CN107405480A - 用于确定对脑刺激的神经血管反应性的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于通过最佳放置的设备刺激脑组织的神经血管系统，并且还使用最佳放置的设备同时测量诱发的神经元及血液动力学反应的系统和方法。还公开了用于迭代刺激神经血管系统并记录神经元及血液动力学反应的系统和方法。此外，公开了用于从组合的刺激和测量确定脑神经血管功能的方法，用于在神经血管病症诊断中使用。

Description

用于确定对脑刺激的神经血管反应性的系统和方法
对相关申请的交叉引用
本申请要求由Shubbajit Roy Chowdury、Anirban Dutta和Abhijit Das于2015年8月12日提交的题为“Apparatus for Determining Neurovascular Reactivity ThroughBrain Stimulation By Recordal of Neural and Haemodynamic Responses”的美国临时专利申请序列号62/204,232的优先日期的权益；其要求由Shubhajit Roy Chowdhury、Anirban Dutta和Abhijit Das于2015年1月14日提交的题为“Apparatus for DeterminingNeurovascular Reactivity Through Brain Stimulation By Recordal of Neural andHaemodynamic Responses”的印度专利申请号49/KOL/2015的优先日期的权益。前述申请的全文并入于此。
发明领域
本发明总体上涉及医疗诊断系统和方法。更具体地，本发明涉及使用神经血管系统刺激和对该刺激的神经元及血液动力学反应的同期记录来确定神经血管反应性的设备、系统和方法。本发明还涉及使用刺激诱发的神经元及血液动力学反应的同期记录来确定脑神经血管功能的方法。
背景技术
中风是残疾和死亡的重要原因，也是全球医疗保健中日益严重的问题。每年仅美国就有超过700,000人患中风，其中超过150,000人死亡。在中风幸存者中，大约90％的人会遭受运动、感觉、记忆或推理的轻到重度长期损害。据估计，美国医疗保健系统的总成本每年超过500亿美元。
中风可能是由脑动脉破裂所引起(称为“出血性中风”)，或者是由于血栓栓塞导致的脑动脉阻塞或闭塞(称为“缺血性中风”)。大约80％的中风被归类为缺血性。当患者经历缺血性中风时，闭塞阻止血液流向重要的脑组织，从而使组织缺氧，导致神经细胞损伤和潜在的细胞死亡。除了血管闭塞之外，还会形成可鉴别的缺血核心区和半暗带，其为仍然存活的组织区域，但其中细胞由于半暗带中的梯度灌注不足而缺氧。治疗的靶区域主要是闭塞，但还包括缺血核心区和半暗带。
在由于大血管闭塞而经历中风的患者中，在恢复血流之前，每过一分钟就约有190万个神经细胞(或神经元)面临不可逆损伤的风险。因此，提供快速有效的中风诊断和治疗对于保护和恢复患者健康至关重要。但是，尽管中风是残疾和死亡的普遍原因，但可用于中风诊断的方法是有限的。
通常，首先通过利用患者面谈和检查来诊断中风，包括利用检测半身无力或麻痹、言语困难或其他常见的中风症状的方案。在患者评估之后，常规进行诊断成像(诸如CT扫描、MRI、超声，或者其一些组合)以便明确诊断中风。实施成像过程以求确定闭塞位置，并使临床医生准备好对凝块进行治疗。然而，患者评估仍然非常主观且在患者间存在变数，并且对于准确诊断中风的成像还存在限制。此外，与其他常见疾病如心肌梗死(或心脏病发作)的诊断情况不同，不存在相当于心电图(EKG)的等同选项，并且验血对于明确诊断中风并无帮助。因此，仍然需要用于诊断中风的改进的系统和方法。
利用包括可见光谱和近红外范围内的光在内的光辐射(或光)的方法的诊断潜力早已获得公认。已知的方法包括近红外光谱(NIRS)的透光率测量，用于非侵入性地监测血氧合。由于脑功能与血氧合及通过神经血管偶联提供葡萄糖的血液动力学密切相关，因此NIRS可以用于监测脑功能的非侵入性方法。可以对NIRS波长进行选择，以便能够检测脑组织中氧合血红蛋白(HbO2)和脱氧血红蛋白(Hb)的浓度变化。头皮、颅骨、脑脊液和脑周围组织在光谱的近红外范围内呈现出组织透明度的光学窗口，而这允许诊断测量。测量由组织造成的光衰减，并通过公认的数学模型计算氧合血红蛋白的浓度。
非侵入性脑刺激(NIBS)如直接电刺激[1]和光生物刺激[2]可以用于扰动脑组织的神经血管状态。NIBS的示例，本文也称为扰动能量，是经颅直流刺激(tDCS)，其是一种使用经由选择性地放置在头皮上的电极向脑递送的恒定低振幅电流的公认神经刺激手段。已经证明，经颅直流刺激(tDCS)会调节皮质神经活动。其他形式的能量也可在本发明范围内用作扰动能量。在短时脑刺激期间，可以测量神经血管反应性(NVR)并从而测量脑血流量作为神经元活动连同血液动力学的变化，以及通过脑刺激的能量注入所引起的其中变化。本文提及的神经血管单元(NVU)由内皮、神经胶质、神经元、周细胞和基膜组成，并且已被证明维持脑微环境的稳态[3]。本文提及的血液动力学变化是指脑刺激后NVU中毫秒到秒范围的直接相互作用(诸如经由扩散信使、机电和热相互作用)以及几秒到几十秒范围的间接相互作用的时空动力学。在神经活动期间，来自脑组织的可兴奋膜的电流形式的能量产生电位，该电位当从头皮记录时称为脑电图(EEG)。神经元及血液动力学反应可以使用多模式功能神经成像来测量，例如，使用近红外光谱法(NIRS)和脑电图(EEG)来测量。
本发明的一个目标是提出多模式脑刺激系统来区别地刺激神经血管单元(NVU)的不同组分，以促进对其包括神经血管解偶联在内的功能状态的可观察性。本发明的另一目标是提供一种系统，用于刺激脑组织并同期记录对刺激的反应，如由血液动力学变化和电生理信号变化所分别和共同证明的反应，将记录的数据输入一个或多个数学模型以确定受试者体内的神经血管功能中是否存在缺陷。本发明的又一目标是抽象地表示对能量扰动的NVU反应，以便确定NVU在各种神经血管病症中的功能。
本发明的另一目标是提供能够同时刺激并获得表示神经元及血液动力学活动的诱发数据的便携式设备。该便携式设备的传感器-刺激器组接最佳地基于来自健康受试者和患有特定神经血管病症的受试者的群体数据而初始化，所述特定神经血管病症可通过进行常规成像如磁共振成像(MRI)、CT扫描或其他手段来先验地确定。
本发明的又一目标是提供基于同时获得的脑刺激诱发神经元及血液动力学反应来确定NVU在各种神经血管病症中的功能的过程。换言之，本发明的一个目标是确定感兴趣区域中脑组织的神经血管功能，包括是否存在神经血管功能缺陷以及神经血管缺陷源的位置。
背景技术描述。Pulgar VM(2015)Direct electric stimulation to increasecerebrovascular function.Front Syst Neurosci 9:54；Gonzalez-Lima F,Barrett DW(2014)Augmentation of cognitive brain functions with transcraniallasers.Front Syst Neurosci.doi:10.3389/fnsys.2014.00036；Iadecola C(2004)Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease.NatRev Neurosci5:347-360；Girouard H,Iadecola C(2006)Neurovascular coupling inthe normal brain and in hypertension,stroke,and Alzheimer disease.J ApplPhysiol Bethesda Md 1985100:328-335；Attwell D,Buchan AM,Charpak S,LauritzenM,Macvicar BA,Newman EA(2010)Glial and neuronal control of brain bloodflow.Nature 468:232-243；Lucas SJE,Tzeng YC,Galvin SD,Thomas KN,Ogoh S,AinsliePN(2010)Influence of Changes in Blood Pressure on Cerebral Perfusion andOxygenation.Hypertension 55:698-705；Moore CI,Cao R(2008)The hemo-neuralhypothesis:on the role of blood flow in information processing.J Neurophysiol99:2035-2047；Huneau C,Benali H,Chabriat H(2015)Investigating 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附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。以下将结合附图来描述本发明的实施方式；提供的附图以说明而非限制权利要求范围为目的，其中相同标号表示相同元素，并且其中：
图1图示了同时记录脑电图(EEG)和近红外光谱(NIRS)的经颅直流刺激(tDCS)的效应。
图2是根据本发明实施方式的额截面图。
图3是根据本发明备选实施方式的组件的示意图。
图4是示出了根据本发明的方法的步骤的示图。
图5是根据本发明的系统和方法的示意图。
图6是根据本发明的系统和方法的另一实施方式的示意图。
图7是图6的发明的实施方式的流程图。
图8是根据本发明的系统和方法的又一实施方式的示意图。
图9是示出了图8的实施方式的组件的功能的流程图。
具体实施方式
如本说明书和权利要求中所使用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包含复数指代物。例如，除非上下文另有明确说明，否则术语“一个物品”可包括多个物品。
本领域普通技术人员将意识到，附图中的元素为了简单和清楚起见而示出，并且不一定按比例绘制。例如，为了增进对本发明的理解，相对于其他元素，图中一些元素的尺寸可能被夸大。
可能有未在所述附图之一中描绘，但在上述申请中描述的附加组件。在这样的组件被描述但未描绘于附图中的情况下，这样的附图缺失不应认为是从说明书中遗漏这样的设计。
应当理解，所公开的设备是用于示例性目的，并且本公开不限于所述的特定实施方式。应当理解，本说明书中使用的术语仅用于描述示例性实施方式的目的，而不意在限制本发明的范围。从本公开中显而易见的是，该设备能够以多种形式体现，使得注入的能量以及从神经血管基质主动(诱发反应)或被动(基线反应)发出的反应可采取除电压之外的形式(诸如光、热、声、振动等)，并且可以用除电流之外的能量(诸如光、热、声、振动等)来刺激神经血管基质。因此，已经展示了组件和方法步骤，仅示出了与理解本发明相关的具体细节，以免将本公开内容与对获益于本文描述的本领域普通技术人员显而易见的细节相混淆。
根据需要，本文公开了本发明的详细实施方式；然而，应当理解，所公开的实施方式仅仅是本发明的示例性内容，其能够以多种形式体现。因此，本文公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制性，而是仅作为权利要求的基础，并且作为用于教导本领域技术人员在几乎任何适当详细结构中多方面使用本发明的代表性基础。此外，本文使用的术语和短语不旨在限制，而是提供对本发明的可理解的描述。
如本文所使用，术语“受试者”、“人”、“幸存者”或“患者”是指任何人，包括健康人、被诊断患有或有风险患上神经血管缺陷的人、针对神经血管缺陷而被监测或正在经受治疗的人，或者其神经血管缺陷状态由于任何原因而正在受到评估或监测的人。这些术语在本公开中可互换使用。
现参考本发明的详细描述，多模式非侵入性脑刺激(NIBS)如直接电刺激和光生物刺激可以用于扰动脑组织的神经血管状态，以便通过分析诱发反应来诊断神经血管功能。本文所使用的术语神经血管功能是指由于向神经元细胞供氧的血管和经由代谢信号影响血管功能的神经元组织的血液流动和神经元活动的双向相互作用，最终均达到血管系统向神经组织递送充足的氧合血液和葡萄糖的能力。本文的神经血管功能基于神经元活动的变化和/或脑组织的氧合水平响应于NIBS扰动的改变之间的双向相互作用而得到评估。在此，神经血管单元(NVU)由内皮、神经胶质、神经元、周细胞和基膜组成，该单元已被提出会维持脑微环境的稳态。已经证明，神经元活动在空间和时间上与通过神经血管偶联供应葡萄糖的血液动力学密切相关[4]。
神经元活动和血液动力学的稳态调节及其时空动力学可以用短时脑刺激来探测，以观察系统反应。在此，血流动力学在具有通过代谢偶联机制而改变的神经元活动的脑区中发生改变[5]，而脑自身调节机制确保了在灌注压变化期间维持血流量[6]。在这样的短时脑刺激期间，可以单独地或与通过脑刺激的能量注入相关的血液动力学相结合地测量神经血管反应性(NVR)作为神经元活动的变化。在此，所述变化是脑刺激之后NVU中毫秒到秒范围的直接相互作用(扩散信使、机电和热相互作用)以及几秒到几十秒范围的间接相互作用的时空动力学[7]。在此，用多模式功能性神经成像如近红外光谱法(NIRS)和脑电图(EEG)测量的神经元及血液动力学反应[8]可抽象地表示为NVU对能量扰动如经颅直流刺激(tDCS)的系统反应(参见图1)。图1图示了同时记录脑电图(EEG)和近红外光谱(NIRS)的经颅直流刺激(tDCS)的效应。
图1图示了同时记录脑电图(EEG)和近红外光谱(NIRS)的经颅直流刺激(tDCS)的效应。在谱1上绘制了通过直流电流在实验模型上进行的多模式、非侵入性脑刺激的结果。图1中易观察到从tDCS 2开始到tDCS 4结束以及后面的氧合血红蛋白(HbO2)和非氧合血红蛋白(HHb)的图线的差异。EEG和NIRS信号在tDCS 2开始递送之前被归一化。例如，HbO2的短距离通道NIRS记录反映在图线5中。相反，HHb的短距离通道NIRS记录反映在图线9中。又如，HbO2的长距离通道NIRS记录反映在图线3中。相反，HHb的长距离通道NIRS记录产生图线8。因此，通过比较HbO2和HHb的反应曲线，可以容易地比较脑组织对脑刺激的血液动力学反应性，其中充足的血液供应(功能性充血)将会引起HbO2增加(且HHb减少)，而可能由于血管闭塞而造成的血液供应减少将会引起HbO2减少(且HHb增加)。在此，反映在图线6、图线7、图线7a(以及第四条不可见的图线)中的同时记录的EEG变化提供了对脑刺激的神经元反应性，其中EEG功率谱已知与脑血流量(CBF)紧密相关。随着CBF下降，EEG首先失去较快的频率，而随后较慢的频率逐渐增加。因此，EEG提供关于神经元功能状态的补充信息，其中在缺血阈值下，神经元开始失去其跨膜梯度，从而导致细胞死亡(梗塞)。从这一同时获得的神经元及血液动力学反应性数据(统称为神经血管反应性)，可以使用为捕获对脑刺激的血液动力学反应性与神经元反应性之间的传递函数而拟合的数学模型来估计NVU的功能。下面关于图3和图4描述的根据本发明的系统和方法将会产生如图1中所示的谱。
图2示出了根据本发明安装在实验模型上的实施方式。图2的实施方式是能够同时刺激并获得表示神经元及血液动力学活动的诱发数据的便携式系统。图中示出该设备安装在三维多壳神经血管头部模型的额截面图上，以模拟预期的健康脑刺激诱发的神经元和血液动力学活动。
在图2的实施方式中，将记录传感器10和刺激电极12安装到神经血管头部模型14。可以激活刺激电极12以刺激头部模型14的神经血管基质，并且可以激活记录传感器10以记录刺激的结果。记录传感器10测量作为刺激的结果而从神经血管基质发出的发射能量18。记录传感器10和刺激电极12各自链接到数据采集和数据处理(ADADP)单元16。能量18的测量被记录并传输到ADADP单元16以供分析和处理。
在使用中，由临床医生确定感兴趣区域(ROI)，并可能怀疑有功能缺陷。ADADP单元16经由刺激电极12将注入的能量20引导至神经血管头部模型14中。临床医生可以操纵或引导能量20以便瞄准诸如脑神经血管基质22等ROI，并分析由记录传感器10捕获的诱发发射能量18，从而检测缺陷或异常(如果有的话)。
本发明中所述的ADADP单元16可全部或部分地在计算机系统或网络上实现。如下文将会更详细描述，ADADP单元16包含存储器、数据采集和数据处理以实现本发明的目的。如果ADADP单元16检测到异常/缺陷，则其通过协调伴随着刺激电极12的注入能量20的位置以及由记录传感器10捕获的响应或发射能量18的位置来聚焦于缺陷的3D源，如下文更详细地描述。临床医生最初基于患者评估而瞄准感兴趣区域。例如，如果患者遇到言语困难，则临床医生将会瞄准负责语言的脑区。又如，如果患者表现出左侧肌肉无力，则医师将会瞄准负责左侧运动的脑半球。在临床医生瞄准诸如神经血管基质22等ROI而开始所述方法之后，通过ADADP 16的处理功能迭代地改变记录传感器10和刺激电极12的配置，以获得对3D缺陷源的更好的估计。
基于在三维多壳生成神经血管头部模型上进行的计算，基于健康受试者和病理受试者的先验群体成像数据，确定用于能量注入和反应记录，并因此用于记录传感器10和刺激电极12的最佳头皮位置，以获得对3D缺陷源的更好的估计。在NVU的非线性网络中对称性的存在可能对可观察性造成挑战[9]。由于没有任何现实世界的网络具有精确的对称性，因此传感器和刺激器的最佳放置以及系统鉴别和参数估计技术[10]将有可能确定NVU在各种神经血管病症中的功能。在图2的示例中，神经血管头部模型14包含头皮24、颅骨26、脑脊液28和脑神经血管基质30。可以基于健康受试者和病理受试者创建先验群体成像数据库，并且可对基质30的电和光刺激进行电场和光子传播计算，并与该数据库进行比较。从该数据库可以确定用于开始能量注入和记录的初始和经调整的最佳头皮位置。应当理解，在前述示例中，电极或传感器实际上可由电极或传感器的阵列组成，并且注入、吸收或发射的能量可以是多种形式中的任何形式，诸如电、光、声、热或其他形式。
现转到图3，图中示出了根据本发明的备选实施方式的组件。单传感器-刺激器单元50执行上文关于图2所述的单独的记录传感器和刺激电极的功能。如上文所论述，可以将一个或多个传感器-刺激器单元50选择性地放置在最佳头皮位置。在图3的实施方式中，传感器-刺激器单元50链接起来用于与ADADP单元52进行数据交换。传感器-刺激器单元50和ADADP单元52在图3中示意性地图示，并且未被示出为与受试者、神经血管头部模型或任何神经血管基质接触。但是在实际使用中，传感器-刺激器单元50将会选择性地放置成与神经血管基质(未示出)连通。一旦放置在适当位置，就会产生经颅直流刺激(tDCS)，并且将其从ADADP单元52发送到传感器-刺激器单元50，如路径54所表示。在传感器-刺激器单元50内是选定的电极阵列、NIRS检测器和其他电子组件。关于NIRS，使用源/检测器对，其中检测器测量由源提供的NIR光强度的变化。从NIR光强度的变化有可能计算出组织中的光吸收体如血红蛋白和氧合血红蛋白的浓度。在图3的示例中，传感器-刺激器单元50包含阴极60、阳极65、NIRS检测器68和NIRS源70，如图中所示排列。还包含EEG环形电极72以及用于操纵电流的其他返回电极74、76和78[11]。在tDCS开始和NIRS源70激活之后，将基质(未示出)中的诱发反应传送到ADADP单元52，如路径80所表示。
并入到传感器-刺激器单元50中的刺激电极阵列以称为经颅直流刺激(tDCS)的电场形式非侵入地注入能量，如路径54所表示。传感器-刺激器单元中的刺激电极阵列用于通过协调经由多个电极60、65、74、76和78注入的电流来对电场进行定向。如上所述的该过程称为电流操纵。当系统在使用中时进行电流操纵，以便瞄准神经血管基质(未示出)。此外，由NIRS源70递送光刺激以瞄准诸如图2中所示的神经血管基质。包含NIRS检测器68和EEG环形电极72的记录传感器阵列测量响应于刺激而以电场形式诱发的发射能量80。可以排列该单传感器-刺激器单元(NIRS-EEG/tDCS单元)50以瞄准具有多单元记录的脑神经血管基质的ROI。NIRS源70和NIRS检测器68使用多距离方法来区分受试者的颅骨和脑组织(未示出)的光衰减。较靠近NIRS检测器68的NIRS源70主要记录头皮(系统分量)的光衰减，而较远离NIRS检测器68的NIRS源71记录脑组织(本文称为功能分量)以及由皮肤或头皮中的血管产生的系统分量的光衰减。交替地记录较靠近的NIRS源-检测器对和较远离的NIRS源-检测器对，其中通过使用不同强度的tDCS来鉴别系统组分。较低的电流将仅刺激头皮，并且因此产生将会同时反映在较靠近的和较远离的NIRS源-检测器对中的主要系统分量。随着电流增大，将会发生脑组织的刺激，从而产生将会主要由较远离的NIRS源-检测器对捕获的功能分量，而较靠近的NIRS源-检测器对记录不应改变。因此，可以例如通过使用回归模型减去而“移除”由头皮生成的已知信号。由传感器-刺激器单元50执行的这样的校准将会从系统分量中分离出功能分量，从而产生最感兴趣的功能分量。基于从单个或多个脑区进行记录的应用，可以使用单个波长和电极之间的固定距离或者多个波长和固定距离或者单个波长和多个电极间距离来检测信号的强度、相位和调制的变化。
在图3的示例中，tDCS刺激(54)包括在10秒内从0A/m2到0.526A/m2的斜升，30秒的稳态0.526A/m2，以及继而在10秒内到0A/m2的斜降，如图4中的图表中所示。在实际使用中，在tDCS期间(在该说明性示例中为10+30+10秒)以及tDCS之后(关闭状态，在该说明性示例中为30秒)，同时用NIRS+EEG捕获诱发的反应，由路径80表示。通过使用图2中所示的系统，根据上述步骤预计将会产生图1中所示的谱。然而，斜升、持续和斜降时间的其他组合也在本发明范围内。
如上文关于图2所述，本发明中所述的ADADP单元可全部或部分地在计算机系统或网络上实现。合适的计算机系统至少包含处理器和存储器；可选地，还包含储存用于由处理器执行的计算机代码的计算机可读介质。一旦代码被执行，计算机系统就进行所描述的方法。在这方面，“处理器”是能够执行计算机程序的电子电路。合适的处理器例如但不限于中央处理器、微处理器、图形处理单元、数字信号处理器、网络处理器、前端处理器、协处理器、数据处理器和音频处理器。术语“存储器”意指储存数据以供检索的电器件。因此，在一些实施方式中，合适的存储器是保存数据并辅助计算的计算机单元。更一般地，用于提供必要的网络数据传输的合适方法和设备是已知的。还设想到包含用于执行所述方法的可执行代码的非暂时性计算机可读介质。在某些实施方式中，该介质还包含这样的方法所需的数据或数据库。
图5通过图示实施方式的示例性功能路径，示意性地图示了根据本发明的备选实施方式。在图5中所示的实施方式中，一组记录传感器100和一组刺激单元102与神经血管基质104连通。可以通过切换传感器矩阵102来选择一组记录传感器100。类似地，可以通过切换效应器矩阵108来激活一组刺激电极120。控制器和收发器110根据箭头109控制切换传感器矩阵106以记录发射能量120。控制器和收发器110还控制切换效应器矩阵108(如箭头111所示)以协调能量注入124。在图5的示例中，能量注入124和发射能量120全都是电场和光的形式。光学和电刺激器130产生切换效应器矩阵108以最佳方式在空间上递送以瞄准脑神经血管基质104的感兴趣区域(ROI)的所需水平的电场和光。
瞄准脑神经血管底物104的ROI的记录单元100的最佳头皮放置将会导致对发射能量120的记录，并帮助确定ROI是否有缺陷。在记录发射能量120之后，该信号可由放大器和滤波器单元126放大和过滤，并且继而由模数转换单元130转换为数字数据。继而，数字数据可由控制器和接收器单元110无线传输到基站132以供多单元数据存储和处理(如上文所述)。
图6图示了根据本发明的又一备选实施方式。图6的实施方式被示出为安装在受试者的头皮上。更具体地，图6图示了阵列多传感器-刺激器单元200。多传感器-刺激器单元200也可称为NIRS-EEG/tDCS单元200。多传感器-刺激器单元200包含单个单元214、215、216和218。第一传感器-刺激器单元214根据已知的解剖标志而安装到受试者204的头皮202，以便探测神经血管基质220的ROI 206。类似地，传感器刺激器单元215、216和218安装到头皮202，以便分别探测ROI 208、210和212。ROI 206、208、210和212疑似有缺陷。
传感器-刺激器单元214、215、216和218分别以NIRS和tDCS的形式向ROI 206、208、210、212注入能量。同时，传感器-刺激器单元214、215、216和218将发射能量记录为EEG和NIRS。如箭头230所示，将数据传输(优选无线地传输)到基站234。继而，在基站234处进行多单元记录的自适应波束成形。术语“波束成形”意指在用于定向信号传输或接收的传感器阵列中使用的信号处理技术。波束成形也可称为空间滤波。在该示例中，进行波束成形以迭代地估计无法由传感器刺激器单元214、215、216和218直接探测的，缺血核心区405和半暗带406的三维(3D)位置。
在该说明性示例中，异常的源是产生缺血核心区405的大脑中动脉(MCA)闭塞407和产生半暗带406中的灌注不足梯度的大脑前动脉(ACA)侧支血流。可相应地由传感器-刺激器单元214、215、216和218直接探测的可评估神经血管基质206、208、210和212由四个传感器-刺激器单元直接瞄准。在基站234处进行自适应波束成形之后，为了迭代地估计缺血核心区405和半暗带406的位置，可以基于使用神经血管头部模型和诸如MRI等成像技术开发的库数据来重新配置传感器-刺激器单元214、215、216和218。
生成神经血管头部模型表明，由于将缺血核心区(405)和半暗带(406)的3D位置投影到由头皮上的阵列多传感器-刺激器单元(NIRS-EEG/tDCS单元)作出的记录的神经血管基质的连通性，因此即使局部刺激也可诱发广泛反应。在此，可以用神经元域/群模型来对通过tDCS诱导的皮质活动的潜在改变进行建模[12]。在先前的工作中(由单个NIRS-EEG/tDCS单元探测神经血管组织)，我们试图使用丘脑皮质神经元群模型(NMM)[13]来捕获脑电图(EEG)功率谱中tDCS诱发的局部改变的起源[13]。我们发现阳极tDCS以非特异性方式在群体水平上增强兴奋性锥体神经元的活动和兴奋性，并且产生μ-节律去同步化。单皮质源的NMM包含4个神经元亚群，即兴奋性锥体神经元(ePN)、兴奋性中间神经元(eIN)、缓慢抑制性中间神经元(siIN)和快速抑制性中间神经元(FiIN)[14]。皮质源的NMM与代表丘脑的另一NMM结合[15]，其包含2个神经元亚群，即兴奋性丘脑皮质(eTCN)和抑制性网状丘脑(iRT)。我们的皮质NMM的基础是Friston模型[16]，其仿真了使用三个神经元亚群ePN、eIN和siIN的皮质区域的活动。ePN(输出)细胞群体通过内在连接(内在连接限于皮质)接收来自抑制性和兴奋性中间神经元群体的输入。在丘脑NMM中，外源性丘脑-皮质-丘脑环由eTCN和iRT构成[17]。通过修改模型参数(例如，突触的平均增益、其时间常数)[14]，我们的集总丘脑-皮质-丘脑网络模型可以用于模拟tDCS期间的受试者特异性EEG功率谱密度变化[13]。具体地，每个神经元亚群具有平均膜电位Vi(i＝ePN,eIN,siIN,eTCN,iRT)，其充当用于sigmoid函数的输入，该函数将其转换为由相应的神经元亚群发射的峰值的平均密度Zi(i＝ePN,eIN,siIN,eTCN,iRT)[16]。来自神经元亚群的该输出通过二阶线性函数进入突触(兴奋性或抑制性)。表示突触的二阶微分方程由集总增益Gi和集总时间常数τi描述：
其中Yi(i＝ePN,eIN,siIN,eTCN,iRT)表示突触后膜电位，该电位可以是兴奋性或抑制性的。神经元亚群之间的相互作用通过连通性常数Cij(i,j＝ePN,eIN,siIN,eTCN,iRT)建模，该常数缩放了来自各个突触输入的突触后膜电位Yi以产生胞体处的集总膜电位Vi的改变。因此，ePN的膜电位改变表示来自所有互连的神经元亚群的突触输入。基于先前工作[14]，在我们的案例中将ePN的膜电位改变用作EEG功率谱密度的估计量，但是，跨膜电流是更可靠的估计量。[18]向ePN亚群提供具有平均值m(t)和方差σ2的高斯白噪声输入I(t)。作为突触前输入到达的平均峰值密度Zi被变换为平均突触后膜电位Yi。通过将Zi与树突树的突触脉冲响应函数(sIRF)进行卷积来对此进行建模。
对突触后膜电位的最大幅度加以调整的参数Gi和参数τi是膜的速率常数和树突树中其他空间分布时滞的总和的集总表示。
急性tDCS对群体动力学的激发与抑制作用可在神经元群模型的振荡状态内产生EEG全谱信号[19]，其中神经元群例如图6中所示的401、402、403、404之间的连通性将会是重要的。在此，对群体动力学的作用将会取决于皮质电流的方向，该方向确定急性tDCS对负责突触效能调节的细胞靶标(主要是胞体和轴突末端)的相对影响[20]。并非所有神经元组织都会受到给定的刺激方案的同等影响，这可能会明显影响神经元群体/神经元区室。因此，NIRS-EEG/tDCS单元内的电流操纵对于瞄准不同神经元组织[11]以对它们进行探测是必要的。这需要用于模拟tDCS及其EEG反应的三维多壳生成前向头部模型，例如使用有限元法的电场计算[21]，如上文关于图2所述。
在不引起神经重塑变化的短时(30秒)tDCS期间，可以与通过tDCS的能量注入相关的血液动力学相结合测量神经血管反应性(NVR)作为神经元活动的变化(用EEG捕获)。从tDCS诱导的突触跨膜电流u(t)的变化(在此仅考虑兴奋性作用)[12]到由单个血管流-诱导血管活性信号s表示的多种血管活性剂(诸如NO、钾离子、腺苷)的浓度变化的复杂途径可由一阶Friston模型捕获[22]。
其中f指示通过其基线值归一化的CBF，ε是神经元效能，ks是信号衰减的速率常数，并且gf是将CBF驱回其基线值的自调节反馈项的增益常数(在稳态：s＝0且u(t)＝gf(f-1)/ε，即，在稳态下突触跨膜电流与基线标准化CBF相关)。
事实上，可以选择性地对中间血管活性剂(诸如NO)和氧利用的代谢途径(诸如细胞色素c氧化酶)进行光刺激，从而有助于NVU的系统鉴别。例如，细胞色素c氧化酶(Cox)是630nm与900nm之间的红色-NIR范围[23]和可见光(514.5nm)或长波长紫外(λ＝366nm)光的主要光接受体，以影响NO的局部产生或释放[24]。释放的血管活性信号s改变由一阶动力学近似的血管系统的柔度C，导致其代表性半径R的变化，该变化可通过非线性柔度模型来捕获[25]。近红外(NIR)光谱范围(650-950nm)内的光子能够穿透人体组织。可以对NIR波长进行选择，使得可以检测脑组织中氧合血红蛋白(HbO2)和脱氧血红蛋白(Hb)的浓度变化。NIRS仪器根据不同的测量原理而工作，例如，连续波(CW)、频域(FD)和时域(TD)。使用更昂贵的TD和FD技术有可能进行绝对浓度测量[26]，但HbO2和Hb响应于tDCS的相对变化是对于数据拟合以估计神经血管偶联而不是按绝对值量化血流动力学反应所必需的所有。为了便于NIRS数据拟合，关于平衡点CM对非线性柔度模型进行线性化，并且将半径R近似为：
R≈Rmax(1-a1exp(-a2CM))
其中Rmax是最大半径，而a1和a2是常数。CBF，即，在给定时间单位内流过单位体积的组织的血液体积，可以使用Ohmic方程来近似，
CBF＝K(Pa-Pv)Rγ
其中Pa和Pv是动脉和静脉血压，K是比例常数，并且指数γ对于塞流为2而对于层流为4。假设阳极tDCS通过突触跨膜电流u(t)改变CBF，从而导致仅在R中而不在血压差(Pa-Pv)中的变化。在这样的简化假设下，基线归一化的CBF f可近似为
其中R0是基线处组织血管系统的半径。由于NIRS测量组织氧合血红蛋白(HbO2)和脱氧血红蛋白(Hb)浓度的变化，因此这些需要基于f来近似。因此，导出第三血液动力学变量Hbt作为HbO2和Hb浓度之和，该变量被认为是局部脑血容量Volblood的变化的良好指标[27]。在组织血管系统具有与R2成比例的体积Volvasc且血细胞比容保持不变的假设下，组织总(Hbt)血红蛋白浓度的变化可近似为[28]
氧的脑代谢率CMRO2(即，氧消耗)由流入和流出组织的氧的差异给出[28]。假设动脉氧浓度CA不受阳极tDCS[25]的影响，则CMRO2可与CBF关联为
其中E是氧摄取分数(基线处为E0)。CVR定义为距基线的分数CBF变化与分数CMRO2变化之间的比率基线归一化CMRO2(即CVR·f)可以使用比率法[28]从基线归一化组织CBF(f)以及脱氧血红蛋白(Hb)浓度和总血红蛋白(Hbt)浓度估计得出
其中因子γR∈[0.5,1.5]；γT∈[0.5,1.5]将静脉隔室中的分数血红蛋白变化相对于所有血管组分的变化关联起来，并且SO20将静脉隔室基线处的氧饱和度与Hbt0关联起来[28]
在扩散限制氧输送的情况下[29]，氧消耗受到来自血管系统的氧扩散的限制，因此氧消耗与诱导的血流[28]和血管系统的表面积紧密偶联(即，与R成比例)。由神经元群模型网络组成的生成前向头部模型[13](各自对应于将阳极tDCS强度(电流密度)σ(t)与突触跨膜电流中的tDCS诱导变化相关联的传感器-刺激器单元(例如，图6中所示的214、215、216、218))u(t)可与代表血液动力学(Hbt)反应的神经血管偶联模型相偶联。单传感器-刺激器单元处的阳极tDCSσ(t)可在多传感器-刺激器单元处产生响应，其中脱氧血红蛋白(Hb)是由氧合血红蛋白(HbO2)递送的氧的消耗的副产物，可以使用氧的脑代谢率CMRO2(和)进行估计[30]。在此，可以通过使用宽频带NIRS测量细胞色素c氧化酶的氧化状态来探测tDCS期间的氧利用率[31]。这样的基础生理生成模型将会减少使用多模式多单元波束成形进行的缺血核心区定位过程中的系统估计误差、稳健性损失和不准确性——其中逆问题是不适定的，并且必须包含先验信息以给出唯一解。
现参考具有利用图6的阵列多传感器-刺激器单元(NIRS-EEG/tDCS单元)200进行的自适应波束成形操作序列的实施方式，图7中示出了流程图。临床医生用感兴趣区域(ROI)对迭代进行初始化，以例如探测MCA区(1201)。在该示例中，还以神经血管头部模型(1206)对于对头皮水平的局部ROI刺激的预期信号改变(1202)的前向计算库的形式提供先验信息。如果观察/测量到的信号改变(1203)与对局部ROI刺激的预期健康信号改变(1202)不匹配，则NVU中存在异常/缺陷。在说明性示例中，在tDCS[32]扰动下基于EEG-NIRS的NVU监测，我们提出了用于使用电流源密度(CSD)[33]和在阳极tDCS位点处(即，在记录传感器(阵列)水平)从NIRS估计的总血红蛋白浓度(Hbt)评估神经血管偶联的黑箱方法。使用黄-希尔伯特变换(Huang Hilbert Transform，HHT)[34]进行CSD和Hbt时间序列到一组固有模态函数(IMF)的经验模态分解(EMD)。通常，第一IMF包含最高频率分量，并且振荡频率随IMF索引的增大而减小。CSD的IMF表示为CSDi，且Hbt的IMF表示为Hbti。
IMF的希尔伯特变换可表示为
其中P是柯西主值。继而，解析信号定义为
ZCSD,i(t)＝CSD i(t)+iH CSD,i(t)………………………….(3)
ZHbt,i(t)＝Hbt i(t)+iHHbt,i(t)………………………….(4)
解析信号的瞬时振幅可确定为
解析信号的瞬时相位可确定为
解析信号的瞬时频率可确定为
仅选择在整个信号持续期间具有小于11.25Hz的瞬时频率的IMF用于比较，即，来自0.5Hz-11.25Hz的交叉谱和相干性。
CSD和Hbt之间的交叉谱和相干性可以基于瞬时振幅和相位来计算。在此，我们将遵循首先计算平均瞬时频率的滑动窗口法。继而，从具有最接近fj的平均瞬时频率的mth和nth观察窗口，由CSD和Hbt计算频率fj在时刻t的交叉谱，即
同样，相干性计算为
其中<>表示对给定频率fj的多个配对窗口求平均。在此，显著正值指向因果关系[35]。
给定频率fj的神经血管偶联(NVC)可以从交叉谱功率和相干性估计为
根据使用脑刺激诱发的神经元和血液动力学反应的该NVC谱图，可以基于感兴趣频带如θ带或α带中的功率之和来评估某一时间处的NVC程度[36]。此外，需要首先从群体研究确立用于神经血管病症的来源于NIRS-EEG/tDCS的这样的标记。突发性抑制，其中以静止或抑制期交替的电活动突发是深度脑失活和意识丧失的众所周知、易辨别的EEG标记。当施用麻醉剂以在脑损伤患者身上产生用于脑保护的医学诱导性昏迷或在不可控癫痫发作患者身上抑制脑活动时通常维持该模式。这样的昏迷可能需要几小时或几天，其中可以通过基于突发性抑制的NIRS-EEG反馈而受控的闭环来管理药物输注速率。此外，来源于NIRS-EEG的这样的标记可以用于急性中风中的控制性再灌注[37]。
在记录传感器(阵列)水平的异常/缺陷情况下，我们提出了用于自适应波束成形器计算(1204)的贝叶斯反演方法来估计异常/缺陷的源，其中最简单的先验假设是最小范数模型(MNM)。在使用多传感器-刺激器单元(NIRS-EEG/tDCS单元)的该说明性示例中，MNM估计出这样的源分布：其使从建模源(1202)生成的模拟2D NIRS-EEG头皮数据与观察到的2D NIRS-EEG头皮数据(1203)之间的误差最小化，同时使总源功率最小化。还可以输入缺陷源的概率，或者除此之外所有的源都可以是等概率的。此外，还可以从库(1206)得出候选的缺陷源及其协方差先验先验。先验库(1206)可以基于使用来自离线运行的前向生成头部模型的血管区常见闭塞的临床知识的解剖分割，所述前向生成头部模型拟合到来自分层患者群体研究的常规神经影像数据。在此，由底层生理生成模型(1206)施加时间约束。为了解决逆问题，可以使用广泛公认的采用拉普拉斯近似[38]的变分贝叶斯(VB)方法。具体地，自动相关性确定(ARD)[39]方法可适用于多个源的自动选择。可以执行主动先验的ARD迭代选择过程，从而重新配置迭代循环中的多传感器-刺激器单元(NIRS-EEG/tDCS单元)如图6的单元200，获取新数据用于更好地估计源位置。使用其中以自由能作为目标函数的约束最大似然(ReML)例程[38]来迭代更新连接到先验的超参数，从而提供对模型证据的近似。ARD假设大量的推定源，并且消除那些已被证明与数据解释无关的源。ARD修剪还顾及到其中源位于头部空间之外的噪声。在一定阈值内修剪ARD后，可以将剩余的(缺陷)源及其3D空间概率分布显示为输出(1205)。
作为使用卡尔曼滤波器的简单实施方式的示例，假设可以通过适用于传感器-刺激单元之下的浅源的离散时间线性模型来描述健康的神经血管动力学，即，每个传感器-刺激单元探测一个源。
xk+1＝Axk+wk
yk＝Cxk+Vk
其中A、C是兼容维度的转移矩阵，是状态矢量(表示源的NVU)，是输出矢量，和分别是过程和测量噪声矢量。还假设初始状态矢量和噪声矢量是多变量独立和同分布的(i.i.d.)高斯随机变量，其具有初始状态过程噪声wk～N(0,Q)、测量噪声vk～N(0，Rk)，其中协方差矩阵P0、Q、Rk是对称正定矩阵。此外，假设x0、wk和vk是互不相关的。
在此，可以概率性地融合感兴趣区域的最相关源，即，表示神经血管源(来自图6的source→401,402,403,404、214、215、216、218)的每个卡尔曼滤波器及其对应的似然项可以组合为源的概率性混合，以表示感兴趣区域(即，缺陷部分)的NVU状态，
主观先验信息由p(1)捕获。在卡尔曼滤波器中，似然项从每个源的观测值捕获相关客观信息。该客观信息与先验(p(source))中封装的主观信息概率性地组合。可以进行“最小值自变量”测试，以便选择最差源(dk)，
dk最差地拟合健康神经血管动力学，并且因此将会是神经血管病症中可能的缺陷源。在此，为了修剪排除健康源并专注于缺陷源，可以进行“最大值自变量”测试，以便选择最佳源(bk)，
bk良好地拟合健康神经血管动力学，因此可以将其移除以专注于缺陷源。在移除bk之后，传感器-刺激组接可被重新配置(使用前向头部模型计算)以最佳地探测其余的可能缺陷源，并且这可以迭代直到在被认为有缺陷的所有其余源上达到阈值似然为止。
图8图示了根据本发明的又一实施方式。图8的实施方式采用了相同的一般原则和数学模型，该模型拟合以捕获前述示例的对脑刺激的血液动力学反应性和神经元反应性之间的传递函数。在图8的示例中，系统1300包含安置在受试者1302的头上的头部单元1301。头部单元1301与基站1304连通(优选地，无线连通)。该示例中的基站1304是手持式计算机，诸如智能电话、平板计算机、笔记本计算机或其他类似的便携式计算设备。
该示例中的受试者1302正在经历大脑中动脉(MCA)闭塞1306。由于MCA闭塞1306，受试者1302还经历大脑前动脉(ACA)侧支血流(1308)。此外，MCA闭塞1306和ACA侧支血流1308已经产生缺血核心区1310和半暗带1312。临床医生已经鉴别出感兴趣区域(ROI)1314、1316、1318和1320。ROI 1314、1316、1318和1320将会被作为靶标，以供利用tDCS进行局部扰动并于同时进行NIRS+EEG神经成像，从而估计缺血核心区1310和半暗带1312的位置。
头部单元1301包括戴在受试者1302头上的帽子1313。帽子1313具有策略性地安装于其上的NIRS-EEG/tDCS单元1350、1352、1354和1356。NIRS-EEG/tDCS单元1350、1352、1354和1356可以包含阴极、阳极、NIRS检测器、NIR源、EEG电极和用于电流操纵的其他返回电极(未示出)。前述组件可以按类似于图3中所示和上文所述的配置的方式来排列。在任何情况下，所述组件被配置用于将tDCS递送到感兴趣区域1314、1316、1318和1320，并且通过NIRS+EEG来同时记录刺激的效果。
NIRS-EEG/tDCS单元1350、1352、1354和1356分别经由导线1362、1364、1366和1368而与收发器1360连接。导线1362、1364、1366和1368将数据从NIRS-EEG/tDCS单元转送到收发器1360。收发器1360向基站1304传输数据，并从基站1304接收数据。基站1304根据被拟合用于捕获对脑刺激的血液动力学反应性和神经元反应性之间的传递函数的数学模型进行处理，并且迭代地操纵来自NIRS-EEG/tDCS单元的电流，以便更好地估计半暗带1312、缺血核心区1310和MCA闭塞1306的位置。
在图9中图示了头戴式收发器1360的功能。收发器1360从NIRS-EEG/tDCS单元接收多个输入，所述NIRS-EEG/tDCS单元通过导线连接到收发器1360。这些输入以及加速度计读数发往模拟前端以供信号调理。继而通过微控制器对数字信号进行取样，继而在本地存储于SD卡中以及无线发送到基站1304之前对数字信号进行分析。微控制器还可以无线地接收发往基站1304的控制信号，并向有线NIRS-EEG/tDCS单元发送控制信号。由收发器传输和从基站1304接收无线数据，并且向NIRS-EEG/tDCS单元发送有线控制输出。基站1304包括个人计算机或手持式计算机(未示出)。基站内的本地数据存储可由硬盘驱动器、安全数字(SD)卡或能够储存记忆的任何设备来执行。基站1304包括合适的计算机系统，该计算机系统至少包含处理器和存储器；可选地，还包括储存用于由处理器执行的计算机代码的计算机可读介质。一旦代码被执行，计算机系统就进行所描述的方法。在这方面，“处理器”是能够执行计算机程序的电子电路。合适的处理器例如但不限于中央处理器、微处理器、图形处理单元、数字信号处理器、网络处理器、前端处理器、协处理器、数据处理器和音频处理器。术语“存储器”意指储存数据以供检索的电器件。因此，在一些实施方式中，合适的存储器是保存数据并辅助计算的计算机单元。更一般地，用于提供必要的网络数据传输的合适方法和设备是已知的。还设想到包含用于执行所述方法的可执行代码的非暂时性计算机可读介质。在某些实施方式中，该介质还包含这样的方法所需的数据或数据库。
本发明的优势包括但不限于由硬件和软件组成的这样的设备：其可以初始化脑神经血管基质的刺激和记录，以评估神经血管单元的功能，并继而修改刺激和记录以鉴别任何缺陷源。虽然本发明的前述书面描述使得普通技术人员能够实行和使用目前被认为是最佳模式的技术，但普通技术人员将会理解和意识到本文的特定实施方式、方法和示例的变化、组合和等同项的存在。因此，本发明不应受到上述实施方式和示例的限制，而是由属于本发明范围内的所有实施方式所限定。

Claims (66)

1.一种用于检测受试者的脑组织的神经血管功能缺陷的系统，所述系统包括：
扰动能量源，所述扰动能量源用于所述脑组织的非侵入性扰动；
能量源，所述能量源用于测量所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应；
第一传感器，所述第一传感器耦合到所述用于测量所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应的能量源，所述第一传感器能够检测和记录所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应；
第二传感器，所述第二传感器用于测量所述脑组织对所述扰动的神经元反应，所述第二传感器能够检测和记录所述神经元反应。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述扰动能量是光、电流、热、声或振动。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的能量源是光、声或振动。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述扰动能量是直流电流。
5.根据权利要求1所述的系统，其中所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的能量源是近红外光谱范围内的光，并且所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的传感器是近红外检测器。
6.根据权利要求1所述的系统，其中所述扰动能量源、所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的能量源、所述第一传感器和所述第二传感器被选择性地配置在所述受试者的头皮上，以便扰动感兴趣区域中的所述脑组织，并记录所述组织对该扰动的反应。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述扰动能量源、所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的能量源、所述第一传感器和所述第二传感器被排列在传感器-刺激器单元中。
8.根据权利要求7所述的系统，其中所述系统包括多个传感器-刺激器单元。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述多个传感器-刺激器单元基于预期信号反应的数据库而选择性地放置在所述受试者的头皮上，所述数据库是从拟合到三维头部模型的健康和患者实验校准数据获得的。
10.根据权利要求8所述的系统，其中所述多个传感器-刺激器单元选择性地安置在帽子中用于放置在所述受试者的头部上，所述传感器-刺激器单元根据解剖标志而选择性地安置。
11.根据权利要求1所述的系统，所述系统还包括数据处理单元，所述数据处理单元与所述扰动能量源、所述用于测量所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应的能量源、所述第一传感器和所述第二传感器相连通，其中所述数据处理单元能够分析记录到的反应，以确定所述脑组织中是否存在神经血管缺陷。
12.根据权利要求11所述的系统，其中所述数据处理单元包括从拟合到三维头部模型的健康和患者实验校准数据获得的数据库。
13.根据权利要求11所述的系统，其中所述数据处理单元包括放大器、滤波器和数字转换器，其中信号由所述放大器放大、由所述滤波器过滤并由所述数字转换单元转换为数字数据。
14.根据权利要求11所述的系统，其中所述数据处理单元还包括控制器和接收器单元，并且其中数字数据在(1)所述控制器和接收器单元与(2)基站之间无线传输。
15.根据权利要求11所述的系统，其中所述数据处理单元能够基于所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应和神经元反应来选择性地重新引导所述扰动能量源。
16.根据权利要求8所述的系统，其中所述系统还包括数据处理单元，所述数据处理单元与所述扰动能量源、所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的能量源、所述第一传感器和所述第二传感器相连通，并且其中所述数据处理单元能够执行波束成形，以通过迭代地重新引导所述能量递送并通过比较连续扰动的记录和所述传感器-刺激器单元中的每一个的记录来记录所述反应，来定位神经血管功能中的缺陷源。
17.根据权利要求11所述的系统，其中所述数据处理单元能够采用数学算法来定位神经血管功能缺陷源。
18.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统还包括：
第一刺激单元，所述第一刺激单元用于递送扰动能量；
第一记录单元，所述第一记录单元用于检测和记录所述脑组织响应于所述扰动能量的血液动力学反应和神经元反应的能量；
控制器和收发器，所述控制器和收发器与所述第一刺激单元和所述第一记录单元相连通。
19.根据权利要求18所述的系统，所述系统还包括从所述第一记录单元到所述控制器和收发器连通的切换传感器矩阵、放大器和滤波器以及模数转换单元。
20.根据权利要求18所述的系统，所述系统还包括光和电刺激器以及从所述控制器和收发器到所述第一刺激单元连通的切换效应器矩阵。
21.根据权利要求8所述的系统，其中所述系统还包括数据处理单元，所述数据处理单元与所述扰动能量源、所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的能量源、所述第一传感器和所述第二传感器连通；其中所述第二传感器测量血液的氧合水平，并且其中所述数据处理单元能够执行将血液的氧合水平与神经元反应相关联的数学分析。
22.一种用于检测受试者的脑组织的神经血管功能缺陷的方法，所述方法包括下列步骤：
通过向所述受试者的所述脑组织递送能量来扰动所述脑组织；
测量所述组织对所述扰动的血液动力学反应；
测量所述组织对所述扰动的神经元反应。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
记录所述血液动力学反应；以及
记录所述组织的所述神经元反应。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述扰动所述受试者的所述脑组织的步骤包括向所述受试者的所述脑组织递送经颅直流刺激。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述测量所述组织的血液动力学反应的步骤包括使用近红外光谱光测量组织氧合。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述记录所述组织的神经元反应的步骤包括获取脑电图。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述扰动所述受试者的所述脑组织的步骤包括将所述能量递送到感兴趣区域。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
分析所述组织的血液动力学反应；以及
分析所述组织的神经元反应。
29.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法还包括在所述受试者的头上放置帽子，其中将用于递送能量的刺激器、用于测量血液动力学反应的第一传感器和用于测量神经元反应的第二传感器安置在所述帽子中。
30.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
提供一数据处理单元，所述数据处理单元用于分析所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应；
分析所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
在基于预定感兴趣区域而选择的多个位置上扰动所述脑组织；
基于所述感兴趣区域测量多个位置上所述脑组织的血液动力学反应；
基于所述感兴趣区域测量多个位置上所述脑组织的神经元反应。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
分析所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应；以及
基于所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应，迭代地限定所述感兴趣区域。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述扰动所述脑组织的步骤包括基于对所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应的分析来重新引导向所述脑组织的所述能量递送的附加步骤。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
提供多个传感器-刺激器单元，所述多个传感器-刺激器单元用于所述能量递送和所述记录血液动力学反应和神经元反应；以及
策略性地将所述传感器-刺激器单元排列在帽子中以供放置在受试者的头上。
35.根据权利要求22所述的方法，其中所述扰动所述脑组织的步骤包括下列步骤：
从0振幅开始递送直流刺激；
线性增大所述直流的振幅，直到其达到稳态；
保持稳态下的电流递送；以及
减小振幅直到所述振幅回到0。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述方法还包括重复所述步骤。
37.一种用于建立数据库的系统，所述数据库记录神经血管组织的神经元和血液动力学组分与响应于对其递送扰动能量的后续信号变化之间的预期相互作用，所述系统包括：
包括模拟头皮、颅骨、神经血管组织和脑脊液的头部模型；
扰动能量源，所述扰动能量源用于扰动所述神经血管组织；
能量源，所述能量源用于测量所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应；
第一传感器，所述第一传感器耦合到所述用于测量所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应的能量源，所述第一传感器能够检测和记录所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应；
第二传感器，所述第二传感器用于测量所述脑组织对所述扰动的神经元反应，所述第二传感器能够检测和记录所述神经元反应。
38.根据权利要求37所述的系统，其中所述用于扰动所述神经血管组织的能量源是光、电流、热、声或振动。
39.根据权利要求37所述的系统，其中所述用于扰动所述神经血管组织的能量源是直流电流。
40.根据权利要求37所述的系统，其中所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的能量源是近红外光谱范围内的光，并且所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的传感器是近红外检测器。
41.根据权利要求37所述的系统，其中所述扰动能量源、所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的能量源、所述第一传感器和所述第二传感器被选择性地配置在所述头部模型上，以便扰动感兴趣区域中的所述脑组织，并记录所述组织对该扰动的反应。
42.根据权利要求37所述的系统，其中所述扰动能量源、所述用于测量所述脑组织的血液动力学反应的能量源、所述第一传感器和所述第二传感器被排列在传感器-刺激器单元中。
43.根据权利要求42所述的系统，其中所述系统包括多个传感器-刺激器单元。
44.根据权利要求43所述的系统，其中所述多个传感器-刺激器单元根据解剖标志而选择性地安置在所述头部模型上。
45.根据权利要求37所述的系统，所述系统还包括数据处理单元，所述数据处理单元与所述扰动能量源、所述用于测量所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应的能量源、所述第一传感器和所述第二传感器相连通，其中所述数据处理单元能够储存和分析所记录的反应，以建立预期信号反应的数据库。
46.根据权利要求45所述的系统，其中所述数据处理单元包括从健康和患者实验校准数据获得的数据库。
47.根据权利要求45所述的系统，其中所述数据处理单元能够基于所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应和神经元反应来选择性地重新引导所述扰动能量源。
48.一种用于建立数据库的方法，所述数据库记录神经血管组织响应于其扰动的预期信号变化，所述方法包括：
提供包括模拟头皮、颅骨、神经血管组织和脑脊液的头部模型；
通过向脑组织递送能量来扰动所述模型的所述神经血管组织；
测量所述组织对所述扰动的血液动力学反应；
测量所述组织对所述扰动的神经元反应。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
记录所述血液动力学反应；以及
记录所述组织的所述神经元反应。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述扰动所述神经血管组织的步骤包括递送经颅直流刺激。
51.根据权利要求48所述的方法，其中所述测量所述组织的血液动力学反应的步骤包括使用近红外光谱光测量组织氧合。
52.根据权利要求48所述的方法，其中所述记录所述组织的神经元反应的步骤包括获取脑电图。
53.根据权利要求48所述的方法，其中所述扰动所述神经血管组织的步骤包括将所述扰动能量递送到感兴趣区域。
54.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
分析所述组织的血液动力学反应；以及
分析所述组织的神经元反应。
55.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法还包括在帽子中安置用于递送能量的刺激器、用于测量血液动力学反应的第一传感器和用于测量神经元反应的第二传感器以供放置在所述头部模型上的步骤。
56.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
提供用于储存和分析所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应的数据处理单元；
分析所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应。
57.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
在基于预定感兴趣区域选择的多个位置上扰动所述神经血管组织；
基于所述感兴趣区域测量多个位置上所述神经血管组织的血液动力学反应；
基于所述感兴趣区域测量多个位置上所述神经血管组织的神经元反应。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
分析所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应；以及
基于所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应，迭代地限定所述感兴趣区域。
59.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
提供用于递送扰动能量和记录对其的血液动力学和神经元反应的多个传感器-刺激器单元；以及
根据解剖标志将所述传感器-刺激器单元策略性地排列在所述头部模型上。
60.根据权利要求48所述的方法，其中所述扰动所述神经血管组织的步骤包括下列步骤：
从0振幅开始递送直流刺激；
线性增大所述直流的振幅，直到其达到稳态；
保持稳态下的电流递送；以及
减小振幅直到所述振幅回到0。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述方法还包括重复所述步骤。
62.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法还包括下列步骤：
提供第一头部模型；
提供具有已知神经血管缺陷的第二头部模型；
在每个头部模型上执行扰动和测量步骤；
比较每个头部模型的所测量的血液动力学反应和所测量的神经元反应；以及
准备比较所测量的反应的数学模型，以便制定对由神经血管缺陷引起的信号变化的预测。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述方法包括准备比较所测量的反应的数学模型以便制定对神经血管缺陷位置的预测的附加步骤。
64.一种用于检测受试者的脑组织的神经血管功能缺陷的系统，所述系统包括：
扰动能量源，所述扰动能量源用于所述脑组织的非侵入性扰动；
能量源，所述能量源用于测量所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应；以及
第一传感器，所述第一传感器耦合到所述用于测量所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应的能量源，所述第一传感器能够检测和记录所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应。
65.一种用于检测受试者的脑组织的神经血管功能缺陷的系统，所述系统包括：
扰动能量源，所述扰动能量源用于所述脑组织的非侵入性扰动；
能量源，所述能量源用于测量所述脑组织对所述扰动的血液动力学反应；
第一传感器，所述第一传感器用于测量所述脑组织对所述扰动的神经元反应，所述第二传感器能够检测和记录所述神经元反应。
66.根据权利要求37所述的系统，其中所述系统还包括用于测量血液动力学反应的第二能量源，其中所述用于测量血液动力学反应的第一源被安置在距所述第一传感器的第一接近度处，并且所述第二能量源被安置在距所述第一传感器的第二接近度处，其中所述第二接近度比所述第一接近度更远离所述第一传感器。
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