CN107441503A - 水溶性的20(s)‑原人参三醇固态复合物及其制备方法 - Google Patents

水溶性的20(s)‑原人参三醇固态复合物及其制备方法 Download PDF

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李志文
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Abstract

水溶性的20(S)‑原人参三醇固态复合物及其制备方法属药物技术领域。产品为2,2′‑(乙烯二氧)双丙胺‑β‑环糊精(DP‑β‑CD)与PPT的固态复合物，DP‑β‑CD与P的复合比为1:1。先用饱和水溶液法制备DP‑β‑CD和PPT的超分子体系，也就是将DP‑β‑CD和PPT分别溶于蒸馏水和无水乙醇中，DP‑β‑CD与PPT的摩尔比为1:3，搅拌，密封反应3～4天；反应结束后，过滤除去未反应掉的PPT，所得的滤液经真空干燥即得DP‑β‑CD与PPT的固态复合物。DP‑β‑CD作为一种低毒性且易溶于水的药物载体，在对PPT包结后，大大提高了该药物在水中的溶解度，增溶141倍。所得固态复合物可以作为PPT的替代品应用于临床。

Description

水溶性的20(S)-原人参三醇固态复合物及其制备方法
所属技术领域
本发明属药物技术领域，具体涉及水溶性的20(S)-原人参三醇(PPT)固态复合物及其制备方法。
背景技术
20(S)-原人参三醇(简称PPT)的结构如下：
PPT是从人参、西洋参或三七中提取的人参皂苷元，包括有20(S)-原人参三醇和20(R)-原人参三醇两种构型，二者为一对构型异构体，都属于达玛烷型四环三萜类。研究表明，PPT在抗氧化抗衰老、抗疲劳、改善心血管供血不足、调节血糖和调节中枢神经系统等方面均有良好的效果。特别在抗肿瘤方面，PPT对抑制肿瘤细胞的增值，促进肿瘤细胞的凋亡，诱导肿瘤细胞的分化等有显著的抗肿瘤细胞活性(Y.S.Chang,E.K.Seo,C.Gyllenhaal.J.Integr.Cancer.Ther.2003,2,13-33.)。由于它的毒副作用小，因此作为一种前景较好的抗肿瘤候选药物引起了广泛关注。由于PPT具有较大的药用价值，自上市以来对其的研究方兴未艾，但由于PPT的溶解度往往低于其达到治疗目的时所需要的浓度，从而影响该药物的疗效。因此，增加难溶性PPT药物的溶解度，促进其在人体中的吸收程度，提高生物利用度，是当前PPT药物研发的一个重要方面。为了达到这一目的，除了依靠制剂技术的进步以外，开发新的制剂材料和药用辅料也是一种重要的手段。
环糊精(CD)与客体分子形成包合物后可显著改善药物分子的理化性质(K.Uekama,F.Hirayama,T.Irie,Chem.Rev.1998,98,2045.)。如王向涛等制备了原人参二醇(PPD)的药质体、PPD醇质体、HPβ-CD和PPD包合物、PPD原药液等4种剂型，用大鼠皮肤剩余量法对4种剂型的经皮透过性进行了比较研究(陈婧,韩美华,王键,季宇彬,王向涛.现代药物与临床2009,24,354-358.)。李国玉通过制备PPD与β-CD的包合物来提高PPD的水溶性(中国专利文件CN102178956A.)。研究表明，与直接将PPD和PPT的结构进行化学修饰以求提高水溶性的方法(申请号为20111034750.5的中国专利文件)相比，CD不仅能显著提高PPD和PPT的水溶性，且不会增强PPD和PPT的毒性，还对PPD和PPT具有缓释作用。
同时研究结果还表明，天然CD对大分子药物客体的包结配位作用较微弱，如果引入一些水溶性较好的功能基团对天然CD进行修饰后，得到的修饰CD不仅可扩展其原有的分子键合能力，增大其对药物分子的键合能力，还可通过形成复合物后大幅度提高药物的溶解度。2,2′-(乙烯二氧)双丙胺-β-环糊精(DP-β-CD)是一种CD衍生物，其合成路线简捷，便于操作，产率较高。与β-CD相比，该化合物具有更好的水溶性，对大分子客体药物的键合能力显著增强，从而可提高药物的溶解性、稳定性和生物利用度。遗憾的是，使用DP-β-CD包结药物客体分子的固态复合物研究至今未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性的20(S)-原人参三醇固态复合物及其制备方法。
本发明产品的特征在于为2,2′-(乙烯二氧)双丙胺-β-环糊精(DP-β-CD)与PPT的固态复合物，DP-β-CD与PPT的复合比为1:1。
本发明产品的制备方法是按以下步骤：
1)先用饱和水溶液法制备DP-β-CD和PPT的超分子体系，也就是将DP-β-CD和PPT分别溶于蒸馏水和无水乙醇中，DP-β-CD与PPT的摩尔比为1:3，搅拌，密封反应3～4天；
2)反应结束后，过滤除去未反应掉的PPT，所得的滤液经真空干燥即得DP-β-CD与PPT的固态复合物。
本发明产品的制备最好按如下步骤：
1)将13mg的DP-β-CD溶于3mL二次蒸馏水中，将14mg的PPT溶于2mL乙醇中；
2)将DP-β-CD水溶液置于搅拌中的油浴锅内，待反应液加热到44～46℃后，将PPT的乙醇溶液逐滴加入，密封反应3～4天；
3)反应结束后蒸发除去乙醇，再用0.45μm的纤维素膜对未反应的PPT进行过滤，将滤液置于真空干燥箱中，常温减压干燥，干燥后的产物即为DP-β-CD与PPT的固态复合物。
所述的DP-β-CD的合成路线见图1，具体可按下列步骤合成：
1.室温下向已纯化的DMF中加入单-6-O-(对甲苯磺酰基)-β-CD(Tosylate)和5.0g2,2′-(乙烯二氧)双丙胺，N2保护下搅拌升温至70～80℃，密封反应7～8h，DMF、Tosylate、5.0g 2,2′-(乙烯二氧)双丙胺三者的质量比为28：2.5～3.5：4.5～5.5；
2.将上步所得反应液冷却至室温后、加入到搅拌的丙酮中，析出大量白色絮状沉淀，抽滤收集白色固体，重复上述操作2～4次，最好重复上述操作3次，即可得到粗产物，所述丙酮的体积不低于反应液体积的6倍；
3.将所得的粗产物溶于蒸馏水中，采用二次蒸馏水和NaCl溶液为洗脱液，通过SephadexC-25离子柱进行提纯分离，真空干燥后得到浅黄色的粉末即为纯产物DP-β-CD，产率为23％～26％。
经测定，化合物DP-β-CD的表征数据为，FT-IR(KBr):3386,2931,1652,1384,579。1H NMR(D2O):4.96-5.01(s,7H,H-1of CD),3.72-3.96(m,21H,H-3,6,5of CD),3.51-3.70(m,14H,H-2,4of CD),2.92-3.2(m,8H,O-CH2-C),2.10-2.25(t,4H,N-CH2-C),1.70-1.75(t,4H,C-CH2-C)。ESI-MS：1293([M+H]+)。
本发明采用饱和水溶液法制备并分离得到DP-β-CD与PPT的固态复合物。所得固体产物经过氢谱(1H NMR)、扫描电子显微镜(SEM)、X射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(IR)等手段证明，并利用Job曲线法和紫外滴定测定DP-β-CD与PPT复合物的复合比及稳定常数，通过PPT标准工作曲线的建立，使用饱和溶液法测定其水溶解度。
对所得水溶性PPT固态复合物的表征、复合比及稳定常数、水溶性实验如下：
1)DP-β-CD与PPT的固态复合物的表征
该固态复合物可通过以下方法表征：
1H NMR(瑞士Bruker DRX-500核磁共振氢谱仪)
此固态复合物的1H NMR谱图如图2所示，a和b分别为DP-β-CD和PPT复合物的一维氢谱，c为PPT的一维氢谱。通过对三者的谱图进行对照，可以发现在PPT复合物的一维氢谱中同时包含DP-β-CD和PPT的特征质子峰。并且形成复合物后，PPT的特征质子峰向高场发生了不同程度的移动。综上可知PPT的固态复合物已经形成。
扫描电子显微镜(荷兰Philips XL30ESEM-TPM扫描电子显微镜)
由图3可知，PPT呈现独特的层片块状结构；由图4可知，DP-β-CD为平滑的块状结构；由图5可知，相对应的PPT复合物则呈微孔状块状，其形貌不是主客体的简单混合，而呈现了与主客体完全不同的形貌特征，证明了PPT复合物的形成。
X-射线粉末衍射(德国D8ADVANCE X-射线粉末衍射仪)
如图6所示，通过X-粉末衍射图可见，DP-β-CD(a)、PPT(b)和复合物(c)呈现的都为非晶态。DP-β-CD有两个衍射峰，分别在2θ＝19°、25°和32°处，在复合物中相较于DP-β-CD，2θ＝19°和25°处的衍射峰有略微的减弱，而2θ＝32°处的衍射峰明显增强，并且在约2θ＝29°出现了一个新的衍射峰，同时显示超分子体系又不是主客体衍射峰的简单叠加，证明PPT固态复合物已经形成。
红外光谱(德国Bruker FL-IR红外光谱仪)
如图7所示为主体DP-β-CD(a)与PPT(b)的红外吸收光谱图。DP-β-CD的特征吸收主要集中在3386cm-1、2931cm-1、2050cm-1和1384cm-1等处，PPT主要集中在3400cm-1、2900cm-1、2350cm-1和900-1750cm-1等处。当形成固态PPT复合物后(c)，其特征吸收峰与主体的特征吸收峰很相似，但其在3400cm-1左右的吸收峰发生了微弱的红移，且2931cm-1和2050cm-1的峰吸收减弱，故再一次证明固态PPT复合物已经形成。
2)复合比及稳定常数的测定
主客体之间的稳定常数测定：采用紫外滴定法。分别配制一定浓度梯度的DP-β-CD与PPT混合溶液，其中溶剂为无水乙醇：水＝4:1(V/V)，保持所配溶液中客体(PPT)浓度为2×10-5mol/L，DP-β-CD的浓度呈梯度变化如图8。然后运用UV测定其吸光度值，根据光谱滴定方程
，取220nm处的吸光度值进行作图8中内图部分，根据曲线的斜率和截距求得稳定常数为610.87KS/M-1。
3)主客体之间的包结比测定
采用Job曲线法。配制一定浓度的DP-β-CD和PPT溶液，其中溶剂为无水乙醇：水＝3:2(V/V)，然后取一定量的主体溶液与一定量的客体溶液混合，使混合后体积为5mL，并且混合液中[主体]+[客体]＝4.0×10-5mol/L。然后运用UV测定其吸光度值，取220nm处的吸光度值进行作图9，从图中可看见在主客体摩尔分数为0.5时出现最大吸光度值，表明DP-β-CD与PPT以1:1包合。
4)水溶性的测定
称取过量的固态PPT复合物，加入0.5mL的二次蒸馏水中，配制成过饱和溶液。并在25℃的水浴锅中恒温2h，期间短暂超声震荡若干次，使其达到溶解平衡。然后用离心机在25℃、9000r/min的条件下离心15min。
吸取上层清液20μL，稀释到一定倍数，用紫外-可见光谱仪测定其在λ＝225nm处的Abs。把获得的实验数据代入客体PPT的标准工作曲线方程图8，计算得到PPT在制成复合物后的水溶解度。
本发明用DP-β-CD功能分子制备PPT的水溶性固态复合物，可用于抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗疲劳、改善心血管供血不足等方面，同时水溶性的PPT固态复合物可以对PPT起到增溶和缓释作用，进而延长药效，从而对PPT用于临床提供了一种新的可行的途径。
本发明的有益效果：DP-β-CD作为一种低毒性且易溶于水的药物载体，在对PPT包结后，大大提高了该药物在水中的溶解度，溶解度从原有68.30mg/L提高到9.63g/L，增溶141倍。所得固态复合物可以作为PPT的替代品应用于临床，为PPT的临床试用提供了新的水溶性缓释固态复合物。
附图说明
图1为2,2′-(乙烯二氧)双丙胺-β-环糊精(DP-β-CD)的合成路线图，其中EGBA表示2,2′-(乙烯二氧)双丙胺，OTs表示对甲苯磺酰基。
图2为1H NMR谱图，其中：(a)DP-β-CD，(b)PPT的复合物，(c)PPT；PPT的溶剂为CDCl3，其它溶剂为D2O。
图3为PPT的扫描电子显微镜照片。
图4为DP-β-CD的扫描电子显微镜照片。
图5为PPT固态复合物的扫描电子显微镜照片。
图6为DP-β-CD的X射线粉末衍射图，其中：(a)DP-β-CD，(b)PPT，(c)PPT的复合物。
图7为DP-β-CD、PPT及其组成固态复合物的红外光谱图，其中：(a)DP-β-CD，(b)PPT，(c)PPT的复合物；
图8为紫外光谱滴定图用于测定DP-β-CD与PPT的包合稳定常数，其中内图为线性拟合图。
图9为Job曲线图用于测定DP-β-CD与PPT的复合比。
图10为PPT标准工作曲线图用于测定DP-β-CD与PPT复合物的水溶解度。
具体实施方式
实施例1：
1)将13mg的DP-β-CD溶于3mL二次蒸馏水中，将14mg的PPT溶于2mL乙醇中；
2)将DP-β-CD水溶液置于缓慢搅拌的油浴锅内，待反应液加热到45℃后，将PPT的乙醇溶液逐滴加入，密封反应3天；
3)反应结束后蒸发除去乙醇，再用0.45μm的纤维素膜对未反应的PPT进行过滤，将滤液置于真空干燥箱中，常温减压干燥，干燥后的产物即为DP-β-CD与PPT的固态复合物。
所得产品在水中的溶解度高。
实施例2：
1)将26mg的DP-β-CD溶于6mL二次蒸馏水中，将28mg的PPT溶于4mL乙醇中；
2)将DP-β-CD水溶液置于缓慢搅拌的油浴锅内，待反应液加热到43℃后，将PPT的乙醇溶液逐滴加入，密封反应4天；
3)反应结束后蒸发除去乙醇，再用0.45μm的纤维素膜对未反应的PPT进行过滤，将滤液置于真空干燥箱中，常温减压干燥，干燥后的产物即为DP-β-CD与PPT的固态复合物。
所得产品在水中的溶解度高。
实施例3：
1)将50mg的DP-β-CD溶于9mL二次蒸馏水中，将52mg的PPT溶于6mL乙醇中；
2)将DP-β-CD水溶液置于缓慢搅拌的油浴锅内，待反应液加热到46℃后，将PPT的乙醇溶液逐滴加入，密封反应4天；
3)反应结束后蒸发除去乙醇，再用0.45μm的纤维素膜对未反应的PPT进行过滤，将滤液置于真空干燥箱中，常温减压干燥，干燥后的产物即为DP-β-CD与PPT的固态复合物。
所得复合物在水中的溶解度得到较大提高。

Claims (4)

1.一种水溶性的20(S)-原人参三醇固态复合物，其特征在于为2,2′-(乙烯二氧)双丙胺-β-环糊精(DP-β-CD)与PPT的固态复合物，DP-β-CD与PPT的复合比为1:1。
2.如权利要求1所述的水溶性的20(S)-原人参三醇固态复合物的制备方法，其特征在于按以下步骤：
1)先用饱和水溶液法制备DP-β-CD和PPT的超分子体系，也就是将DP-β-CD和PPT分别溶于蒸馏水和无水乙醇中，DP-β-CD与PPT的摩尔比为1:3，搅拌，密封反应3～4天；
2)反应结束后，过滤除去未反应掉的PPT，所得的滤液经真空干燥即得DP-β-CD与PPT的固态复合物。
3.如权利要求2所述的水溶性的20(S)-原人参三醇固态复合物的制备方法，其特征在于按以下步骤：
1)将13mg的DP-β-CD溶于3mL二次蒸馏水中，将14mg的PPT溶于2mL乙醇中；
2)将DP-β-CD水溶液置于搅拌中的油浴锅内，待反应液加热到44～46℃后，将PPT的乙醇溶液逐滴加入，密封反应3～4天；
3)反应结束后蒸发除去乙醇，再用0.45μm的纤维素膜对未反应的PPT进行过滤，将滤液置于真空干燥箱中，常温减压干燥，干燥后的产物即为DP-β-CD与PPT的固态复合物。
4.如权利要求2所述的水溶性的20(S)-原人参三醇固态复合物及其制备方法，其特征在于所述DP-β-CD按下列步骤合成：
1)室温下向已纯化的DMF中加入单-6-O-(对甲苯磺酰基)-β-CD(Tosylate)和5.0g 2,2′-(乙烯二氧)双丙胺，N2保护下搅拌升温至70～80℃，密封反应7～8h，DMF、Tosylate、5.0g 2,2′-(乙烯二氧)双丙胺三者的质量比为28：2.5～3.5：4.5～5.5；
2)将上步所得反应液冷却至室温后、加入到搅拌的丙酮中，析出大量白色絮状沉淀，抽滤收集白色固体，重复上述操作2～4次，即可得到粗产物，所述丙酮的体积不低于反应液体积的6倍。
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