CN107501118B - N-取代甲酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents

N-取代甲酰胺类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑取代甲酰胺类化合物的合成方法，其以羟肟酸类化合物作为反应底物，以甲酰胺作为溶剂和酰化试剂，在100℃～130℃温度下发生串联的Lossen重排和转酰胺化反应，生成N‑取代甲酰胺类化合物。本发明的有益之处在于：(1)合成过程不需要贵金属催化剂、强碱性添加剂、氧化剂和惰性气体保护，反应条件、后处理、产物分离更简单；(2)以甲酰胺作为溶剂和酰化试剂，不再使用其他添加剂，操作更简单，实用性更强，合成过程更绿色环保；(3)采用一锅法，并且Lossen重排与转酰胺化反应串联，缩短了反应步骤，提高了原子经济性，更绿色、更高效；(4)底物范围广；(5)反应效率高；(6)节约了资源，避免了环境污染。

Description

N-取代甲酰胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，具体涉及N-取代甲酰胺类化合物的合成方法，属于有机合成化学技术领域和绿色化学技术领域。
背景技术
羟肟酸类化合物在结构上存在如下所示的两种互变异构体：
这两种互变异构体同时存在，不可分离，主要以异羟肟酸的形式存在。
由于羟肟酸类化合物分子结构中具有配位活性高的羟肟基，所以方便与多种金属离子形成环状的螯合物，是一种高活性的螯合剂。因此，这类化合物在金属氧化矿的浮选、废水处理、溶剂萃取以及医药等领域均有广泛应用。
在有机合成化学领域，羟肟酸的应用备受关注。近几年来，利用羟肟基与过渡金属的强配位作用，很多课题组发展了高效的芳基碳氢活化反应。以苯甲羟肟酸类化合物为原料，在过渡金属和碱性添加剂的共同作用下发生C-H键活化得到环金属中间体，进而与烯烃、炔烃、重氮化合物等各种不饱和分子发生偶联反应。由于N-O键的活性，这些反应中往往不需要外加氧化剂的即可实现高效的催化循环，例如：
2013年，H.E.Xu和W.Yi等人(“Water as a green solvent for efficientsynthesis of isocoumarins through microwave-accelerated and Rh/Cu-catalyzedC–H/O–H bond functionalization”,RSC Adv.,2013，3,23402.)发表了一种在以水为溶剂、以三价铑为催化剂的条件下，异羟肟酸与炔烃的C-H键发生活化反应，合成了一系列异喹啉酮衍生物。该反应需要使用微波加热，反应式如下：
2016年，B.M.Bhanage等人(“Ru(II)/PEG-400as a highly efficient andrecyclable catalytic media for annulation and olefination reactions via C–Hbond activation”,Green Chem.，2016，18，5635.)发表了一种以PEG-400作为溶剂，二价钌催化的异羟肟酸和炔反应实现C-H键活化的新方法。该方法中需要使用铜盐和银盐作为助催化剂，反应式如下：
除了上述C-H活化反应之外，羟肟酸在有机合成中的另一个重要的反应就是Lossen重排反应。
Lossen重排反应是1872年由W.Lossen首次发现的。研究显示，异羟肟酸或其酰基化物在单独加热或在碱、脱水剂(包括五氧化二磷、乙酸酐、亚硫酰氯等)存在下加热发生重排生成异氰酸酯，再经水解、脱羧得伯胺，反应式如下：
由于羟肟酸Lossen重排反应的重要应用价值，一百多年来，Lossen重排反应的机理研究和合成应用被广泛报道，实现了该类反应的多样性。近几年，该方面的研究工作也非常活跃，大量温和实用的方法被相继开发出来，例如：
2017年，N.A.Strotman等人(“Revisiting a Classic Transformation:A LossenRearrangement Initiated by Nitriles and“Pseudo-Catalytic”in Isocyanate”,J.Org.Chem.,2017,82,4044.)发表了一种相对温和的Lossen重排反应。该方法使用异腈作为溶剂、乙腈作为引发剂，在60℃条件下加入催化量的DBU作为碱将羟肟酸经Lossen重排转变为伯胺，该反应可以方便快捷的合成一种潜在的用于治疗HIV的药物分子骨架。反应式如下：
2014年，D.S.Yadav等人(“An easy access to unsymmetrical ureas:aphotocatalytic approach to the Lossen rearrangement”,RSC Adv.2014,4,24498.)发表了一种可见光促进的羟肟酸Lossen重排反应，生成的异氰酸酯中间体可以被二级胺所捕获，得到各种脲的衍生物。该方法中需要使用Ru(II)作为光催化剂，并加入CBr4、DMF作为辅助试剂，在CH3CN溶剂中反应，具体的反应式如下：
2016年，Y.Hoshino和K.Honda等人(“A base-mediated self-propagativeLossen rearrangement of hydroxamic acids for the efficient and facilesynthesis of aromatic and aliphatic primary amines”,Org.Biomol.Chem.,2016,14,9046.)发表了一种在DMSO溶剂中的羟肟酸经Lossen重排生成伯胺的新方法，本反应使用1.2当量的K2CO3作为添加剂促进反应进行，在加热至90℃时可以高产率地得到烷基和芳基伯胺产物，反应式如下：
虽然现有技术中公开了多种羟肟酸Lossen重排的方法，但该领域还存在多个方面的问题需要改进和提高，例如，反应中往往需要过量的强碱性添加剂、贵金属催化剂、易挥发毒性高的有机溶剂，还存在底物范围有限等问题，不利于大规模的工业生产和应用。
综上，传统的羟肟酸衍生物Lossen重排是得到伯胺的可靠方法，但离实际应用还有很大的距离，如何进一步实现绿色简便的反应过程，并将其用于重要有机中间体的合成是当前急需解决的关键问题。
发明内容
本发明的目的在于利用羟肟酸衍生物绿色、经济、简便地合成重要的有机中间体N-取代甲酰胺类化合物。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
N-取代甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，以式(I)所示羟肟酸类化合物作为反应底物，以甲酰胺作为溶剂和酰化试剂，在100℃～130℃温度下(优选的反应温度为120℃)发生串联的Lossen重排和转酰胺化反应，生成式(II)所示N-取代甲酰胺类化合物，反应式如下：
其中，R为芳环、芳杂环、烷基，或者含各种取代基的芳环、芳杂环、烷基。
前述的合成方法，其特征在于，每1mmol反应底物对应0.5mL～10mL甲酰胺，更优选的是，每1mmol反应底物对应5mL甲酰胺。
前述的合成方法，其特征在于，还添加有Lossen重排促进剂，前述Lossen重排促进剂为水。
前述的合成方法，其特征在于，每1mmol反应底物对应0.2mL～5mL水，更优选的是，每1mmol反应底物对应2.5mL水。
前述的合成方法，其特征在于，反应结束后，对产物进行提纯，具体操作如下：
待反应体系冷却至室温，将混合物转移到分液漏斗并加入乙酸乙酯和水，V乙酸乙酯：V水＝1：1，萃取分液后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板或柱层析分离提纯。
前述的合成方法，其特征在于，对粗产物进行萃取之后，对甲酰胺进行回收，具体操作如下：
合并水相，在60℃水浴中利用连有水泵的旋转蒸发仪进行减压蒸馏，除去水分，即回收得到高纯度的甲酰胺。
本发明的有益之处在于：
(1)合成过程既不需要贵金属催化剂、强碱性添加剂和氧化剂，也不需要惰性气体保护，反应条件、后处理、产物分离更简单；
(2)以甲酰胺作为溶剂和酰化试剂，以水作为Lossen重排促进剂，不再使用其他添加剂，操作更简单，实用性更强，合成过程更绿色环保；
(3)采用一锅法，并且Lossen重排与转酰胺化反应串联，缩短了反应步骤，提高了原子经济性，更绿色、更高效；
(4)式(I)所示的羟肟酸类化合物既可以是烷基羟肟酸，也可以是含不同取代基的芳基羟肟酸、杂芳基羟肟酸，底物范围广；
(5)反应效率高，大多数反应都可达到定量收率，放大至克级反应时目标产物的收率几乎不受影响；
(6)通过简单的步骤即可对甲酰胺溶剂进行回收再利用，节约了资源，避免了环境污染。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-1)所示苯甲羟肟酸、1mL甲酰胺以及0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-1)所示目标产物N-苯基甲酰胺。
对粗产物进行萃取之后，合并水相，在60℃水浴中利用连有水泵的旋转蒸发仪进行减压蒸馏，除去水分，即回收得到高纯度的甲酰胺，该高纯度的甲酰胺可直接用于新一轮反应。
经计算，式(II-1)所示目标产物的产率为92％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝11.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.44–7.28(m,4H),7.24–7.05(m,4H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.7,159.1,136.9,136.8,129.8,129.1,125.3,124.8,120.0,118.9,77.3,77.0,76.8。
需要说明的是，甲酰胺是本合成反应的溶剂和酰化试剂，其用量可以在一定范围内做适当调整。经试验，其他条件不变时，甲酰胺的用量在0.5mL～2.0mL范围内时，都可以获得较好的产率。根据克级实验结果我们发现，在进行放大反应时，甲酰胺的用量可以适当减少，每1mol反应底物可对应0.5L～2L甲酰胺，相当于每1mmol反应底物可对应0.5mL～2mL甲酰胺。
还需要说明的是，水是本合成反应的Lossen重排促进剂，其用量可以在一定范围内做适当调整。经试验，其他条件不变时，水的用量在0.2mL～1.0mL范围内时，都可以获得较好的产率。根据克级实验结果我们发现，在进行放大反应时，水的用量可以适当减少，每1mol反应底物可以对应0.2L～1L水，相当于每1mmol反应底物可对应0.2mL～1mL水。
实施例2
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-2)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-2)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-2)所示目标产物的产率为91％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(brs,1H),8.61(d,J＝11.3Hz,1H),8.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.66(brs,1H),7.37–6.76(m,8H),2.27(s,3H),2.25(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.9,158.2,138.8,138.0,135.8(d,J＝19.2Hz),128.5,127.9,125.0,124.6 119.7 118.5,116.1,114.8,76.3,76.0,75.8,20.4,20.3。
实施例3
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-3)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-3)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-3)所示目标产物的产率为96％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝11.5Hz,1H),8.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(dd,J＝13.2,8.2Hz,4H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),2.25(d,J＝9.1Hz,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.8,159.0,135.2,134.5,134.3,134.1,130.2,129.6,120.1,119.2,77.3,77.0,76.8,20.9,20.8。
实施例4
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-4)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-4)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-4)所示目标产物的产率为93％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70–8.54(m,2H),8.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(brs,1H,NH),7.10(s,2H),6.74(s,1H),6.69(s,1H),6.64(s,2H),2.21(d,J＝9.8Hz,12H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.9,159.13,139.6,138.8,136.7(d),126.9,126.5,117.8,116.5,77.3,77.1,76.8,21.3。
实施例5
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-5)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-5)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-5)所示目标产物的产率为97％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝11.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(dd,J＝13.8,8.8Hz,4H),3.72(d,J＝6.5Hz,6H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.0,158.9,157.7,156.8,130.0,129.6,121.8(d),114.9,114.3,77.3,77.0,76.8,55.5。
实施例6
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-6)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-6)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-6)所示目标产物的产率为94％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝10.9Hz,1H),8.56(d,J＝11.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.98(brs,1H),7.58–6.44(m,6H),3.86(d,J＝11.1Hz,12H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.2,159.2,149.8,149.1,147.1,146.1,130.7,130.1,112.1,112.0,111.9,111.4,105.1,104.8,77.4,77.1,76.9,56.2,56.1,56.0,55.9。
实施例7
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-7)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-7)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-7)所示目标产物的产率为90％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝11.6Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.36(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.89(brs,7H),7.76(brs,1H),7.24–6.82(m,3H),3.88/3.86(each s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.5,158.8,148.8,147.8,126.8,126.2,125.2,124.3,121.09(d),120.5,116.7,111.3,110.1,77.3,77.1,76.8,55.7。
实施例8
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-8)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-8)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-8)所示目标产物的产率为73％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.56–10.15(m,1H),8.79(d,J＝10.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),7.60–7.52(m,1.58H),7.52–7.45(m,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,0.43H)。
13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.5,159.7,137.8,137.5,132.1,131.6,121.0,119.3,115.1,39.9,39.8,39.6,39.4,39.2(d),38.9。
实施例9
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-9)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-9)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-9)所示目标产物的产率为41％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝11.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(brs,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(t,J＝7.7Hz,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.4,158.7,135.0(d,J＝32.6Hz),133.5,132.4,128.7,128.5,126.4,125.6,122.3,118.9,114.4,113.0,77.3,77.0,76.8。
实施例10
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-10)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-10)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-10)所示目标产物的产率为76％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝10.0Hz,1H),8.62(d,J＝11.2Hz,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(brs,1H),7.73(t,J＝1.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.30–7.05(m,5H),6.97(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.6,159.3,138.1,131.1,130.4,128.3,127.9,123.4,123.0,122.7,121.7,118.5,117.2,77.3,77.1,76.8。
实施例11
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-11)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-11)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-11)所示目标产物的产率为85％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.54–10.12(m,1H),8.79(d,J＝10.9Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1.56H),7.44–7.31(m,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,0.43H)。
13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.5,159.7,137.1,129.2,128.7,127.1,120.7,118.9,39.9,39.69(d),39.4,39.3,39.1,38.9。
实施例12
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-12)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应1h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-12)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-12)所示目标产物的产率为73％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.49–10.32(m,2H),8.97(d,J＝10.9Hz,1H),8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.95–7.33(m,13H)。
13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.6,159.8,135.8,133.4,129.92(d),129.2,128.5,127.5(d),127.3,126.9,126.7,126.5,124.6(d),119.7,118.5,115.4,112.8,39.9,39.7,39.6,39.4,39.1。
实施例13
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-13)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-13)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-13)所示目标产物的产率为76％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.54(d,J＝10.3Hz,1H),10.35(s,1H),8.61(d,J＝10.5Hz,1H),8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(dd,J＝10.1,6.1Hz,2H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.99–7.91(m,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.64–7.45(m,6H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H)。
13C NMR(125MHz,DMSO)δ164.0,160.3,133.8,133.6,132.6,128.3,128.1,126.5,126.2,126.11,126.06,126.0,125.8,125.6,125.5,124.8,122.5,121.8,119.3,118.2,40.0,39.9,39.7,39.5,39.4,39.2,39.0。
实施例14
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-14)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-14)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-14)所示目标产物的产率为54％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.17(d,J＝3.1Hz,1H),6.52(t,J＝1.5Hz,1H),6.26(brs,1H),5.59(brs,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ144.4,115.3,112.3,77.2,77.0,76.7。
实施例15
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-15)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15mL乙酸乙酯和15mL水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-15)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-15)所示目标产物的产率为83％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(s,0.86H),8.10(d,J＝11.9Hz,0.16H),7.41–7.19(m,5H),6.33(brs,1H),4.43(d,J＝5.9Hz,1.78H),4.36(d,J＝6.5Hz,0.29H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.8,161.2,137.7,137.5,128.9,128.8,127.9,127.8,127.6,127.0,77.4,77.1,76.8,45.7,42.1。
实施例16
室温下，向装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(I-16)所示化合物、1mL甲酰胺和0.5mL水，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，向反应液中加入15ml乙酸乙酯和15ml水，萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(II-16)所示目标产物。
溶剂回收方法与实施例1相同。
经计算，式(II-16)所示目标产物的产率为79％。
核磁共振数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝13.7Hz,0.18H),8.07(s,0.78H),7.84(d,J＝12.0Hz,0.15H),7.48–7.03(m,5H),6.03(brs,1H),3.54(q,J＝6.8Hz,1.65H),3.45(q,J＝6.7Hz,0.36H),2.83(t,J＝7.0Hz,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.7,161.4,138.6,137.7,128.9,128.8,128.74,128.68,126.9,126.6,77.4,77.1,76.9,43.2,39.2,37.7,35.5。
实施例17
除了不添加水，其他条件与实施例1完全相同，反应结束并对产物进行提纯后，经计算，产物的产率为87％。
可见，在反应体系中添加水以后，可以促进Lossen重排生成伯胺，进而可以提高反应的效率。
实施例18
除了将反应温度降低到100℃以外，其他条件与实施例1完全相同，反应结束并对产物进行提纯后，经计算，产物的产率为58％。
实施例19
除了将反应温度升高到130℃以外，其他条件与实施例1完全相同，反应结束并对产物进行提纯后，经计算，产物的产率为90％。
由实施例1、实施例18和实施例19可知，反应在100℃～130℃温度下都可以正常进行，120℃是最佳的反应温度。
实施例20
除了改变苯甲羟肟酸的用量(10mmol，1.4g)、甲酰胺的用量(10mL)和水的用量(5mL)以外，其他条件与实施例1完全相同，反应结束并对产物进行提纯后，经计算，产物的产率为85％。
由实施例1和实施例20可知，将底物用量放大到克级时，本方法仍可高产率地得到产物，并且还可节省甲酰胺和水的使用量，具有非常积极的意义。
由此可见，本发明的方法绿色、经济、简便地合成了重要的有机中间体——N-取代甲酰胺类化合物，在工业化学、药物化学及绿色有机合成等领域中具有良好的应用前景和研究价值，也为同类反应研究提供了新的参考。
需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.N-取代甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，以式(I)所示羟肟酸类化合物作为反应底物，以甲酰胺作为溶剂和酰化试剂，在100℃～130℃温度下发生串联的Lossen重排和转酰胺化反应，生成式(II)所示N-取代甲酰胺类化合物，反应式如下：
其中，R为芳环、芳杂环、烷基，或者含各种取代基的芳环、芳杂环、烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为120℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，每1mmol反应底物对应0.5mL～10mL甲酰胺。
4.根据权利要求3所述合成方法，其特征在于，每1mmol反应底物对应5mL甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还添加有Lossen重排促进剂，所述Lossen重排促进剂为水。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，每1mmol反应底物对应0.2mL～5mL水。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，每1mmol反应底物对应2.5mL水。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应结束后，对产物进行提纯，具体操作如下：
待反应体系冷却至室温，将混合物转移到分液漏斗并加入乙酸乙酯和水，萃取分液后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板或柱层析分离提纯。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，V乙酸乙酯：V水＝1：1。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，对粗产物进行萃取之后，对甲酰胺进行回收，具体操作如下：
合并水相，在60℃水浴中利用连有水泵的旋转蒸发仪进行减压蒸馏，除去水分，即回收得到高纯度的甲酰胺。
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