CN107362353A - 一种去势抵抗的前列腺癌相关的药物靶点及其应用 - Google Patents

一种去势抵抗的前列腺癌相关的药物靶点及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及衰老相关分泌因子的拮抗剂的应用，用于制备抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP‑3‑alpha、RANTES、MCP‑2因子。本发明还提供了衰老相关分泌因子在制备预测前列腺癌预后产品中的应用，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP‑3‑alpha、RANTES、MCP‑2。本发明优点在于：发现MDV3100可诱导LNCaP FGC细胞发生细胞衰老的基础上，利用蛋白质芯片发现，MDV3100可诱导LNCaP FGC细胞大量分泌MIP‑3‑alpha、RANTES、MCP‑2等趋化因子、细胞因子等SASP蛋白，将为后续研究SASP与CRPC、前列腺癌骨转移等研究提供基础。

Description

一种去势抵抗的前列腺癌相关的药物靶点及其应用
技术领域
本发明涉及肿瘤相关的药物靶点技术领域，具体地说，是关于一种去势抵抗的前列腺癌相关的药物靶点及其应用。
背景技术
前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病随年龄增长而增加，全球范围内居男性癌症发病率的第3位，病死率的第6位，在美国则分别居男性癌症发病率第1位，病死率的第2位。近年来，中国男性前列腺癌发病率持续升高，对男性健康构成了严重威胁，也给社会带来了巨大压力。雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)是进展期前列腺癌的主要治疗方法，大多数患者具有良好的反应性，但是随着雄激素拮抗剂的不断使用，绝大多数患者均出现雄激素拮抗剂耐受的表现，表现为生化复发，逐步发展成为去势抵抗的前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer，CRPC)。CRPC发生后，患者的预后相对很差，生存期明显缩短。目前，CRPC的发生机制尚未被阐明，临床中对于预防CRPC发生也没有很好的方法，因此CRPC的机制研究具有非常重要的理论意义和临床应用价值。
目前，雄激素受体AR相关信号通路的ADT适应性改变是CRPC研究中最受关注的领域。在ADT后，由于雄激素的拮抗，AR介导的下游信号受到抑制，致使AR+前列腺癌细胞生长受限，而最终发生细胞凋亡等变化，起到肿瘤治疗的作用。随着ADT的时间增加，前列腺癌发生了一系列的适应性变化，以抵抗去势及去势药物的雄激素拮抗作用。AR基因突变和差异性剪辑体变化是CRPC中常见的现象，其中突变位点常发生于NDT区、LBD区以及增强子区，进而引发AR蛋白结构改变，使得AR突变体对雄激素高度敏感，拮抗剂却失去拮抗作用，且成为潜在的AR突变体的激动剂，而差异性剪辑使雄激素结合位点缺失，雄激素拮抗剂失效，AR自身活化，而自发激活AR下游靶基因。引发AR对雄激素的高敏感性，而抵抗AR拮抗剂的拮抗作用。此外，前列腺癌细胞的雄激素合成代谢的重编程导致雄激素活性的提高和产量增加，进而提高内源性AR信号通路活化的能力
中国专利文献CN：101683354 B公开了一种肝损伤相关的药物靶点及其应用。中国专利文献CN：102653783 B公开了一种HVEM基因在制备肝癌诊断和预后预测的产品中的应用。但是关于细胞衰老(Cellular senescence)及其相关分泌蛋白在实体肿瘤中的研究及其临床意义，以及细胞衰老(Cellularsenescence)及其相关分泌蛋白在去势抵抗的前列腺癌中的作用机制目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种衰老相关分泌因子或其受体的拮抗剂的应用。
本发明的再一的目的是，提供衰老相关分泌因子在制备预测前列腺癌预后产品中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
衰老相关分泌因子的拮抗剂的应用，用于制备抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2因子。
所述的抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物含有衰老相关分泌因子的拮抗剂和药学上可接受的载体。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
衰老相关分泌因子在制备预测前列腺癌预后产品中的应用，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2。
前列腺癌中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2显著高表达，在前列腺癌组织或血清等体液中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2表达越高者，预后越差。
衰老是一个长期、复杂的生物学过程，参与肿瘤发生、发展，退行性疾病等诸多病理生理环节，表现出细胞衰老、成体干细胞耗竭、能量代谢紊乱、线粒体功能失调、端粒缩短等特点。细胞衰老(Cellular senescence)及其相关分泌蛋白(SASP,senescence–associated secretory phenotype)作为衰老发生过程中的重要环节，通过SASP分泌多种生长因子、细胞因子、炎症因子等多种分子，参与到成体干细胞自我更新、干细胞耗竭等生物学过程，并伴随着细胞周期的阻滞和一系列细胞信号通路的活化。有研究发现，在肌肉衰老的早期，肌肉干细胞受到衰老相关分泌蛋白关键分子FGF2等生长因子的调控，从静息状态进入细胞周期，加快自我更新的速度，参与肌肉的修复、在一定程度上延缓肌肉的衰老，结果暗示在衰老早期，发生细胞衰老的组织细胞可通过SASP激发组织成体干细胞的修复能力，起到抵抗衰老的作用。
诸多研究表明，SASP具有多重的调控作用，参与免疫调控、干细胞活化等多种环节，SASP相关因子的发现对后续的研究及临床转化具有重要意义。
本发明优点在于：发现MDV3100可诱导LNCaP FGC细胞发生细胞衰老的基础上，利用蛋白质芯片发现，MDV3100可诱导LNCaP FGC细胞大量分泌MIP、TRATES、IL28A等趋化因子、细胞因子等SASP蛋白，将为后续研究SASP与CRPC、前列腺癌骨转移等研究提供基础。
附图说明
图1.MDV3100可以显著上调LNCaP FGC细胞的SA-β-gal表达(*P<0.05)。
图2.MDV3100处理LNCaP FGC细胞48h及72h，P21、P16基因表达水平显著上调P53基因表达没有变化(*P<0.05)。
图3.MDV3100可上调LNCaP FGC细胞中CD44+前列腺癌干细胞比例，且表现出浓度依赖性。
图4.MDV3100处理的LNCaP FGC细胞,前列腺癌干细胞γH2AX水平显著下降。
图5.MDV3100处理早期，前列腺癌干细胞增殖能力下降。
图6.MDV3100处理LNCaP FGC细胞差异SASP分泌因子改变。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
1.主要实验材料：
MDV3100：Selleck公司
DMSO：Sigma公司
前列腺癌LNCaP FGC细胞：ATCC公司引进
1640培养基、胎牛血清FBS：Gibco公司
SA-β-gal染色试剂盒：CST公司
蛋白质芯片：华盈生物科技公司
2.方法
2.1细胞培养及给药
前列腺癌LNCaP FGC细胞系从ATCC引进，应用RMPI 1640培养基培养(Gibco)培养细胞于25cm2高粘附培养瓶(Corning)中，培养基添加10％FBS(Gibco)和1％青霉素-链霉素(Gibco)，培养条件为5％CO2，37℃，待细胞密度达到70％-80％左右后，进行传代，保证细胞密度不至过大而影响细胞状态。按照常规胰酶消化，制成单细胞悬液，铺于6孔板中，并加入1640完全培养至2ml终液量，培养24h至细胞贴壁后，换液加入MDV3100至合适浓度。MDV3100应用DMSO配制，配制储存液浓度为10mM。设置三个浓度梯度的实验组，按照比例加入MDV3100至终浓度分别为20μM、40μM、60μM，对照组加入0.1％DMSO，培养48h。
2.2SA-β-gal细胞衰老标志物检测
SA-β-gal是衰老细胞的特征性分子标志物，是检测细胞衰老的“金标准”。利用体外培养的人雄激素敏感前列腺癌细胞系LNCaP FGC，铺于6孔板中，应用常规RMPI1640完全培养基培养，按照10μM、20μM、40μM、60μM浓度梯度的MDV3100加入孔板中，对照组加入相应体积的DMSO，在37℃、5％CO2条件下分别培养48h和72h后，应用SA-β-gal试剂盒进行检测，反应完毕后于光镜下进行观察、拍照。
2.3细胞衰老相关分子标志物检测
P21、P16、P53是调控细胞衰老的关键分子，γH2A.X是DNA损伤的标志物。利用体外培养的人雄激素敏感前列腺癌细胞系LNCaP FGC，铺于6孔板中，应用常规RMPI1640完全培养基培养，按照2.1部分中的浓度梯度加入孔板中，对照组加入相应体积的DMSO，在37℃、5％CO2条件下分别培养48h和72h后，回收细胞进行相应检测。细胞抽提总RNA，应用qRT-PCR的方法，对P21、P16、P53等基因的表达水平进行检测，试剂盒选择SYPR Green，内参选择Actin。γH2A.X应用流式细胞发进行检测。
2.4PCaCSC在细胞群体中比例及其凋亡的改变
利用体外培养的人雄激素敏感前列腺癌细胞系LNCaP FGC，铺于6孔板中，应用RMPI1640完全培养基培养，实验组按照2.1部分中的方案处理细胞，对照组加入相应体积的DMSO，在37℃、5％CO2条件下培养，于48h、72h回收细胞，应用CD44-APC抗体进行标记，上流式细胞仪进行检测；对于凋亡的检测，在CD44-APC标记完毕后，应用Annexin V-FITC进行标记，标记完毕后应用流式细胞仪进行检测。
2.5PCaCSC增殖能力的变化
利用体外培养的人雄激素敏感前列腺癌细胞系LNCaP FGC，铺于6孔板中，应用RMPI1640完全培养基培养，实验组按照2.1部分中的方案处理细胞，对照组加入相应体积的DMSO，在37℃、5％CO2条件下培养，于一定时间节点进行检测在按照预定的时间节点收集细胞后，应用Ki-67-FITC和CD44-APC对细胞进行标记，上流式细胞仪进行检测。
2.6前列腺癌细胞衰老相关分泌蛋白关键因子的蛋白芯片检测
利用体外培养的人雄激素敏感前列腺癌细胞系LNCaP FGC，铺于6孔板中培养，应用常规RMPI1640完全培养基培养，选择20μM、40μM、60μM三个浓度的MDV3100处理细胞48h，提取细胞上清，离心处理，去除细胞和细胞碎片，-80℃冻存，待检测时，取出冻存细胞上清，充分混匀，于蛋白芯片孵育后，进行检测。本课题选用蛋白芯片的检测方法为双夹心法，具有较高的敏感性和特异性。本课题选择的蛋白质芯片为AAH-CYT-G4000型号芯片，一共5张，包括Human Cytokine Antibody Array G6、HumanCytokine Antibody Array G7、Human Cytokine Antibody Array G8、Human Cytokine Antibody Array G9和Human Cytokine Array G10，共包括IGF-I、NT-3、VEGF-D、MIP-3-alpha、RANTES、DPPIV、MCP-2、RANK、IL-28A、MIF、VEGF、DAN、EGF-R、XEDAR、PDGF-BB、MMP-1和ICAM-1等253个细胞因子。
3结果
3.1MDV3100可诱导LNCaP FGC细胞发生衰老
SA-β-gal(senescence-associatedβ-galactosidase)的表达是细胞衰老发生的特征生物学事件，是检测细胞衰老的重要方法。利用20μM、40μM和60μM的MDV3100处理LNCaP FGC细胞48h，应用SA-β-gal试剂盒(CST)，于37℃染色6-8h后，于显微镜下观察，随机选取5个视野对视野内的阳性细胞和阴性细胞进行计数，通过ANOVA分析表明P值均小于0.05，结果显示随着MDV3100浓度的提高阳性细胞比例不断提高(见图1)。
3.2MDV3100对LNCaP FGC细胞可显著上调衰老相关基因的表达
P53、P21、P16等基因参与衰老的重要分子，其表达的调控以及磷酸化等修饰对于细胞衰老启动至关重要。利用10μM、20μM、40μM和80μM的MDV3100处理LNCaP FGC细胞48h、72h，应用qRT-PCR的方法，使用SYPR Green试剂盒对P53、P16、P21等基因的表达，结果显示P21基因在48h、72h时表达显著提高，P16基因在72h才表现出表达水平的提高，P53基因在72h内尚未观察到表达的改变(见图2)。以Actin基因作为内参基因。
3.3MDV3100可上调LNCaP FGC细胞中CD44+前列腺癌干细胞比例
利用20μM、40μM和60μM的MDV3100处理LNCaP FGC细胞72h，离心收集细胞，PBS洗涤，应用CD44-APC抗体标记细胞，标记结束后上流式细胞仪检测。结果显示，随着药物浓度的不断提高，CD44+前列腺癌干细胞的比例由0.803％提高到4.42％(见图3)。
3.4MDV3100处理的LNCaPFGC细胞系可增强前列腺癌干细胞DNA损伤修复能力，提高抵抗细胞衰老潜能
利用20μM、40μM和60μM的MDV3100处理LNCaP FGC细胞72h，离心收集细胞，应用CD44-FITC抗体标记细胞，标记完毕后，应用2％PFA固定、0.1％TritonX-100打孔，经过封闭后，再应用γH2AX-APC抗体进行标记，最后上流式细胞仪检测。结果表明，在MDV3100处理细胞72h后，CD44+前列腺癌干细胞比例升高，更为重要的是发现随着MDV3100浓度的不断提高，CD44+前列腺癌干细胞的γH2AX水平下降(见图4)，表明其DNA损伤修复能力的提高，而DNA损伤是诱发细胞衰老的重要因素，暗示其抵抗细胞衰老能力的提高、提高了抵抗外界压力的能力。从这一角度，可以看出MDV3100引起的CD44+前列腺癌干细胞比例的升高，并非被动的克隆选择，CD44+前列腺癌干细胞对外界的主动适应也不容忽视。
3.5MDV3100处理早期，前列腺癌干细胞增殖能力下降
常规消化细胞计数，应用5nM的CFSE于Hank,s液，37℃孵育15min，离心、洗涤，按常规流程铺板，利用20μM、40μM和60μM的MDV3100处理LNCaPFGC细胞72h，用CD44-APC抗体标记后，上流式细胞仪进行检测。结果显示，对照组PCaCSC的CFSE荧光强度表现出一高一低的双峰分布，表明PCaCSC发生分裂，而实验组为单峰或等高的双峰，提示MDV3100处理细胞初期，PCaCSC增殖发生抑制(见图5)。
3.6MDV3100处理细胞SASP的蛋白芯片检测
利用体外培养的人雄激素敏感前列腺癌细胞系LNCaP FGC，铺于6孔板中培养，应用常规RMPI1640完全培养基培养，选择20μM、40μM、60μM三个浓度的MDV3100处理细胞48h，提取细胞上清，离心处理，去除细胞和细胞碎片，-80℃冻存，待检测时，取出冻存细胞上清，充分混匀，于蛋白芯片孵育后，进行检测。结果显示，MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2等分泌蛋白表达显著上调，其中MIP-3-alpha随着浓度梯度上调倍数分别为4.39倍、9.61倍和20.13倍，RANTES为6.62倍、7.34倍和8.80倍(见图6)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.衰老相关分泌因子的拮抗剂的应用，用于制备抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物，其特征在于，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2因子。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物含有衰老相关分泌因子的拮抗剂和药学上可接受的载体。
3.衰老相关分泌因子在制备预测前列腺癌预后产品中的应用，其特征在于：所述的衰老相关分泌因子选自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，前列腺癌中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2显著高表达，在前列腺癌组织中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2表达越高者，预后越差。
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