dihydroxyindoline；分析数据：¹H-NMR(400MHz，d6-DMSO):δ(ppm)＝9.50(bs,2H,2xOH), 8.20(bs,1H,NH),6.90(s,1H,Ar-H),6.86(s,1H,Ar-H),3.67(t,J＝7.2Hz,2H, CH2).3.03(t,J＝7.2Hz,2H,CH2).LCMS：C₈H₉NO₂calcd.151.17；found 152.17([M+1]+)。

实施例2：

一种5，6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)以3，4-二甲氧基乙胺和乙酰氯为原料合成酰胺SM-1，化学方程式为：

具体操作过程为：在1L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置温度计；外面是乙醇循环冷却液。向反应瓶中依次加入90.56g (0.5mol)3,4-二甲氧基苯乙胺，100mL(0.72mol)三乙胺和455mL二氯甲烷。在搅拌条件下，将上述混合液降至-5℃。然后，量取0.60mol乙酰氯或醋酐，转移至恒压滴液漏斗中；在内温0℃下，滴加乙酰氯或醋酐至上述反应液中；滴加时间持续大约20-30分钟。滴加完毕后，在0℃下反应30-60分钟；然后，缓慢升温至室温(25-26℃)，继续搅拌30分钟。TLC显示反应完成。后处理步骤及反应结果同实施例1；

2)以SM-1-a为原料，在室温下，于N,N-二甲基甲酰胺中和碘单质反应生成碘苯化合物，反应方程式为：

具体反应过程如下：在1L的三口圆底烧瓶上安装磁力搅拌和恒压滴液漏斗，内置玻璃温度计。依次向烧瓶中加入0.4mol原料SM-1-a和180mL的 N,N-二甲基甲酰胺；开启搅拌，在室温25-26℃下，使得所有原料与溶剂完全互溶成为均一的反应液。304克单质碘(1.2mol)和300mLN,N-二甲基甲酰胺混合，配制成溶液；然后，转移入恒压滴液漏斗。在室温、搅拌下，将碘的DMF溶液滴加到反应液中，滴加过程持续20-30分钟。滴加完毕后，反应液升温至40℃，继续搅拌，TLC跟踪至反应完全；大约需要16小时。

反应的后处理为：反应结束后，将反应液倒入1.5升二氯甲烷中，继续搅拌5分钟。然后，加入4mol/L的NaOH水溶液(约200mL)，调节酸碱度至pH＝8.0-10.0；分液，有机相依次用10％亚硫酸氢钠水溶液洗(400 mLx1)，水洗(200mLx1)，饱和食盐水洗(200mLx1)，无水硫酸镁干燥；过滤，得到澄清溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸除溶剂得化合物代号为Ⅲ-2a-I的白色固体126克，产率为90％。英文名称： N-(2-Iodo-4,5-dimethoxyphenethyl)acetamide；分析数据如下：m.p.110～111℃, ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.212(s,1H,Ar-H),6.748(s,1H,Ar-H), 5.709(brs,1H,CONH),3.868(s,3H,OCH3),3.850(s,3H,OCH3),3.470(dd, J＝12.0Hz,6.8Hz,2H,CH2),2.874-2.891(m,2H,CH2),1.974(s,3H,COCH3). HPLC:254nm下测得的纯度为100％，LCMS：found350.1([M+H]+)；C₁₂H₁₆INO₃,MWcalcd.349.17。

3)以Ⅲ-2a-I为原料，草酸铜为催化剂，碳酸钾为无机碱，于N,N-二甲基甲酰胺中发生分子内关环反应，反应方程式为：

具体反应过程如下：在50mL三口圆底烧瓶上安装磁力搅拌和恒压滴液漏斗，内置玻璃温度计。在氮气保护下，依次向烧瓶中加入3.50克(10.0 mmol)原料III-2a-I和30mLN,N-二甲基甲酰胺；开启搅拌，在室温25-26℃下，使得原料溶于溶剂。然后，加入3.45克(25.0mmol)碳酸钾和305mg(1.0 mmol)草酸铜；反应体系在室温25-27℃下搅拌20分钟后，升温至80-85℃，并在此温度范围内维持搅拌反应9小时。TLC显示原料全部消失。

反应的后处理为：将反应体系冷却至室温，用旋转蒸发仪减压浓缩蒸去溶剂，得到残留物；加入150mL二氯甲烷中；然后，加入40.0mL饱和氯化铵水溶液，剧烈搅拌15分钟。静置、分液；有机相依次用5％氨水(40mLx1)， 1％稀盐酸(40mLx1)和水溶液(40mLx1)和饱和食盐水(40mLx1)洗，无水硫酸镁干燥。过滤，得到澄清滤液。用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去二氯甲烷后得到白色固体；在空气干燥箱中50℃下干燥4小时；称重，计算产率。实验结果：所得产物为白色固体，2.12克，产率为96％。HPLC：214nm 下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％；产物的分析数据铜实施例1。

4)以Ⅳ-3a为原料，于氢溴酸的水溶液中合成5，6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐，化学方程式如下：

具体反应过程如下：250mL的三口圆底烧瓶中采用磁力搅拌和安装球形冷凝管；用电热套加热。称取22.1克(100mmol)化合物IV-3a，转移入圆底烧瓶；然后量取200mL40％的氢溴酸水溶液加入上述体系中。在搅拌下，加热升温至回流；回流6小时，LCMS跟踪和检测反应，显示原料完全转化为预期产物。

反应的后处理为：自然冷却至室温；然后用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去大部分氢溴酸的水溶液；最后在透明浅棕色溶液中析出浅棕色固体。停止减压浓缩，然后在室温下过滤，得到浅棕色固体与少量红棕色母液。浅棕色固体即为5,6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐产物，在真空干燥箱中50℃下干燥4-6 小时，所得产物为浅棕色晶体，22.0克，产率为95％。HPLC：214nm下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％。

产物的分析数据为：5,6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐，英文名称： 5,6-Dihydroxyindoline hydrobromide；分析数据：M.p.222～224℃(dec.), ¹H-NMR(400MHz，d6-DMSO):δ(ppm)＝10.45(bs,2H,2xOH),9.46(bs,2H, NH2+),6.88(s,1H,Ar-H),6.84(s,1H,Ar-H),3.72(t,J＝7.6Hz,2H,CH2). 3.08(t,J＝7.6Hz,2H,CH2).HPLC(254nm)测得的纯度为100％，LCMS： C₈H₁₀BrNO₂calcd.232.08；found152.17([M-Br]+orC₈H₁₀NO²⁺)。

实施例3：

一种5，6-二羟基吲哚啉的制备方法，包括如下步骤：

1)以3，4-二甲氧基乙胺和叔戊酰氯为原料合成酰胺SM-1，化学方程式为：

具体操作过程为：在1L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置温度计；外面是乙醇循环冷却液。向反应瓶中依次加入90.56g (0.5mol)3,4-二甲氧基苯乙胺，100mL(0.72mol)三乙胺和455mL二氯甲烷。在搅拌条件下，将上述混合液降至0℃。然后，量取0.6mol叔戊酰氯，转移至恒压滴液漏斗中；在内温0℃下，滴加叔戊酰氯至上述反应液中；滴加时间持续大约20-30分钟。滴加完毕后，在0℃下反应30分钟；然后，缓慢升温至室温(25-26℃)，继续搅拌30分钟。TLC显示反应完成。

反应的后处理为：将反应液转移至1L分液漏斗中，依次用水洗 (200mLx1)、3％的稀盐酸水溶液洗(200mLx1)，饱和碳酸氢钠水溶液洗 (200mLx1)和饱和食盐水洗(200mLx1)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后得到滤液。滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，得到产物，称重，计算产率。得化合物代号：SM-1-b，N-叔戊酰基-3,4-二甲氧基苯乙胺，得到淡黄色固体 128克，产率97％；英文名称：N-(3,4-Dimethoxyphenetyl)pivalamide；分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝6.805(d,1H,Ar-H),6.716-6.731(m, 2H,Ar-H),5.65(brs,1H,NH),3.870(s,3H,OCH3),3.869(s,3H,OCH3), 3.479(dd,J＝13.6Hz,6.8Hz,2H,NCH2),2.768(t,J＝7.2Hz,2H,ArCH2), 1.148(s,9H,3CH3).HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found266.2 ([M+H]+)；C₁₅H₂₃NO₃,MW calcd.265.17。产物结构式为：

2)以SM-1-b为原料，在醋酸中液溴反应生成溴苯化合物，反应方程式为：

具体反应过程如下：在1L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置玻璃温度计。依次向烧瓶中加入0.5mol原料SM-1-b，和500mL 冰醋酸；开启搅拌，于室温下，使得所有原料与溶剂完全互溶成为均一的反应液。用50mL量筒量取28.2mL液溴，转移到恒压滴液漏斗中；然后，向反应液中滴加液溴；大约需要15-20分钟滴加完毕。在室温下继续搅拌反应，并进行TLC跟踪至反应完全。在反应过程中，逐渐析出大量固体。

反应的后处理为：反应结束后，进行抽滤，得到产品为类白色固体(稍有浅黄色)；产品依次用冷的二氯甲烷(10mL)在抽滤状态下淋洗；然后，在真空干燥箱和50℃下干燥60分钟。得产物160克，产率为93％。英文名称：N-(2-Bromo-4,5-dimethoxyphenethyl)-pivalamide；分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.006(s,1H,Ar-H),6.732(s,1H,Ar-H), 5.731(brs,1H,NH),3.858(s,3H,OCH3),3.846(s,3H,OCH3),3.501(dd,J＝12.8Hz,6.8Hz,2H,NCH2),3.031(t,J＝6.8Hz,2H,ArCH2),1.166(s,9H,3 CH3).HPLC:214nm测得的纯度为95.31％,254nm测得的纯度为100％； LCMS：Found345.2([M+H]+),345.2([M+2H]2+)；C₁₅H₂₂BrNO₃,MW calcd. 344.25；

3)以化合物Ⅲ-2b-Br为原料，草酸铜为催化剂，叔丁醇钾为无机碱，于N,N- 二甲基甲酰胺中发生分子内关环反应，反应方程式为：

具体反应过程如下：在50-mL三口圆底烧瓶上安装磁力搅拌和恒压滴液漏斗，内置玻璃温度计。在氮气保护下，依次向烧瓶中加入1.73克(5.0 mmol)原料III-2b-Br和20mL无水N-甲基吡咯烷酮；开启搅拌，在室温 25-26℃下，使得原料溶于溶剂。然后，加入0.57克(5.0mmol)叔丁醇钾和190mg(1.25mmol)草酸铜；反应体系在室温25-27℃下搅拌20分钟后，升温至90-95℃，并在此温度范围内维持搅拌反应8小时。TLC显示原料全部消失。

反应的后处理为：将反应体系冷却至室温，倒入200mL二氯甲烷中；然后，加入50.0mL饱和氯化铵水溶液，剧烈搅拌15分钟。静置、分液；有机相依次用5％氨水(50mLx1)，1％稀盐酸(50mLx1)和水溶液(50mLx1) 和饱和食盐水(50mLx1)洗，无水硫酸镁干燥。过滤，得到澄清滤液。用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去大部分二氯甲烷后，在负压10mmHg下升高水浴温度至70-80C，继续蒸去高沸点的N-甲基吡咯烷酮，得到浅红色粘稠液体残留物。残留物在室温下放置5小时后，析出白色固体；称重，计算产率。

实验结果：所得产物为白色固体，1.23克，产率为93％。HPLC：214nm 下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％。

产物的分析数据为：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝8.047(s,1H, Ar-H),6.745(s,1H,Ar-H),4.238(t,J＝8.0Hz,2H,CH2),3.902(s,3H,OCH3), 3.852(s,3H,OCH3),3.088(t,J＝8.0Hz,2H,CH2),1.378(s,9H,3CH3). LCMS：Found264.2([M+H]+)；C₁₅H₂₁NO₃,MWcalcd.263.15。

4)以Ⅳ-3b为原料，在氢溴酸水溶液中反应得到5，6-二羟基吲哚啉，反应方程式如下：

具体操作过程为：250mL三口圆底烧瓶，采用磁力搅拌和安装球形冷凝管；用电热套加热(电热套下方安装升降台)。称取26.4克(100mmol) 化合物IV-3b，转移入圆底烧瓶；然后，量取200mL浓度约8％的氢溴酸水溶液，加入上述体系中。在搅拌下，加热升温至回流；回流24小时，LCMS 跟踪和检测反应，显示原料完全转化为预期产物。

反应的后处理为：自然冷却至室温；然后，用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去大部分盐酸的水溶液；然后，将反应瓶置于冰水浴中，搅拌下滴加1N的 NaOH水溶液，至pH＝4.0-6.0；继续在冰水浴中搅拌3小时。最后，向反应瓶中缓慢加入200mL甲基叔丁基醚，同时，保持剧烈搅拌状态；在这个过程中，体系中慢慢析出类白色或白色固体。停止搅拌，然后，在室温下过滤，得到类白色或白色固体即为5,6-二羟基吲哚啉，在真空干燥箱中50℃下干燥4-6小时，所得产物为类白色固体，14.5克，产率为96％。HPLC：214nm 下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％。产物的分析数据同实施例1。

实施例4：

一种5，6-二羟基吲哚啉盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)以3，4-二甲氧基乙胺和叔戊酰氯为原料合成酰胺SM-1，化学方程式为：

具体操作过程为：在1L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置温度计；外面是乙醇循环冷却液。向反应瓶中依次加入90.56g (0.5mol)3,4-二甲氧基苯乙胺，100mL(0.72mol)三乙胺和455mL二氯甲烷。在搅拌条件下，将上述混合液降至-5℃。然后，量取0.6mol叔戊酰氯，转移至恒压滴液漏斗中；在内温0℃下，滴加叔戊酰氯至上述反应液中；滴加时间持续大约20-30分钟。滴加完毕后，在0℃下反应30分钟；然后，缓慢升温至室温(25-26℃)，继续搅拌30分钟。TLC显示反应完成。反应后处理及反应结果同实施例3；

2)以SM-1-b为原料，在室温下，于N,N-二甲基甲酰胺中和碘单质反应生成碘苯化合物，反应方程式为：

具体反应过程如下：在1L的三口圆底烧瓶上安装磁力搅拌和恒压滴液漏斗，内置玻璃温度计。依次向烧瓶中加入0.4mol原料SM-1-b和180mL的 N,N-二甲基甲酰胺；开启搅拌，在室温下，使得所有原料与溶剂完全互溶成为均一的反应液。304克单质碘(1.2mol)和300mLN,N-二甲基甲酰胺混合，配制成溶液；然后，转移入恒压滴液漏斗。在室温搅拌条件下，将碘的DMF溶液滴加到反应液中，滴加过程持续20-30分钟。滴加完毕后，继续搅拌反应，TLC跟踪至反应完全；大约需要16小时。

反应的后处理为：反应结束后，将反应液倒入1.5升二氯甲烷中，继续搅拌5分钟。然后，加入4mol/L的NaOH水溶液(约200mL)，调节酸碱度至pH＝8.0-10.0；分液，有机相依次用10％亚硫酸氢钠水溶液洗(400 mLx1)，水洗(200mLx1)，饱和食盐水洗(200mLx1)，无水硫酸镁干燥；过滤，得到澄清溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸除溶剂得到产物，称重，得白色固体142克，产率为98％。

产物分析数据如下：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.213(s,1H, Ar-H),6.744(s,1H,Ar-H),5.722(brs,1H,NH),3.869(s,3H,OCH3),3.847(d,J ＝2.8Hz,3H,OCH3),3.481(dd,J＝13.2Hz,6.4Hz,2H,NCH2),2.879-2.914(m, 2H,ArCH2),1.175(s,9H,3CH3).HPLC:214nm测得的纯度为97.13％，254nm 测得的纯度为100％；LCMS：Found392.2([M+H]+)；C₁₅H₂₂INO₃,MW calcd. 391.25。

3)以Ⅲ-2b-I为原料，以草酸铜为催化剂，氢化钠为无机碱，于甲苯中发生分子内关环反应，化学方程式如下：

具体操作步骤为：在250mL的三口圆底烧瓶上安装磁力搅拌和恒压滴液漏斗，内置玻璃温度计。在氮气保护下，依次向烧瓶中加入1.96克(5.0 mmol)原料Ⅲ-2b-I和100mL无水甲苯；开启搅拌，在室温25-26℃下，使得原料溶于溶剂。然后，加入1.0克60％(25.0mmol)的氢化钠和23mg(0.15 mmol)无水草酸铜；反应体系在室温25-27℃下搅拌20分钟后，升温至回流状态(油浴温度120℃)，并在此温度下维持搅拌反应18小时。TLC显示原料全部消失。

反应的后处理为：将反应体系冷却至室温，用旋转蒸发仪减压浓缩蒸去溶剂；然后加入200mL二氯甲烷和20.0mL饱和氯化铵水溶液，剧烈搅拌5 分钟。然后，所形成的混合体系分液后，依次用5％氨水(40mLx1)，1％稀盐酸(40mLx1)和水溶液(40mLx1)和饱和食盐水(40mLx1)洗，无水硫酸镁干燥。过滤，得到澄清滤液。用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去溶剂，得到近无色粘稠液体残留物。残留物在室温下放置3小时，析出白色晶体；称重，计算产率。实验结果：所得产物为白色固体，1.28克，产率为97％。HPLC： 214nm下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％。产物的分析数据同实施例3。

4)以Ⅳ-3b为原料，于盐酸溶液中反应生成5，6-二羟基吲哚啉盐酸盐，反应方程式如下：

具体反应过程如下：250mL三口圆底烧瓶，安装机械搅拌和球形冷凝管；用电热套加热。称取26.4克(100mmol)化合物IV-3b，转移入圆底烧瓶；然后量取220mL35～37％的浓盐酸水溶液加入上述体系中。在搅拌下加热升温至回流；回流28小时，LCMS跟踪和检测反应，显示原料完全转化为预期产物。

反应的后处理为：自然冷却至室温；然后，用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去大部分盐酸水溶液；最后，在透明浅棕色溶液中析出浅棕色固体。停止减压浓缩，然后，在室温下过滤，得到类白色固体与少量红棕色母液。类白色固体即为5,6-二羟基吲哚啉盐酸盐产物，在真空干燥箱中50℃下干燥4-6 小时，所得产物为类白色固体，18.0克，产率为96％。HPLC：214nm下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％。

产物的分析数据如下：5,6-二羟基吲哚啉盐酸盐，英文名称： 5,6-Dihydroxyindoline hydrochloride；分析数据：¹H-NMR(400MHz，d6-DMSO): δ(ppm)＝10.25(bs,2H,2xOH),8.59(bs,2H,NH2+),6.87(s,1H,Ar-H),6.83(s, 1H,Ar-H),3.71(t,J＝7.6Hz,2H,CH2).3.07(t,J＝7.6Hz,2H,CH2).LCMS： C₈H₁₀ClNO₂calcd.187.62；found152.17([M-Cl]+or C₈H₁₀NO²⁺).

实施例5：

一种5，6-二羟基吲哚啉盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)以3，4-二甲氧基乙胺和苯甲酰氯为原料合成酰胺SM-1，化学方程式为：

具体操作过程为：

在1L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置温度计；外面是乙醇循环冷却液。向反应瓶中依次加入90.56g(0.5mol)3,4-二甲氧基苯乙胺，100mL(0.72mol)三乙胺和455mL二氯甲烷。在搅拌条件下，将上述混合液冷至0℃。然后，量取0.6mol苯甲酰氯，转移至恒压滴液漏斗中；在内温0℃下，滴加苯甲酰氯至上述反应液中；滴加时间持续大约20-30分钟。滴加完毕后，在0℃下反应30分钟；然后，缓慢降温至室温(25-26℃)，继续搅拌30分钟。TLC显示反应完成。

反应的后处理为：将反应液转移至1L分液漏斗中，依次用水洗 (200mLx1)、3％的稀盐酸水溶液洗(200mLx1)，饱和碳酸氢钠水溶液洗 (200mLx1)和饱和食盐水洗(200mLx1)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后得到滤液。滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，得到产物，称重，计算产率。得化合物代号：SM-1-c，N-苯甲酰基-3,4-二甲氧基苯乙胺，使用苯甲酰氯得白色固体142克，产率99％；产物名称：N-(3,4-Dimethoxyphenetyl)benzamide；分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝8.174(d,1H,J＝1.2Hz,2 Ph-H),7.499-7.505(m,1H,Ph-H),7.384-7.408(m,2H,Ph-H),6.830(d,1H,J＝ 7.8Hz,Ar-H),6.748-7.768(m,2H,Ar-H),6.183(brs,1H,NH),3.876(d,J＝ 4.8Hz,3H,OCH3),3.931(d,J＝6.4Hz,3H,OCH3),3.675-3.724(m,2H,NCH2), 2.884(t,J＝6.8Hz,2H,ArCH2).HPLC:254nm测得的纯度为95％，LCMS： found286.2([M+H]+)；C₁₇H₁₉NO₃,MW calcd.285.14.产物结构式为：

2)以SM-1-c为原料，在醋酸中，室温下和液溴反应生成溴苯化合物，反应方程式为：

具体反应过程如下：在1L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置玻璃温度计。依次向烧瓶中加入0.5mol原料SM-1-c，和500mL 冰醋酸；开启搅拌，在室温25-26℃下，使得所有原料与溶剂完全互溶成为均一的反应液。用50mL量筒量取28.2mL液溴，转移到恒压滴液漏斗中；然后，向反应液中滴加液溴；大约需要15-20分钟滴加完毕。在室温下继续搅拌反应，并进行TLC跟踪至反应完全。在反应过程中，逐渐析出大量固体。

反应的后处理为：反应结束后，进行抽滤，得到产品为类白色固体(稍有浅黄色)；产品依次用冷的二氯甲烷(10mL)在抽滤状态下淋洗；然后，在真空干燥箱和50℃下干燥60分钟。得产物共计180克，产率为98％。英文名称：N-(2-Bromo-4,5-dimethoxyphenethyl)-benzamide；分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.731(dd,1H,J＝7.6Hz,1.2Hz,2Ph-H), 7.472-7.491(m,1H,Ph-H),7.396-7.433(m,2H,Ph-H),7.019(s,1H,Ar-H), 6.749(s,1H,Ar-H),6.296(brs,1H,NH),3.850(d,J＝4.4Hz,3H,OCH3),3.773(s, 3H,OCH3),3.710(dd,J＝13.6Hz,6.8Hz,2H,NCH2),3.031(t,J＝6.8Hz,2H, ArCH2).HPLC:214nm测得的纯度为90.01％,254nm测得的纯度为91.29％； LCMS：Found364.1([M+H]+)；C₁₇H₁₈BrNO₃,MW calcd.363.05。

3)以化合物Ⅲ-2c-Br为原料，草酸铜为催化剂，氢化钾为无机碱，于N， N-二甲基乙酰胺中发生分子内成环反应，化学方程式如下：

具体反应过程如下：在50mL三口圆底烧瓶上安装磁力搅拌和恒压滴液漏斗，内置玻璃温度计。在氮气保护下，依次向烧瓶中加入1.82克(5.0mmol) 原料III-2c-Br和20mL无水N,N-二甲基乙酰胺；开启搅拌，在室温25-26 ℃下，使得原料溶于溶剂。然后，加入1.0克60％(25.0mmol)的氢化钠和760mg(5.0mmol)无水草酸铜；反应体系在室温25-27℃下搅拌20分钟后，升温至120℃，并在此温度下维持搅拌反应10小时。TLC显示原料全部消失。

反应的后处理为：将反应体系冷却至50℃以下，向反应体系中加入 5.0mL饱和氯化铵水溶液终止反应，剧烈搅拌并自然冷却至室温。将反应混合液倒入200mL的二氯甲烷中，继续搅拌5分钟。然后，所形成的混合体系依次用饱和氯化铵水溶液(50mLx1)，5％氨水(50mLx1)，1％稀盐酸 (50mLx1)，水溶液(50mLx1)和饱和食盐水(50mLx1)洗，无水硫酸镁干燥。过滤，得到澄清滤液。用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去溶剂，得到淡红色油状液体残留物。残留物在室温下放置24小时结晶，析出白色固体；过滤除去母液，晶体用少量正己烷洗涤后得到产物白色固体，称重，计算产率。

实验结果：所得产物为白色固体，1.35克，产率为95％。HPLC：214nm 下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％。

产物的分析数据为：化合物代号：IV-3c，N-苯甲酰基-5,6-二甲氧基吲哚啉，英文名称：N-Benzoyl-5,6-dimethoxylindoline；分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝8.004(s,1H,Ar-H),7.538-7.556(m,2H, 2Ph-H),7.435-7.464(m,3H,3Ph-H),6.756(s,1H,Ar-H),4.022(brs,2H,CH2), 3.939(brs,3H,OCH3),3.858(s,3H,OCH3),3.060(t,J＝8.0Hz,2H,CH2). HPLC：214nm下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％；LCMS：Found284.30([M+H]+)；C₁₇H₁₇NO₃,MW calcd.283.33。

4)以Ⅳ-3c为原料，于盐酸溶液中反应生成5，6-二羟基吲哚啉盐酸盐，反应方程式如下：

具体反应过程如下：250mL三口圆底烧瓶，安装磁力搅拌和球形冷凝管；用电热套加热。称取28.3克(100mmol)化合物IV-3c转移入圆底烧瓶；然后量取220mL20％的盐酸水溶液加入上述体系中。在搅拌下，加热升温至回流；回流40小时，LCMS跟踪和检测反应，显示原料完全转化为预期产物。

反应的后处理步骤同实施例4，所得产物为类白色固体，18.0克，产率为96％。HPLC：214nm下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为 100％，产物的分析数据同实施例4。

实施例6：

一种5，6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)以3，4-二甲氧基乙胺和苯甲酰氯为原料合成酰胺SM-1，化学方程式为：

具体操作过程为：在1L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置温度计；外面是乙醇循环冷却液。向反应瓶中依次加入90.56g (0.5mol)3,4-二甲氧基苯乙胺，100mL(0.72mol)三乙胺和455mL二氯甲烷。在搅拌条件下，将上述混合液冷至0℃。然后量取0.6mol苯甲酰氯，转移至恒压滴液漏斗中；在内温0℃下，滴加苯甲酰氯至上述反应液中；滴加时间持续大约20-30分钟。滴加完毕后，在0℃下反应30分钟；然后，缓慢降温至室温(25-26℃)，继续搅拌30分钟。TLC显示反应完成。

反应后处理及反应结果同实施例5；

2)以SM-1-c为原料，在室温下，于N,N-二甲基甲酰胺中和碘单质反应生成碘苯化合物，反应方程式为：

具体反应过程如下：在1L的三口圆底烧瓶上安装磁力搅拌和恒压滴液漏斗，内置玻璃温度计。依次向烧瓶中加入0.4mol原料SM-1-c和180mL的 N,N-二甲基甲酰胺；开启搅拌，在室温下，使得所有原料与溶剂完全互溶成为均一的反应液。304克单质碘(1.2mol,)和300mLN,N-二甲基甲酰胺混合，配制成溶液；然后，转移入恒压滴液漏斗。在室温、搅拌下，将碘的 DMF溶液滴加到反应液中，滴加过程持续20-30分钟。滴加完毕后，反应液继续搅拌，TLC跟踪至反应完全；大约需要12小时。

反应的后处理为：反应结束后，将反应液倒入1.5升二氯甲烷中，继续搅拌5分钟。然后，加入4mol/L的NaOH水溶液(约200mL)，调节酸碱度至pH＝8.0-10.0；分液，有机相依次用10％亚硫酸氢钠水溶液洗(400 mLx1)，水洗(200mLx1)，饱和食盐水洗(200mLx1)，无水硫酸镁干燥；过滤，得到澄清溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸除溶剂得到产物，称重，得白色固体共计161克，产率为99％。英文名称： N-(2-Iodo-4,5-dimethoxyphenethyl)benzamide；分析数据：1H-NMR(400MHz， CDCl3):δ(ppm)＝7.742(dd,1H,J＝7.6Hz,1.2Hz,2Ph-H),7.477-7.495(m,1H, Ph-H),7.268-7.439(m,2H,Ph-H),7.227(s,1H,Ar-H),6.759(s,1H,Ar-H), 6.265(brs,1H,NH),3.852(s,3H,OCH3),3.766(s,3H,OCH3),3.690(dd,J＝13.2Hz,6.8Hz,2H,NCH2),3.031(t,J＝6.8Hz,2H,ArCH2).HPLC:214nm测得的纯度为94.49％,254nm测得的纯度为98.63％；LCMS：Found412.1([M+H]+)； C₁₇H₁₈INO₃,MWcalcd.411.24。

3)以Ⅲ-2c-I为原料，以草酸铜为催化剂，叔丁醇钠为无机碱，于N,N-二甲基乙酰胺中发生分子内成环反应，化学方程式如下：

具体反应过程为：在50mL的三口圆底烧瓶上安装磁力搅拌和恒压滴液漏斗，内置玻璃温度计。在氮气保护下，依次向烧瓶中加入2.056克(5.0 mmol)原料II-2c-I和20mL无水N,N-二甲基乙酰胺；开启搅拌，在室温 25-26℃下，使得原料溶于溶剂。然后，加入1.44克(15.0mmol)叔丁醇钠和 760mg(5.0mmol)无水草酸铜；反应体系在室温25-27℃下搅拌20分钟后，升温至115℃，并在此温度下维持搅拌反应8小时。TLC显示原料全部消失。

反应的后处理步骤同实施例5，所得产物为白色固体1.30克，产率为 92％。HPLC：214nm下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％。产物的结果分析数据同实施例5。

4)以Ⅳ-3c为原料，于氢溴酸水溶液中反应生成5，6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐，反应方程式如下：

具体反应过程如下：250mL三口圆底烧瓶，安装磁力搅拌和球形冷凝管；用电热套加热(电热套下方安装升降台)。称取28.3克(100mmol) 化合物IV-3c，转移入圆底烧瓶；然后，量取220mL40％的氢溴酸水溶液，加入上述体系中。在搅拌下，加热升温至回流；回流12小时，LCMS跟踪和检测反应，显示原料完全转化为预期产物。

反应的后处理步骤为：自然冷却至室温；然后用旋转蒸发仪减压浓缩，蒸去大部分氢溴酸的水溶液；最后在透明浅棕色溶液中析出浅棕色固体。停止减压浓缩，向浓缩后的残留物中加入100mL乙酸乙酯搅拌10分钟；然后静置、分液；分去有机相，除去苯甲酸副产物；得到浅棕色固体与少量红棕色母液的混合残留物。用布氏漏斗抽滤，少量乙酸乙酯淋洗，得到浅棕色固体即为5,6-二羟基吲哚啉氢溴酸盐产物，在真空干燥箱中50℃下干燥4-6小时，所得产物为浅棕色固体，22.5克，产率为97％。HPLC：214nm下测得的纯度为100％，254nm下测得的纯度为100％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物5，6-二羟基吲哚啉及其氢卤酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)以3，4-二烷氧基苯乙胺SM-0和酰氯为原料，反应生成酰胺SM-1；

2)步骤1)中所得酰胺SM-1与卤素单质于发生卤代反应，生成式Ⅲ所示化合物；

3)步骤2)中所得式Ⅲ所示化合物于无机碱作用下、草酸铜催化和80～120℃下在有机溶剂内发生分子内成环反应生成式Ⅳ所示化合物；

4)步骤3)中所得式Ⅳ所示化合物置于氢卤酸水溶液中回流脱保护基，得到式Ⅰ或式Ⅱ所示化合物；

具体反应路线如下：

其中，R为烷基、苯基、苯环上有取代基的芳香基中的任意一种；R₁、R₂各自独立的表示烷基中的任意一种或者R₁+R₂＝CH₂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述草酸铜与原料式Ⅲ所示化合物的摩尔比为(0.01～1)：1。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述草酸铜与原料式Ⅲ所示化合物的摩尔比为(0.05-0.20)：1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述无机碱为碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、烷基醇钠、烷基醇钾、磷酸钾中的任意一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述碱金属氢化物为氢化钠、氢化钾和氢化锂中的一种，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾、碳酸铯中的一种，所述烷基醇钠为叔丁醇钠、甲醇钠和乙醇钠中的一种，烷基醇钾为叔丁醇钾。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述无机碱与原料式Ⅲ所示化合物的摩尔比为(1～5)：1，优选摩尔比为(1.2～2.0)：1。

7.根据权利要求1-6所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的氢卤酸为盐酸或氢溴酸。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中控制氢卤酸与原料式Ⅳ所示化合物的摩尔比为1：1以上。

10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的卤素单质为液溴或碘单质。