CN107506608A - 一种改进的基于协同过滤的miRNA‑疾病关联预测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改进的基于协同过滤的miRNA‑疾病关联预测方法。miRNA‑疾病预测问题可以看作是一种推荐修补问题。基于已知miRNA疾病关联的二分网络，根据miRNA对相关疾病的已知偏好，推荐使用miRNA，反之亦然。首先定义和计算测量一种疾病对另一种疾病的重要性矩阵SIGd。当疾病d(i)认为疾病d(j)更重要时，SIGd(d(i),d(j))的得分更高。类似地定义和计算SIGr以测量两种miRNA的重要性。其次使用显著矩阵和相似矩阵作为权重来计算得分。相似性矩阵被定义为表示miRNA或疾病之间的相似性，则miRNA‑疾病关联的最终得分是miRNA与疾病的评分分数和该疾病对miRNA的评分评分的总和。本发明实现了更高的预测精度。
Description
技术领域
本发明涉及人类生命医学工程，尤其针对与miRNA有关的疾病预测及验证工作,提供一种改进的基于协同过滤的miRNA-疾病关联预测方法。
技术背景
微小RNA(miRNA)一类短小的内源性非编码RNA，通过碱基序列互补配对的方式对靶标miRNA的表达进行调控。自从在C.elegans中最先发现了miRNA lin-4和let-7，已经确定的miRNA持续增加。最新的miRbase记录了人类1881种miRNA。许多研究已经广泛证明了miRNA在各种生物进程中的重要性。虽然miRNA之间的相互作用机制和对疾病的影响仍处于爆发的初期阶段，但可以肯定的是，miRNA所包含的信息非常丰富，其参与调控分子的机制也是多样的。此外，更多的研究表明，miRNA可能在许多人类复杂疾病的出现中起到关键作用，比如代谢疾病和癌症。例如，miRNA不仅存在于各种组织中，而且在癌症患者的血液中，如黑色素瘤患者的血细胞中已经有51种差异调节的miRNA被鉴定出来，如miR-125b和miR-527可以调节cJun 蛋白进而控制黑色素瘤进展。Dkk-3和SMAD4被鉴定为miR-183的潜在靶基因。miR-183,miR-146a and miR-767-5P在前列腺癌组织中比例明显升高。miR-21被发现与肾癌有极强的相关性，可用作肿瘤标记。miR-103，miR-107，miR-301和miR-338相比与HBECs在肺癌细胞中有着更强的表达性。miR-27a，miR-27b，miR-134和miR-582-5p 在人类的肺癌肿瘤中基因表达收到负面调节。因此，识别可能与人类复杂疾病相关的miRNA有助于疾病的诊断和预防。然而用于验证 miRNA和疾病相关性的方法是极其耗时的，容易受到假阳性和假阴性的影响，所以开发一个预测miRNA疾病关联的计算模型在生物医学研究中是必需和互补的。
在关联预测方面，已经提出了许多方法，但这些方法或多或少有一些缺点。一般来说，以前方法的限制总结如下：(1)负样本需要一些新方法去实现更好的模型拟合，但同时负样本的获取和验证是困难的；(2)对于未知的疾病和没有任何已知关联的miRNA，一些方法对此无能为力；(3)一些方法对数据集的完整性过于敏感，这使得他们不够准确；(4)一些方法需要递归优化，这非常费时费力。
如jiang等人提出了一种超几何分布，基于模型和优化逻辑排序方法。该模型集成了miRNA功能相似性网络和疾病相似性网络。已知人类miRNA-疾病相关网络结构基于miR2Disease。然而，它的表型网络只注意两种疾病是否相似，而不是它们的相似性得分，只采用邻位相似性消息，导致预测效果不理想。基于miRNA和疾病具有功能相关联的假设下，它们往往是相互关联的。shi等人通过实施随机游走开发了一个计算模型。算法在两部分的miRNA-疾病网络中，识别miRNA 和疾病的关联。在该模型中，PPI(蛋白质–蛋白质相互作用)网络在疾病基因和miRNA靶标之间的功能联系中起着关键作用。但是有太多人类疾病的信息是不清楚的，所以应用这种方法也是有限的。徐等人基于机器学习开发了一种异质miRNA靶向失调网络(MTDNA)，用于预测新型miRNA疾病关联。该模型从负面联系提取特征，用来支持向量机(SVM)分类器来选择正相关。不过我们都知道的是，收集阴性已知的miRNA疾病关联性是一项艰难而不现实的工作。如果获得的负样本不准确，会严重影响预测的准确性。上述方法都强烈依赖于已知的miRNA-疾病关联，但许多关联是没有通过实验验证的，因此他们的准确性不是很好。chen等人假设全局网络中的相似性度量比传统的局部网络相似度更好地预测疾病和miRNA之间的关联，所以他们提出了一个基于全局网络的模型，随机步行重启miRNA疾病组合 (RWRMDA)。基于全局网络，RWRMDA表现不错，但它不能为没有任何已知关系的miRNA与新疾病工作。xuan等人通过对基于功能相似性的miRNA与疾病相关联的假设计算加权k开发了HDMP预测方法，反之亦然。HDMP与以前的方法相比最大的进步是如果它们在同一个 miRNA家族中，它对两个miRNA之间的关联具有更高的重要性.HDMP 和RWRMDA在交叉验证和病例研究中获得了良好的预测准确性，而它们不能在没有已知miRNA与疾病关联的情况下工作。并且HDMP在本地网络中并不如在全局网络中表现出色。HDMP的另一个限制是其参数K不容易选择，不同K将被选为不同的疾病。chen等人开发了一种正则最小二乘法的方法(RLSMDA)，通过整合miRNA功能相似性的问题来解决上诉问题。该模型不需要对负相关的miRNA疾病关联进行困难的验证。此外，RLSMDA可以重新在RWRMDA中建立所有缺失的相关疾病之间的关联。最重要的是RLSMDA可以保证预测的准确性和工作性。对于没有任何已知相关的miRNA的疾病，chen等人开发了 WBSMDA的模型，通过增加高斯交互配置文件内核来预测相似性。 WBSMDA和RLSMDA都可以应用于新疾病的预测，而没有任何已知的相关miRNA和没有任何已知相关疾病的新miRNA，但它们的预测精度可以进一步提高。
发明内容
本发明的目的是为了对疾病和miRNA之间的关联进行预测，进而助于疾病的诊断和预防。
传统方法或多或少有一些限制，为了克服这些限制，我们开发了一种改进的基于协同过滤的miRNA-疾病关联预测(ICFMDA)方法。 miRNA-疾病预测问题可以看作是一种推荐修补问题。基于已知miRNA 疾病关联的二分网络，根据miRNA对相关疾病的已知偏好，推荐使用 miRNA，反之亦然。如果一种疾病比较喜欢一种miRNA或一种miRNA比较喜欢某种疾病，这说明他们可能是相关的。因为协同过滤器无法在没有任何购物史的前提下向用户推荐项目，新miRNA或新疾病也无法在没有任何已知关联性的前提下通过协同过滤算法得到任何新的建议。因此在这些实体网络中，我们进一步完善合作文件，通过整合相似的疾病语义，将miRNA功能相似性纳入网络工作并建立孤立顶点。 ICFMDA由两个步骤组成：首先，我们定义和计算测量一种疾病对另一种疾病的重要性矩阵SIGd。当疾病d(i)认为疾病d(j)更重要时， SIGd(d(i),d(j))的得分更高。当一种疾病在评估潜在相关的miRNA时，会从对miRNA的优先性高度重视的疾病中获得更多的建议。类似地，定义和计算SIGr以测量两种miRNA的重要性。其次，ICFMDA使用显著矩阵和相似矩阵作为权重来计算得分。相似性矩阵被定义为表示 miRNA或疾病之间的相似性，则miRNA-疾病关联的最终得分是miRNA 与疾病的评分分数和该疾病对miRNA的评分评分的总和。这是因为如果任何一方偏好对方，则认为miRNA和疾病相关。
本发明解决其技术问题采用的具体技术方案包括如下步骤：
步骤一：从HMDD数据库下载人类已知的miRNA与疾病相关联的数据。构建Matrix A来代表疾病和miRNA之间的关联，当疾病d(i)和 miRNAm(j)被验证为相关时，条目A(d(i),m(j))被设置为1。其他未经确认的条目设置为0；变量nm,nd分别表示数据库中miRNA和疾病的数量。
根据HMDD数据库，使用的Matrix A有383种疾病和495种miRNA， 5430种经实验验证的miRNA-疾病关联。
步骤二：建立疾病语义相似模型Ⅰ。
通过两个模型来计算疾病之间的语义相似性。第一个模型是基于文献Bioinformatics，且疾病之间的关联是从MeSH数据库(http： //www.ncbi.nlm.nih.gov/)上下载。然后使用DAG(定向非循环图) 代表疾病，对于特定疾病D，DAG(D)＝(D,T(D),E(D)),其中节点集T(D) 包含疾病节点本身及其祖节点，E(D)表示父节点直接到子节点的边集；DAG(D)描述了这种疾病节点及其祖先疾病，而边缘将父节点链接到子节点。疾病D的语义价值定义如下：
其中Δ是语义贡献衰落参数。语义贡献随着疾病距离的增加而减小。疾病语义相似性评分是基于疾病DAG之间的共同子图的测量来计算的。语义相似矩阵SS1定义如下：
步骤3：建立疾病语义相似性模型Ⅱ。
在疾病语义相似模型Ⅰ中，DAG(D)相同深度的不同祖先疾病具有相同的语义贡献。但是，DAG中较不常见的疾病应该比其他疾病更为重要，因为它更具体。定义的疾病语义相似性和疾病D的语义价值的第二个模型计算如下：
D′D(d)＝-log(the number of DAGs including d/nd) (5)
疾病语义相似性评分测量不同DAG之间共享部分的大小。语义相似性的矩阵SS2定义如下：
疾病语义相似度的最终语义相似性矩阵是计算上述两个语义相似性矩阵SS1和SS2的平均值，并定义如下：
步骤4：建立miRNA功能相似性矩阵FS。
功能相似的miRNA通常参与类似的疾病过程，反之亦然。因此，我们可以引入miRNA功能相似性矩阵FS来提高计算模型的准确性。通过测量评估两组miRNA相关疾病的语义相似性，能够得出miRNA U和 miRNA V之间的相似性可能性得分。如附图1所示，计算过程如下包括：
4-1.计算语义疾病du和dv之间的相似性；
4-2.计算疾病du与DTV，疾病dv和DTU之间的相似性。DT表示与 miRNA相关的疾病的集合。
4-3.计算miRNA U和miRNA V之间的功能相似性。其中S(du,dv)由 (7)和下列式子给出：
S(LN,DTv)＝max(SS(LN,PN),SS(LN,BN)) (8)
miRNA功能相似性矩阵FS是对称的，且其对角线上均为1。条目 FS(m(i),m(j))记录miRNAm(i)和miRNAm(j)之间的相似性。我们使用的功能相似性数据从http:// www.cuilab.cn/files/images/cuilab/misim.zip.下载。
步骤5：基于双向协同过滤对miRNA-疾病关联预测
将miRNA-疾病关联预测问题看作是基于双向一类协同过滤 (OCCF)的推荐问题。OCCF问题的训练样本通常是记录用户对不同项目的偏好的二进制向量。如图2所示，用户1购买了所有项目并给每个项目一个权重W，同时在用户1和用户3之间有相似的分数S。根据乘以W和S获得的分数，依次向用户推荐项目。所以基于不同用户的偏好，通过协同过滤算法可以向用户推荐项目。
在miRNA疾病协会预测问题中，疾病或miRNA被看作是用户，而另一种则被看作是物品。疾病和miRNA之间的联系代表了被认为是体重的已知关联。推荐算法尝试将miRNA推荐给疾病，反之亦然。我们使用邻接矩阵A来表示二分法网络。矩阵F表示输出等级矩阵。两个矩阵具有nd行和nm列。为了进行协同过滤，我们将Sig(d(i),d(j))定义为疾病d(j)和疾病d(i)其意义及定义如下：
sig(d(i),d(j))＝fsrc(d(i))*fdst(d(i))*∑m(k)flink(m(k)) (10)
定义是基于两个疾病(miRNA)共享更多已知的相关miRNA(疾病) 的意义更大的假设。我们使用K(v)来表示连接到顶点v的边的数量。有意义的定义的三个部分解释如下:
首先fsrc(d(i))＝1/K(d(i))，是用户d(i)的体验。如果他已经买了更多的物品，他们可以说一个用户更有经验,他会考虑更多的建议。但他认为的建议越多，每个建议的质量就越低；
其次，fdst(d(j))＝1/(K(d(j))-M(d(i),d(j))+1)是用户d(i)与用户d(j)的相似度。矩阵M记录两个用户之间的公共选定项目。用户d(j) 选择的项目越多，用户d(i)考虑的偏好就越小。另一方面，如果两个用户共享大量选择的项目，它们的相似度很高；
再其次，项目m(k)的贡献定义为flink(m(k))＝1/K(m(k))，这是m(k) 的程度的倒数，因为购买量少的的项目提供更多的信息。
然后每种疾病对miRNA m(k)的偏好通过Sig(d(i),d(j))加权的方程式(11)表示。
但是最先进的协同过滤算法有一个共同的缺点，即不能为没有购物历史的用户推荐商品，这意味着协同过滤不能预测未经任何已知关联的新型miRNA或疾病的潜在关联。为了克服这个局限，我们通过在 ICFMDA中引入相似矩阵来改进协同过滤算法。由于潜在的miRNA疾病关联，我们通过添加两个方向的推荐评分来评估一个关联。
首先，我们计算有效性矩阵和相似度矩阵。
然后将有意义矩阵和相似矩阵作为推荐算法的加权矩阵。
最后，我们将加权矩阵乘以相邻矩阵，以推荐miRNA的疾病，并分别为疾病推荐miRNA。如果miRENA喜欢该疾病或该疾病倾向于 miRNA，则miRNA-疾病关联得分更高。最终得分如式(12)所示计算， ICFMDA的流程图如图3所示。
F＝(Sigd+SS)*A+A*(Sigm+FS) (12)
本发明有益效果如下：
与现有方法相比，首先，ICFMDA具有快速和紧凑的内核，无需任何复杂或递归优化。可以容易地计算符号矩阵SIGd和SIGr；其次， ICFMDA可以应用于个体疾病或miRNA，而不需要额外的无关紧要的预测；第三，ICFMDA可以预测新发现的疾病或miRNA的潜在联系，而无需任何实验验证的关联。与最先进的方法相比，ICFMDA实现了更高的预测精度。我们使用一次性交叉验证(LOOCV)和五次交叉验证(FFCV) 来评估ICFMDA。分别通过全局LOOCV，局部LOOCV和FFCV实现 0.9067,0.8519和0.9045(+/-0.0008)的AUC。我们进一步评估了在HMDD V2.0的数据库下ICFMDA与前列腺肿瘤、肾脏肿瘤和食管肿瘤的病例研究，结果证实了前50名预测的miRNA-疾病关联中的43,43 和47个是确实有关联的。同时，我们在更小、更早的HMDD V1.0的数据库下评估了ICFMDA与乳腺肿瘤的病理研究，结果证实了前50名预测的miRNA-疾病关联中的47个是确实有关联的。除此之外，为了验证在HMDD V2.0的数据库下ICFMDA对于新疾病的预测能力，我们除去了涉及肝细胞癌的所有已知关系，最后证实了前50名预测中的49 个。
附图说明
图1是miRNA的相似性流程图；
图2是基于用户的推荐算法示意图；
图3是基于ICFMDA计算模型的潜在疾病miRNA关联预测流程图；
图4是矩阵A的例子示意图；
图5(a)是HMDD V2.0下预测前50名与前列腺肿瘤相关的miRNA；
图5(b)是HMDD V2.0下预测前50与名肾脏肿瘤相关的miRNA；
图5(c)是HMDD V2.0下预测前50与名食管肿瘤相关的miRNA；
图5(d)是HMDD V1.0下预测前50与名乳腺肿瘤相关的miRNA；
图5(e)是HMDD V2.0下除去涉及肝细胞癌的所有已知关系，预测得到的与肝细胞癌相关的前50个miRNA。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
一种改进的基于协同过滤的miRNA-疾病关联预测方法，具体实现步骤如下：
步骤一：从HMDD数据库下载人类已知的miRNA与疾病相关联的数据。构建Matrix A来代表疾病和miRNA之间的关联，当疾病d(i)和 miRNAm(j)被验证为相关时，条目A(d(i),m(j))被设置为1。其他未经确认的条目设置为0；变量nm,nd分别表示数据库中miRNA和疾病的数量。
根据HMDD数据库，使用的Matrix A有383种疾病和495种miRNA， 5430种经实验验证的miRNA-疾病关联。
步骤二：建立疾病语义相似模型Ⅰ。
通过两个模型来计算疾病之间的语义相似性。第一个模型是基于文献Bioinformatics，且疾病之间的关联是从MeSH数据库(http： //www.ncbi.nlm.nih.gov/)上下载。然后使用DAG(定向非循环图) 代表疾病，对于特定疾病D，DAG(D)＝(D,T(D),E(D)),其中节点集T(D) 包含疾病节点本身及其祖节点，E(D)表示父节点直接到子节点的边集；DAG(D)描述了这种疾病节点及其祖先疾病，而边缘将父节点链接到子节点。疾病D的语义价值定义如下：
其中Δ是语义贡献衰落参数。语义贡献随着疾病距离的增加而减小。疾病语义相似性评分是基于疾病DAG之间的共同子图的测量来计算的。语义相似矩阵SS1定义如下：
步骤3：建立疾病语义相似性模型Ⅱ。
在疾病语义相似模型Ⅰ中，DAG(D)相同深度的不同祖先疾病具有相同的语义贡献。但是，DAG中较不常见的疾病应该比其他疾病更为重要，因为它更具体。定义的疾病语义相似性和疾病D的语义价值的第二个模型计算如下：
D′D(d)＝-log(the number of DAGs including d/nd) (5)
疾病语义相似性评分测量不同DAG之间共享部分的大小。语义相似性的矩阵SS2定义如下：
疾病语义相似度的最终语义相似性矩阵是计算上述两个语义相似性矩阵SS1和SS2的平均值，并定义如下：
步骤4：建立miRNA功能相似性矩阵FS。
功能相似的miRNA通常参与类似的疾病过程，反之亦然。因此，我们可以引入miRNA功能相似性矩阵FS来提高计算模型的准确性。通过测量评估两组miRNA相关疾病的语义相似性，能够得出miRNA U和 miRNA V之间的相似性可能性得分。如附图1所示，计算过程如下包括：
4-1.计算语义疾病du和dv之间的相似性；
4-2.计算疾病du与DTV，疾病dv和DTU之间的相似性。DT表示与 miRNA相关的疾病的集合。
4-3.计算miRNA U和miRNA V之间的功能相似性。其中S(du,dv)由 (7)和下列式子给出：
S(LN,DTv)＝max(SS(LN,PN),SS(LN,BN)) (8)
miRNA功能相似性矩阵FS是对称的，且其对角线上均为1。条目 FS(m(i),m(j))记录miRNAm(i)和miRNAm(j)之间的相似性。我们使用的功能相似性数据从http:// www.cuilab.cn/files/images/cuilab/misim.zip.下载。
步骤5：基于双向协同过滤对miRNA-疾病关联预测
将miRNA-疾病关联预测问题看作是基于双向一类协同过滤 (OCCF)的推荐问题。OCCF问题的训练样本通常是记录用户对不同项目的偏好的二进制向量。如图2所示，用户1购买了所有项目并给每个项目一个权重W，同时在用户1和用户3之间有相似的分数S。根据乘以W和S获得的分数，依次向用户推荐项目。所以基于不同用户的偏好，通过协同过滤算法可以向用户推荐项目。
在miRNA疾病协会预测问题中，疾病或miRNA被看作是用户，而另一种则被看作是物品。疾病和miRNA之间的联系代表了被认为是体重的已知关联。推荐算法尝试将miRNA推荐给疾病，反之亦然。我们使用邻接矩阵A来表示二分法网络。矩阵F表示输出等级矩阵。两个矩阵具有nd行和nm列。为了进行协同过滤，我们将Sig(d(i),d(j))定义为疾病d(j)和疾病d(i)其意义及定义如下：
sig(d(i),d(j))＝fsrc(d(i))*fdst(d(i))*∑m(k)flink(m(k)) (10)
定义是基于两个疾病(miRNA)共享更多已知的相关miRNA(疾病) 的意义更大的假设。我们使用K(v)来表示连接到顶点v的边的数量。有意义的定义的三个部分解释如下:
首先fsrc(d(i))＝1/K(d(i))，是用户d(i)的体验。如果他已经买了更多的物品，他们可以说一个用户更有经验,他会考虑更多的建议。但他认为的建议越多，每个建议的质量就越低；
其次，fdst(d(j))＝1/(K(d(j))-M(d(i),d(j))+1)是用户d(i)与用户d(j)的相似度。矩阵M记录两个用户之间的公共选定项目。用户d(j) 选择的项目越多，用户d(i)考虑的偏好就越小。另一方面，如果两个用户共享大量选择的项目，它们的相似度很高；
再其次，项目m(k)的贡献定义为flink(m(k))＝1/K(m(k))，这是m(k) 的程度的倒数，因为购买量少的的项目提供更多的信息。
然后每种疾病对miRNA m(k)的偏好通过Sig(d(i),d(j))加权的方程式(11)表示。
但是最先进的协同过滤算法有一个共同的缺点，即不能为没有购物历史的用户推荐商品，这意味着协同过滤不能预测未经任何已知关联的新型miRNA或疾病的潜在关联。为了克服这个局限，我们通过在 ICFMDA中引入相似矩阵来改进协同过滤算法。由于潜在的miRNA疾病关联，我们通过添加两个方向的推荐评分来评估一个关联。
首先，我们计算有效性矩阵和相似度矩阵。
然后将有意义矩阵和相似矩阵作为推荐算法的加权矩阵。
最后，我们将加权矩阵乘以相邻矩阵，以推荐miRNA的疾病，并分别为疾病推荐miRNA。如果miRENA喜欢该疾病或该疾病倾向于 miRNA，则miRNA-疾病关联得分更高。最终得分如式(12)所示计算， ICFMDA的流程图如图3所示。
F＝(Sigd+SS)*A+A*(Sigm+FS) (12)
实施例1：
(1)数据库分析：
我们执行了全局LOOCV，本地LOOCV和FFCV与HMDD数据库进行评估ICFMDA。为了评估ICFMDA的性能，我们使用五种最先进的方法进行比较。他们是HGIMDA，RLSMDA，HDMP，WBSMDA和RWRMDA。在LOOCV 中，每个已知的miRNA-疾病关联依次被挑选为测试样本，而另一些则被用作训练样本。所有未测试的关联被用作候选样本。在本地LOOCV 中，测试样本在其所属疾病的候选样本中排列，而在全局LOOCV中，所有候选样本均进行排名。如果测试样本的排名不低于给定的阈值，则该预测被认为是真正的。如果候选样本的排名不低于给定阈值，则该预测被认为是假阳性。在LOOCV或FFCV中所有已知关联的预测之后，通过在不同阈值下计算真阳性率(TPR)与假阳性率(FPR)来绘制接收器操作特性(ROC)曲线。ROC曲线的x坐标为假阳性率，y坐标是真正的正相关率。例如，我们假设一个矩阵A如附图4所示，A 有四个1和12个0，我们可以得到四个测试集的排名是1,5,7和10. 当阈值设置为7时，有3个等级高于7，所以真阳性率为3/4，假阳性率为6/12。当阈值设置为5时，有两个排名高于5，所以真阳性率为2/4，假阳性率为4/12。因此，在不同的阈值下，我们可以得到不同的真实阳性率和假阳性率，然后可以绘制ROC曲线。
然后，计算ROC曲线下面积(AUC)以量化预测性能。具有更高灵敏度和特异性的方法将达到更高的AUC，这表明更好的预测性能。
ICFMDA和其他比较方法的全局和局部LOOCV ROC曲线。HGIMDA， RLSMDA，HDMP，WBSMDA，RWRMDA和ICFMDA分别在本地LOOCV分别获得0.8077,0.6953,0.7702,0.8031,0.7891和0.8519的AUC。HGIMDA， RLSMDA，HDMP，WBSMDA和ICFMDA分别在全球LOOCV中获得了0.8781,0.82626,0.8366,0.8030和0.9067的AUC。ICFMDA的曲线平滑，高于其他曲线，这意味着ICFMDA的工作状态比其他方法更好。
在FFCV中，所有已知的关联被随机分为五个平均集。每套依次用作测试集，而其他四组用作训练集。我们实施了100个随机分组，然后计算了AUC的平均值和标准偏差。RLSMDA，HDMP，WBSMDA和ICFMDA 的AUC值分别为0.8569(+/-0.0020)，0.8342(+/-0.0010)，0.8185(+/-0.0009)和0.9045(+/-0.0008)。交叉验证的结果表明，ICFMDA比现有的最先进的方法实现了更好的预测性能，如图5 (a)-5(e)所示。
(2)具体疾病分析：
许多复杂的人类疾病被发现与miRNA有关，为了进一步调查 ICFMDA的预测能力，我们对几种重要的人类癌症进行了案例研究。在第一种情况验证中，我们将从HMDD 2数据库导入的矩阵A与疾病语义相似性矩阵和miRNA功能相似性矩阵相关联，以执行miRNA–疾病关联预测。未通过实验确认的关联的分数按降序排列，我们选择前50名来验证计算模型的准确性，结果的验证是使用dbDEMC和 miR2Disease数据库进行的。我们使用独立数据进行预测和验证，以确保可靠的评估。
肾脏肿瘤是一种占人类恶性肿瘤3％的高死亡率的癌症，且在过去几年间不断增加。肾细胞癌(RCC)是最常见的肾脏肿瘤，其中包括发色团RCC，收集管癌，透明细胞RCC和乳头状RCC[22]。近来积累的研究表明，肾脏肿瘤有许多相关miRNA。例如，miR-192，miR-194，miR-215，miR-200c和miR-141在肾脏肿瘤中下调，并且其共同靶 ACVR2B也被发现在儿童肾肿瘤中具有高表达。我们在肾脏肿瘤中实施了ICFMDA以进行潜在的miRNA疾病关联预测。预测结果如图5(a) 所示，根据最近的实验报告，前10名中有9名，前20名中有16名，列表排名前50名中有43名被验证。
我们还使用较小和较早版本的HMDD 1数据库对ICFMDA进行了评估，并且使用HMDD2，miR2Disease和dbDEMC数据库验证了结果。选择乳腺肿瘤作为目标病例，这是世界各地妇女最常见的恶性肿瘤。早期检测和诊断是提高患者生存率的关键。因此，广泛研究了miRNA与这种疾病之间的关联。预测结果列表前50名中的前20名和47名得到验证，如图5(b)所示。
为了验证当疾病没有任何已知相关的miRNA时，计算模型的预测能力，我们消除邻接矩阵A中疾病的关联进行预测，并获得得分矩阵 F.肝细胞癌(HCC)可能导致癌症死亡，因此探索miRNA与这种疾病之间的关系很重要。在除去HCC上所有已知的miRNAs疾病关联后，使用HMDD2进行预测。以这种方式，给定疾病候选miRNA的优先级仅考虑其它疾病的miRNA-疾病关联。预测结果如图5(c)所示，根据最近的实验报告，验证了列表前50名中的49位是有关联的，即预测关联的结果是正确的。
以上案例研究表明，ICFMDA有良好的效果预测性能。ICFMDA可以有效地预测已知的miRNA疾病相关性，miRNA疾病关联，疾病语义相似性和miRNA功能相似性矩阵，以及无关联的疾病也可以预测。我们认为ICFMDA可以达到通过计算模型计算miRNA疾病关联的目的，而不是耗时且容易受到假阳性和假阴性结果的实验方法。
Claims (4)
1.一种改进的基于协同过滤的miRNA-疾病关联预测方法，其特征在于将miRNA-疾病预测问题看作是一种推荐修补问题；基于已知miRNA疾病关联的二分网络，根据miRNA对相关疾病的已知偏好，推荐使用miRNA，反之亦然；通过整合相似的疾病语义，将miRNA功能相似性纳入网络工作并建立孤立顶点；具体的：首先定义和计算测量一种疾病对另一种疾病的重要性矩阵SIGd；当疾病d(i)认为疾病d(j)更重要时，SIGd(d(i),d(j))的得分更高；当一种疾病在评估潜在相关的miRNA时，会从对miRNA的优先性高度重视的疾病中获得更多的建议；类似地定义和计算SIGr以测量两种miRNA的重要性；其次使用显著矩阵和相似矩阵作为权重来计算得分；相似性矩阵被定义为表示miRNA或疾病之间的相似性，则miRNA-疾病关联的最终得分是miRNA与疾病的评分分数和该疾病对miRNA的评分评分的总和。
2.根据权利要求1所述的一种改进的基于协同过滤的miRNA-疾病关联预测方法，其特征在于具体实现步骤如下：
步骤1：从HMDD数据库下载人类已知的miRNA与疾病相关联的数据；构建Matrix A来代表疾病和miRNA之间的关联，当疾病d(i)和miRNAm(j)被验证为相关时，条目A(d(i),m(j))被设置为1；其他未经确认的条目设置为0；变量nm,nd分别表示数据库中miRNA和疾病的数量；
根据HMDD数据库，使用的Matrix A有383种疾病和495种miRNA，5430种经实验验证的miRNA-疾病关联；
步骤2：建立疾病语义相似模型Ⅰ；
通过两个模型来计算疾病之间的语义相似性；使用DAG代表疾病，对于特定疾病D，DAG(D)＝(D,T(D),E(D)),其中节点集T(D)包含疾病节点本身及其祖节点，E(D)表示父节点直接到子节点的边集；DAG(D)描述了这种疾病节点及其祖先疾病，而边缘将父节点链接到子节点；疾病D的语义价值定义如下：
其中Δ是语义贡献衰落参数；语义贡献随着疾病距离的增加而减小；疾病语义相似性评分是基于疾病DAG之间的共同子图的测量来计算的；语义相似矩阵SS1定义如下：
步骤3：建立疾病语义相似性模型Ⅱ；
在疾病语义相似模型Ⅰ中，DAG(D)相同深度的不同祖先疾病具有相同的语义贡献；但是，DAG中较不常见的疾病应该比其他疾病更为重要，因为它更具体；定义的疾病语义相似性和疾病D的语义价值的第二个模型计算如下：
D′D(d)＝-log(the number of DAGs including d/nd) (5)
疾病语义相似性评分测量不同DAG之间共享部分的大小；语义相似性的矩阵SS2定义如下：
疾病语义相似度的最终语义相似性矩阵是计算上述两个语义相似性矩阵SS1和SS2的平均值，并定义如下：
步骤4：建立miRNA功能相似性矩阵FS；
功能相似的miRNA通常参与类似的疾病过程，反之亦然；因此，引入miRNA功能相似性矩阵FS来提高计算模型的准确性；通过测量评估两组miRNA相关疾病的语义相似性，能够得出miRNA U和miRNA V之间的相似性可能性得分；
步骤5：基于双向协同过滤对miRNA-疾病关联预测
将miRNA-疾病关联预测问题看作是基于双向一类协同过滤的推荐问题；基于不同用户的偏好，通过协同过滤算法向用户推荐项目。
3.根据权利要求2所述的一种改进的基于协同过滤的miRNA-疾病关联预测方法，其特征在于步骤4所述的相似性可能性得分计算过程如下：
4-1.计算语义疾病du和dv之间的相似性；
4-2.计算疾病du与DTV，疾病dv和DTU之间的相似性；DT表示与miRNA相关的疾病的集合；
4-3.计算miRNA U和miRNA V之间的功能相似性；其中S(du,dv)由(7)和下列式子给出：
S(LN,DTv)＝max(SS(LN,PN),SS(LN,BN)) (8)
miRNA功能相似性矩阵FS是对称的，且其对角线上均为1；条目FS(m(i),m(j))记录miRNAm(i)和miRNAm(j)之间的相似性。
4.根据权利要求3所述的一种改进的基于协同过滤的miRNA-疾病关联预测方法，其特征在于步骤5具体如下：
在miRNA疾病协会预测问题中，疾病或miRNA被看作是用户，而另一种则被看作是物品；疾病和miRNA之间的联系代表了被认为是体重的已知关联；尝试将miRNA推荐给疾病，反之亦然；使用邻接矩阵A来表示二分法网络；矩阵F表示输出等级矩阵；两个矩阵具有nd行和nm列；为了进行协同过滤，将Sig(d(i),d(j))定义为疾病d(j)和疾病d(i)其意义及定义如下：
sig(d(i),d(j))＝fsrc(d(i))*fdst(d(i))*∑m(k)flink(m(k)) (10)
定义是基于两个疾病共享更多已知的相关miRNA的意义更大的假设；使用K(v)来表示连接到顶点v的边的数量；有意义的定义的三个部分解释如下:
首先fsrc(d(i))＝1/K(d(i))，是用户d(i)的体验；如果他已经买了更多的物品，他们能够说一个用户更有经验,他会考虑更多的建议；但他认为的建议越多，每个建议的质量就越低；
其次，fdst(d(j))＝1/(K(d(j))-M(d(i),d(j))+1)是用户d(i)与用户d(j)的相似度；矩阵M记录两个用户之间的公共选定项目；用户d(j)选择的项目越多，用户d(i)考虑的偏好就越小；另一方面，如果两个用户共享大量选择的项目，则相似度很高；
再其次，项目m(k)的贡献定义为flink(m(k))＝1/K(m(k))，这是m(k)的程度的倒数，因为购买量少的的项目提供更多的信息；
然后每种疾病对miRNA m(k)的偏好通过Sig(d(i),d(j))加权的方程式(11)表示；
引入相似矩阵来改进协同过滤算法；由于潜在的miRNA疾病关联，通过添加两个方向的推荐评分来评估一个关联，具体如下：
首先，计算有效性矩阵和相似度矩阵；
然后，将有效性矩阵和相似矩阵作为推荐算法的加权矩阵；
最后，将加权矩阵乘以相邻矩阵，以推荐miRNA的疾病，并分别为疾病推荐miRNA；如果miRENA喜欢该疾病或该疾病倾向于miRNA，则miRNA-疾病关联得分更高；最终得分如式(12)所示计算：
F＝(Sigd+SS)*A+A*(Sigm+FS) (12)。
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