CN107531484A - 使用血清一氧化氮水平诊断手术后并发症的方法 - Google Patents

使用血清一氧化氮水平诊断手术后并发症的方法 Download PDF

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Abstract

本文中公开使用血清一氧化氮水平将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法。

Description

使用血清一氧化氮水平诊断手术后并发症的方法
政府资助的声明
本发明是在政府资助下根据美国国立卫生研究院授予的HL119968进行。政府享有本发明的某些权利。
发明背景
伴心肺分流(CPB)的心脏手术与全身性炎性反应、氧化应激增加以及炎性介质包括C-反应性蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)和B型利钠肽(BNP)的上调相关联。全身性炎症增加为手术后(术后)结果恶化包括发展急性肾损伤(AKI)和心房纤颤(AF)的危险因素。已发现，炎症诱导的氧化应激引起一氧化氮(NO)生物利用率和在组织中的浓度降低。参见Cai等(2002)Circulation 106:2854-2858(测量AF的猪模型中左心房和主动脉样本中的NO)。遗憾的是，测量组织中的NO需要侵入性组织活检，这可增加术后并发症的风险，或仅可在死后执行。
因此，存在用于筛选并监测受试者的术后并发症诸如全身性炎症以及术后AF和AKI(其在具有高发病率和/或高死亡率的手术患者中尤其普遍)的发展而不进一步增加受试者术后并发症的风险的方法的需要。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括：测量在所述手术之前获自所述受试者的第一血液样本中血清一氧化氮浓度；测量在所述手术之后约24小时获自所述受试者的第二血液样本中血清一氧化氮浓度；计算血清一氧化氮浓度从所述第一血液样本中所述血清一氧化氮浓度至所述第二血液样本中所述血清一氧化氮浓度的降低百分比；以及在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为至少约40％、约40％、约40-45％、约40-50％、约45-50％或约55-60％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为至少约40％、约40％、约40-45％、约40-50％、约45-50％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展心房纤颤。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为约55-60％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展急性肾损伤。在一些实施方案中，所述方法还包括在将所述受试者诊断为患有所述手术后并发症的情况下，治疗所述受试者的所述手术后并发症。在一些实施方案中，所述方法不包括在将所述受试者诊断为未患有或不可能发展所述手术后并发症的情况下，治疗所述受试者的所述手术后并发症。
在一些实施方案中，本发明提供一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括：测量在所述手术之前获自所述受试者的第一血液样本中血清一氧化氮浓度；测量在所述手术之后约24小时获自所述受试者的第二血液样本中血清一氧化氮浓度；计算血清一氧化氮浓度从所述第一血液样本中所述血清一氧化氮浓度至所述第二血液样本中所述血清一氧化氮浓度的降低百分比；以及在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多至少约28％、多约28％、多约28-53％、多约28-58％、多约53-58％或多约64-67％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多至少约28％、多约28％、多约28-53％、多约28-58％、多约53-58％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展心房纤颤。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多约64-67％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展急性肾损伤。在一些实施方案中，所述方法还包括在将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症的情况下，治疗所述受试者的所述手术后并发症。在一些实施方案中，所述方法不包括在将所述受试者诊断为未患有或不可能发展所述手术后并发症的情况下，治疗所述受试者的所述手术后并发症。
在一些实施方案中，本发明提供一种将术后血液样本表征为来自在手术之后患有或可能患有手术后并发症的受试者的方法，所述术后血液样本在所述手术之后约24小时获自所述受试者，所述方法包括测量所述术后血液样本中血清一氧化氮浓度并从在所述手术之前获自所述受试者的术前血液样本中血清一氧化氮浓度计算血清一氧化氮浓度的降低百分比；和一种在以下的情况下将所述术后血液样本表征为来自患有或可能发展所述手术后并发症的受试者的方法：(a)所述血清一氧化氮浓度的降低百分比为至少约40％、约40％、约40-45％、约40-50％、约45-50％或约55-60％；或(b)所述血清一氧化氮浓度的降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多至少约28％、多约28％、多约28-53％、多约28-58％、多约53-58％或多约64-67％。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为至少约40％、约40％、约40-45％、约40-50％、约45-50％的情况下，将所述术后血液样本归类为来自患有或可能发展心房纤颤的受试者。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为约55-60％的情况下，将所述术后血液样本表征为来自患有或可能发展急性肾损伤的受试者。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多至少约28％、多约28％、多约28-53％、多约28-58％、多约53-58％的情况下，将所述术后血液样本表征为来自患有或可能发展心房纤颤的受试者。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多约64-67％的情况下，将所述术后血液样本表征为患有或可能发展急性肾损伤的受试者。在一些实施方案中，所述方法还包括测量术前血液样本中血清一氧化氮浓度。
在这些方法的一些实施方案中，血液样本是血浆样本。在这些方法的一些实施方案中，血液样本中血清一氧化氮浓度是使用向其中添加的可检测标记进行测量。在这些方法的一些实施方案中，手术是心脏手术。在这些方法的一些实施方案中，手术是伴心肺分流的心脏手术。
前述一般描述与下文的详细描述均仅仅是示例性和解释性的，并且意图对所要求保护的本发明提供进一步的解释。附图被包括来提供对本发明的进一步理解，并且被并入本说明书中并构成本说明书的一部分，说明了本发明的若干实施方案，并且与描述一起用于解释本发明的原理。
附图描述
通过参考附图来进一步理解本发明，在附图中：
图1A-1C示出伴心肺分流的心脏手术之后循环炎性标记物的变化。图1A是示出血清一氧化氮(NO)水平的术后变化的图。图1B是示出B型利钠肽(BNP)的术后变化的图。图1C是示出C-反应性蛋白(CRP)的术后变化的图。循环NO在术后24小时显著下降，这个时间是术后AF最频繁发展的时间范围。在NO下降之后，BNP和CRP水平升高，指示持续的炎性激活*＝p<0.001。
图2A-2B示出具有/不具有AKI(图2A)或AF(图2B)的患者的血清NO水平的变化；值得注意的是，在第一个24小时期间具有AF或AKI的患者的NO水平的变化清楚明显，但不具有AF或AKI的患者的NO水平的变化不明显。
图3是示出具有和不具有手术后心房纤颤(AF)的患者从术前基线至术后24、48和72小时的血清NO水平的中值变化。发展了AF的患者具有较大的血清NO水平降低。所有受试者，n＝75。
图4是示出具有和不具有手术后心房纤颤(AF)的患者术前和术后(24hr、48hr和72hr)的中值血清B型利钠肽(BNP)水平的图。具有AF的患者具有较高BNP水平。所有受试者，n＝75。
图5A-5C示出中值血清NO、B型利钠肽(BNP)和白介素-6(IL-6)基线(术前)水平相比于伴心肺分流的心脏手术之后24、48和72小时(术后24hr、术后48hr和术后72hr)。图5A是示出血清一氧化氮(NO)水平的术后变化的图。图5B是示出B型利钠肽(BNP)的术后变化的图。图5C是示出白介素-6(IL-6)的术后变化的图。水平是以μM计。*p<0.001，n＝111。
图6是示出具有和不具有AF的受试者的血清NO变化％的图。所有受试者，n＝111，术后AF，n＝36(33％)，不具有AF，n＝75。
发明详述
如本文中所公开，伴心肺分流(CPB)的心脏手术之后的炎症使血清一氧化氮(NO)水平降低，并且NO生物利用率的这种降低可为发展手术后并发症包括急性肾损伤(AKI)和心房纤颤(AF)的风险因素。
如本文中所公开，在心脏手术之后血清NO减少，表示生物利用率可能由于CPB所诱导的全身性炎性反应而降低。循环NO的这种减少在B型利钠肽(BNP)和C-反应性蛋白(CRP)水平的峰之前(图1A-1C)以及在BNP和白介素-6(IL-6)的峰之前(图5A-5C)观察到。因此，血清NO水平可用于在观察到其他炎性生物标记物之前检测手术后全身性炎症。实验数据还指示，尽管血清NO水平降低可能是由手术引起的初始炎症所致，但是血清NO水平可能激活维持炎性反应的前馈机制，诸如BNP和CRP水平升高的机制。本文中的实验示出，相比于未发展AKI或AF的患者，发展了AKI或AF的患者在术后24小时血清NO水平距基线的降低较大(图2A-2B、图3和图6)。因此，血清NO水平可用于在例如伴心肺分流的心脏手术之后诊断、监测和/或治疗手术后并发症。
具体地说，如本文中所公开，发展了AKI的受试者展现术后24小时血清NO的约55-60％降低，而未发展AKI的受试者仅展现术后24小时血清NO的约33-36％降低。类似地，对于47、64和75名患者样本大小，发展了AF的受试者展现术后24小时血清NO的约40-45％降低，而未发展AF的受试者仅展现术后24小时血清NO的约27-33％降低。对于111名患者样本大小，发展了AF的受试者展现术后24小时血清NO的约49％降低，并且未发展AF的受试者仅展现术后24小时血清NO的约31％降低。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在术后24小时所述受试者的血清NO为比所述手术之前所述受试者的血清NO小至少约40％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症。在一些实施方案中，本发明涉及一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在术后24小时所述受试者的血清NO为比所述手术之前所述受试者的血清NO小约40-45％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症。在一些实施方案中，本发明涉及一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在术后24小时所述受试者的血清NO为比所述手术之前所述受试者的血清NO小约40-50％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症。在一些实施方案中，本发明涉及一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在术后24小时所述受试者的血清NO为比所述手术之前所述受试者的血清NO小约55-60％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症。在一些实施方案中，在所述受试者的血清NO为比所述手术之前所述受试者的血清NO小约40-45％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展作为手术后并发症的AF。在一些实施方案中，在所述受试者的血清NO为比所述手术之前所述受试者的血清NO小约40-50％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展作为手术后并发症的AF。在一些实施方案中，在所述受试者的血清NO为比所述手术之前所述受试者的血清NO小约55-60％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展作为手术后并发症的AKI。在一些实施方案中，手术是心脏手术。在一些实施方案中，手术是伴CPB的心脏手术。在一些实施方案中，所述方法包括从所述受试者获得血液样本并且使用向其中添加的可检测标记测量所述样本中NO的量。在一些实施方案中，所述方法包括计算在所述手术之前获自所述受试者的第一血液样本中血清NO的量与所述手术之后约24小时获自所述受试者的第二血液样本中血清NO的量之间的差值。在一些实施方案中，血液样本是血清样本。
如本文中所公开，在手术之后24小时，发展了AKI的受试者展现比未发展AKI的受试者的血清NO负变化多约64-67％的血清NO负变化。类似地，在手术之后24小时，发展了AF的受试者展现比未发展AF的受试者的血清NO负变化多约28-53％(在47、64和75名患者样本大小中)和约58％(在111名患者样本大小中)的血清NO负变化。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在术后24小时所述受试者展现比正常对照的血清NO负变化(例如，未发展手术后并发症的受试者池在术后24小时血清NO平均负变化)多至少约28％的血清NO负变化的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症。在一些实施方案中，本发明涉及一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在术后24小时所述受试者展现比正常对照的血清NO负变化多约28-53％或多约28-58％的血清NO负变化的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症。在一些实施方案中，本发明涉及一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在术后24小时所述受试者展现比正常对照的血清NO负变化多约64-67％的血清NO负变化的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症。在一些实施方案中，在受试者的血清NO比正常对照的血清NO多约28-53％或多约28-58％的情况下，将受试者诊断为患有或可能发展作为手术后并发症的AF。在一些实施方案中，在受试者的血清NO比正常对照的血清NO多约64-67％的情况下，将受试者诊断为患有或可能发展作为手术后并发症的AKI。在一些实施方案中，手术是心脏手术。在一些实施方案中，手术是伴CPB的心脏手术。在一些实施方案中，所述方法包括从所述受试者获得血液样本并且使用向其中添加的可检测标记测量所述样本中NO的量。在一些实施方案中，所述方法包括计算在所述手术之前获自所述受试者的第一血液样本中血清NO的量与所述手术之后约24小时获自所述受试者的第二血液样本中血清NO的量之间的差值。在一些实施方案中，血液样本是血清样本。
在一些实施方案中，所述方法还包括在将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症之后，治疗受试者的手术后并发症。例如，如果确定受试者具有发展作为术后并发症的AF的可能性，那么可将受试者施用已知或用于在AF发生之前预防或治疗AF的一种或多种药剂，诸如胺碘酮、秋水仙碱、β-阻断剂等等。另选地或除用一种或多种药剂治疗之外，可使受试者经历心房起搏方案。如果确定受试者具有发展作为术后并发症的AKI的可能性，那么可通过优化体液状态并校正体积不足以维持平均血压>65mmHg和中心静脉压力>8-12mmHg和/或通过在手术后减少剂量或替换肾毒性药物以在AKI发生之前预防或治疗AKI来治疗受试者。
以下实施例意图说明，而并不限制本发明。
初始研究
对预期招募的经历伴CPB的心脏手术的64名连续的成年患者进行评估。排除具有末期肾脏疾病正进行血液透析的患者和在手术前30天1次或多次发作AF的患者。在4个时间点抽取外周血液样本：在手术前和在手术后24、48和72小时。使用本领域中已知的方法测量血液样本中的CRP、IL-6和BNP，并且使用格里斯反应测量NO水平以用于亚硝酸盐/硝酸盐测定。参见Giustarini等“Nitrite and Nitrate Measurement by Griess Reagent inHuman Plasma:Evaluation of Interferences and Standardization”Methods inEnzymology,2008,Elsevier,第440卷,第361-380页，所述文献以引用方式并入本文中。简言之，在室温下将1ml的血浆与10mg的硫酸鱼精蛋白一起孵育5分钟。在以10,000rpm离心10分钟之后，在室温下将150μL的上清液与等体积的修改的格里斯试剂(Sigma)混合持续5分钟。使用Bio-Tek Plate测量在540nm下的光密度。从用已知浓度的硝酸钠(0-10μM)制成的标准曲线计算硝酸盐水平。使用小鼠血清执行测定的校准，然后对人类血清测试进行优化。
术后结果包括住院的时间、由急性肾损伤网络标准所定义的AKI(参见Mehta等(2007)Crit Care 11:R31，所述文献全文以引用方式并入本文中)和定义为不规则节律并且没有持续大于30秒的可辨别的P波的AF。
在伴CPB的心脏手术之后观察到中值血清NO水平的显著降低；从手术前的3.30μM至术后24小时的最低点1.92μM(n＝64,p<0.001)。术后血清NO的最低点在中值CRP和BNP的峰之前(图1)。发展了AKI(n＝12，ΔNO＝1.80μM；无AKI：n＝50，ΔNO＝1.08μM)和AF(n＝20，ΔNO＝1.40μM；无AF：n＝44，ΔNO＝1.09μM)的患者术后24小时的血清NO有朝着较大降低的趋势。因此，发展了AKI的受试者展现术后24小时血清NO的约55％降低，而未发展AKI的受试者仅展现术后24小时血清NO的约33％降低。换句话讲，在术后24小时，发展了AKI的受试者展现比未发展AKI的受试者的血清NO负变化多约67％的血清NO负变化。类似地，发展了AF的受试者展现术后24小时血清NO的约42％降低，而未发展AF的受试者仅展现术后24小时血清NO的约33％降低。换句话讲，在术后24小时，发展了AF的受试者展现比未发展AF的受试者的血清NO负变化多约28％的血清NO负变化。
这与47名患者的结果一致，其中，在伴CPB的心脏手术之后观察到中值血清NO水平的显著降低；从手术前的3.01μM至术后24小时的最低点1.71μM(n＝47,p<0.001)。术后血清NO的最低点在中值CRP和BNP的峰之前。发展了AKI(n＝11，ΔNO＝1.77μM；无AKI：n＝36，ΔNO＝1.08μM)和AF(n＝13，ΔNO＝1.32μM；无AF：n＝34，ΔNO＝0.86μM)的患者术后24小时的血清NO有朝着较大降低的趋势。因此，发展了AKI的受试者展现术后24小时血清NO的约59％降低，而未发展AKI的受试者仅展现术后24小时血清NO的约36％降低。换句话讲，在术后24小时，发展了AKI的受试者展现比未发展AKI的受试者的血清NO负变化多约64％的血清NO负变化。类似地，发展了AF的受试者展现术后24小时血清NO的约44％降低，而未发展AF的受试者仅展现术后24小时血清NO的约29％降低。换句话讲，在术后24小时，发展了AF的受试者展现比未发展AF的受试者的血清NO负变化多约53％的血清NO负变化。
进一步研究
在进一步研究中，招募了经历伴CPB的心脏手术的75名连续的成年患者并且如上进行评估。
在伴CPB的心脏手术之后观察到中值血清NO水平的显著降低；从手术前的3.34μM至术后24小时的最低点1.96μM(n＝75,p<0.0001)。术后血清NO的最低点在中值CRP和BNP的峰之前(图1和4)。发展了AF(n＝23，ΔNO＝1.33μM；无AF：n＝52，ΔNO＝0.91μM)的患者术后24小时的血清NO有朝着较大降低的趋势。因此，发展了AF的受试者展现术后24小时血清NO的约40％降低，而未发展AF的受试者仅展现术后24小时血清NO的约27％降低。换句话讲，在术后24小时，发展了AF的受试者展现比未发展AF的受试者的血清NO负变化多约46％的血清NO负变化。
附加研究
在附加研究中，招募了经历伴CPB的心脏手术的111名连续的成年患者并且如上进行评估。
在伴CPB的心脏手术之后观察到中值血清NO水平的显著降低；从手术前的3.67μM至术后24小时的最低点2.16μM(n＝111,p<0.0001)。和之前一样，术后血清NO的最低点在中值CRP的峰之前(图5)。发展了AF(n＝36，ΔNO＝l.33μM；无AF：n＝75，ΔNO＝0.9μM)的患者术后24小时的血清NO有朝着较大降低的趋势。因此，在这个较大群组中，发展了AF的受试者展现术后24小时血清NO的约49％降低，而未发展AF的受试者仅展现术后24小时血清NO的约31％降低。换句话讲，在术后24小时，发展了AF的受试者展现比未发展AF的受试者的血清NO负变化多约58％的血清NO负变化。
示例性实施方案
以下方法是示例性的并且不意图进一步限制权利要求书的范畴。
方法1.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在所述手术之后24小时所述受试者的血清一氧化氮水平为比所述手术之前所述受试者的血清一氧化氮水平小至少约40％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。
方法2.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在所述手术之后24小时所述受试者展现比正常对照的血清一氧化氮负变化多至少约28％的血清一氧化氮负变化的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。
方法3.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在所述手术之后24小时所述受试者的血清一氧化氮水平为比在所述手术之前所述受试者的血清一氧化氮水平小约40-45％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。
方法4.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在术后24小时所述受试者展现比所述正常对照的血清一氧化氮负变化多约28-53％的血清一氧化氮负变化的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。
方法5.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在所述手术之后24小时所述受试者的血清一氧化氮水平为比在所述手术之前所述受试者的血清一氧化氮水平小约55-60％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。
方法6.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括在术后24小时所述受试者展现比所述正常对照的血清一氧化氮负变化多约64-67％的血清一氧化氮负变化的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。
方法7A.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展心房纤颤的方法，其包括在所述手术之后24小时所述受试者展现比正常对照的血清一氧化氮负变化多至少约28％的血清一氧化氮负变化的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展心房纤颤。
方法7B.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展心房纤颤的方法，其包括在术后24小时所述受试者展现比所述正常对照的血清一氧化氮负变化多约28-53％的血清一氧化氮负变化的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展心房纤颤。
方法8A.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展急性肾损伤的方法，其包括在所述手术之后24小时所述受试者的血清一氧化氮水平为比在所述手术之前所述受试者的血清一氧化氮水平小约40-45％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展急性肾损伤。
方法8B.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展急性肾损伤的方法，其包括在所述手术之后24小时所述受试者的血清一氧化氮水平为比在所述手术之前所述受试者的血清一氧化氮水平小约55-60％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展急性肾损伤。
在上文方法1-8B中任一项所述的一些实施方案中，所述手术是心脏手术。在上文方法1-8B中任一项所述的一些实施方案中，所述手术是伴心肺分流的心脏手术。在上文方法1-8B中任一项所述的一些实施方案中，所述方法还包括从所述受试者获得血液样本并且使用向其中添加的可检测标记测量所述样本中一氧化氮的量。在上文方法1-8B中任一项所述的一些实施方案中，所述方法还包括计算在所述手术之前获自所述受试者的第一血液样本中血清一氧化氮的量与所述手术之后约24小时获自所述受试者的第二血液样本中血清一氧化氮的量之间的差值。在上文方法1-8B中任一项所述的一些实施方案中，所述血液样本是血清样本。在上文方法1-8B中任一项所述的一些实施方案中，所述方法还包括在将所述受试者诊断为患有所述手术后并发症的情况下，治疗所述受试者的所述手术后并发症。在上文方法1-8B中任一项所述的一些实施方案中，在将所述受试者诊断为未患有或不可能发展所述手术后并发症的情况下，不治疗所述受试者的所述手术后并发症。
除非另外指明，否则本申请中所使用的所有科学和技术术语均具有本领域中通常使用的含义。
如本文中所使用，术语“受试者”包括人类和非人类动物。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人类灵长类动物、马、绵羊、狗、母牛、猪、鸡和其他兽医受试者和测试动物。
除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。如在说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文另外清楚地规定，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”可包括复数指示物。除非另外说明，否则“或”的使用可意指“和/或”。如本文中所使用，“和/或”意指“和”或“或”。例如，“A和/或B”意指“A、B或A和B两者”，并且“A、B、C和/或D”意指“A、B、C、D或其组合”，并且所述“其组合”意指A、B、C和D的任何子集，例如，单一成员子集(例如，A或B或C或D)、两成员子集(例如，A和B；A和C；等等)或三成员子集(例如，A、B和C；或A、B和D；等等)或所有四个成员(例如，A、B、C和D)。
在有必要理解或完成本发明的公开内容的程度上，本文中所提及的所有出版物、专利和专利申请以引用方式明确地并入本文中，其并入程度和各自单独地并入一样。
至此已描述了本发明的示例性实施方案，本领域的技术人员应当理解，所公开的内容仅是示例性的，并且可在本发明的范畴内进行各种其他改变、适配和修改。因此，本发明不限于如本文中所说明的具体实施方案，而是仅由所附权利要求书限制。

Claims (16)

1.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括：
测量在所述手术之前获自所述受试者的第一血液样本中血清一氧化氮浓度；
测量在所述手术之后约24小时获自所述受试者的第二血液样本中血清一氧化氮浓度；
计算血清一氧化氮浓度从所述第一血液样本中所述血清一氧化氮浓度至所述第二血液样本中所述血清一氧化氮浓度的降低百分比；以及
在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为至少约40％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述降低百分比为约40-45％或约55-60％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述降低百分比为约40-50％或约45-50％。
4.一种在手术之后将受试者诊断为患有或可能发展手术后并发症的方法，其包括：
测量在所述手术之前获自所述受试者的第一血液样本中血清一氧化氮浓度；
测量在所述手术之后约24小时获自所述受试者的第二血液样本中血清一氧化氮浓度；
计算血清一氧化氮浓度从所述第一血液样本中所述血清一氧化氮浓度至所述第二血液样本中所述血清一氧化氮浓度的降低百分比；以及
在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均减少百分比多至少约28％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多约28-53％或多约64-67％。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多约28-58％或多约53-58％。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为约40-45％或约40-50％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展心房纤颤。
8.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多约28-53％或多约28-58％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展心房纤颤。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为约55-60％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展急性肾损伤。
10.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其还包括在所述血清一氧化氮浓度的所述降低百分比为比正常对照受试者所展现的平均降低百分比多约64-67％的情况下，将所述受试者诊断为患有或可能发展急性肾损伤。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一血液样本和所述第二血液样本为血浆样本。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一血液样本和所述第二血液样本中所述血清一氧化氮浓度是使用向其中添加的可检测标记进行测量。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述手术是心脏手术。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述手术是伴心肺分流的心脏手术。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在将所述受试者诊断为患有或可能发展所述手术后并发症的情况下，治疗所述受试者的所述手术后并发症。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在将所述受试者诊断为未患有或不可能发展所述手术后并发症的情况下，不治疗所述受试者的所述手术后并发症。
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