CN107286200A - 一种双核芳基锇金属配合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种双核芳基锇金属配合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双核芳基锇金属配合物，还公开了上述双核芳基锇金属配合物的合成方法：在惰性气体氛围下，将一定量的芳基锇二聚体溶解于有机溶剂中，得到初始溶液；将1，3‑二(1H‑咪唑‑1‑基)苯1，3‑bib配体加入到初始溶液中，于一定温度下反应一段时间，得到混合溶液；往混合溶液中加入所需的阴离子盐，室温搅拌一段时间，然后过滤、滤液浓缩，粗产物通过柱层析进一步纯化，即可得到双核芳基锇金属配合物。本发明制备方法工艺流程简单、易于操作，产品收率高；制得的双核芳基锇金属配合物具有良好的抗癌活性，可应用于制备抗癌药物或抗癌药物组分，拥有良好的药物应用前景。

Description

一种双核芳基锇金属配合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一种双核芳基锇金属配合物，还涉及上述双核芳基锇金属配合物的合成方法以及用于制备抗癌药物或抗癌药物组分方面的应用。
技术背景
金属抗癌药物在生物无机化学领域占据着重要的地位，其中铂类药物在临床上的使用率已超过50％，其通过改变DNA的空间结构来抑制癌细胞的增殖，但是其抗药性阻碍了该类药物的临床使用，除此之外，在治疗过程中，铂类药物出现了严重的副作用，例如：肾毒性、神经毒性、血小板减少症和嗜中性白血球减少症等。因此，研究新型抗癌药物具有非常重要的意义。其中芳基钌、锇金属配合物被认为是最有前景的非铂类金属抗癌药物，它具有高活性，选择性，多靶点，低耐药性及低毒性等优点。此外，锇配合物还具有较慢的配体交换速率，较强的π-反馈作用和自旋轨道耦合作用，因此一种具有抗癌活性的锇类金属配合物的研究很有意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种双核芳基锇金属配合物，具备该结构的双核芳基锇金属配合物具有很好的抗癌活性，同时对正常细胞仅有极低的副作用。
本发明还要解决的技术问题是提供上述双核芳基锇金属配合物的合成方法，该方法工艺流程简单、易于操作，且产率高。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述双核芳基锇金属配合物在用于制备抗癌药物或抗癌药物组分方面的应用。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
一种双核芳基锇金属配合物，具有如下结构通式：
其中：R为对甲基异丙基苯或联苯，X为Cl-、Br-或I-中的一种，Y为Cl-、Br-、I-、CF3SO3 -、BF4 -、NO3 -、PF6 -、CF3COO-或SbF6 -中的一种。
其中，该双核芳基锇金属配合物具有碗状结构，且配合物中包含的阴离子可以调节其水溶性，即配合物中所含的阴离子种类不同，配合物的水溶性也不同。
上述双核芳基锇金属配合物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1，在惰性气体氛围下，将一定量的芳基锇二聚体溶解于有机溶剂中，得到初始溶液；
步骤2，将1，3-二(1H-咪唑-1-基)苯1，3-bib配体加入到步骤1的初始溶液中，于一定温度下反应一段时间，得到混合溶液；
步骤3，往步骤2的混合溶液中加入所需的阴离子盐，室温搅拌一段时间，然后过滤、滤液浓缩，粗产物通过柱层析进一步纯化，即可得到双核芳基锇金属配合物。
其中，所述芳基锇二聚体为二氯芳基锇二聚体、二溴芳基锇二聚体或二碘芳基锇二聚体。
其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈或氯仿中的一种或多种按任意比例混合的混合溶剂。
其中，芳基锇二聚体和1，3-二(1H-咪唑-1-基)苯1，3-bib配体的反应摩尔比1∶20～10∶1。
其中，反应时间为15～90℃，反应时间为1～80h。
其中，所述阴离子盐为NaCl、AgCF3SO3、AgNO3、AgBF4、AgPF6、LiCF3COO、KI、LiSbF6、LiBr或KBr。
上述双核芳基锇金属配合物在用于制备抗癌药物或制备抗癌药物组分方面的应用。
上述双核芳基锇金属配合物在用于制备抗宫颈癌、乳腺癌、肝癌和肺癌药物或制备抗宫颈癌、乳腺癌、肝癌和肺癌药物组分方面的应用。
本发明合成方法中1，3-二(1H-咪唑-1-基)苯1，3-bib配体的制备方法如下：在氩气环境下，将所需量的1，3-二碘苯、咪唑、氢氧化钾和氧化亚铜溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，于120℃下反应48h，反应结束后将混合液冷却到室温，再将冷却后的混合液倒入体积比为1∶3的水和乙酸乙酯混合溶剂中，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到1，3-二(1H-咪唑-1-基)苯1，3-bib配体。
本发明双核芳基锇金属配合物合成方法的反应链为：
与现有技术相比，本发明技术方案具有的有益效果为：
本发明制备方法工艺流程简单、易于操作，产品收率高；制得的双核芳基锇金属配合物具有良好的抗癌活性，能与DNA发生作用，可应用于制备抗癌药物或抗癌药物组分，该双核芳基锇金属配合物对癌细胞和正常细胞具有较高的选择性，因此具有低毒副作用和较高的药物研究价值。
附图说明
图1是实施例2制得的双核芳基锇金属配合物2晶体结构图；
图2是实施例1制得的双核芳基锇金属配合物1与DNA相互作用的圆二色谱图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明所要求的保护范围并不局限于此。
实施例1
在氩气氛围下，将1，3-二(1H-咪唑-1-基)苯1，3-bib配体(210.0mg，1mmol)加入到含有二氯联苯锇(II)二聚体(83.1mg，0.1mmol)的100mL CH2Cl2、CH3CN与CH3OH混合溶液中，于室温下(23～25℃)搅拌80小时后，再加入5mL含有NaCl(58.4mg，1mmol)的甲醇溶液，将混合物料于室温下(23～25℃)搅拌2小时后，过滤，滤液浓缩，粗产物通过柱层析进一步纯化，得到双核芳基锇金属配合物1，产率为82.1％。
元素分析：理论值(％)：Os2(C24H20)(C24H20N8)Cl4(H2O)2∶C，44.79；H，3.45；N，8.71；实验值：C，44.73；H，3.54；N，8.67。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.22(4H，s，Him)，8.90(2H，s，Hbz，1，3-bib)，7.96(4H，t，Him)，7.71(4H，m，Hbz，1，3-bib)，7.68(2H，m，Hbz，1，3-bib)，7.67(4H，s，Hbz，1，3-bib)，7.51(4H，s，Hbz，p-bip)，7.35(6H，m，Hbz，p-bip)，6.97(4H，d，J＝5.7Hz，p-bip)，6.71(4H，t，J＝5.4Hz，p-bip)，6.46(2H，t，J＝5.4Hz，p-bip)。ESI-MS(+)：理论值：[1-Cl-]+m/z：1215.7，实验值：m/z 1217.0，理论值：[1-2Cl-]+m/z：590.0，实验值：m/z591.2。
实施例2
在氩气氛围下，将1，3-二(1H-咪唑-1-基)苯1，3-bib配体(105.0mg，0.05mmol)加入到含有二氯联苯锇(II)二聚体(83.1mg，0.5mmol)的20mL CH3CN溶液中，于40℃下搅拌50小时后，再加入5mL含有AgCF3SO3(257mg，1mmol)的甲醇溶液，将混合物料于室温下(23～25℃)搅拌48小时后，过滤除去AgCl沉淀，滤液浓缩，柱层析纯化得到橙黄色固体(双核芳基锇金属配合物2)，产率为60.2％，晶体结构如图1所示。
元素分析：理论值(％)Os2(C24H20)(C24H20N8)Cl2(CF3SO3)2·(C2H6O)∶C 40.97，H3.04，N 7.35，实验值：C 41.77，H 3.07，N 7.70。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.33(4H，s，Him)，8.79(2H，s，Hbz，1，3-bib)，7.92(4H，t，Him)，7.75(4H，m，Hbz，1，3-bib)，7.63(2H，m，Hbz，1，3-bib)，7.64(4H，s，Hbz，1，3-bib)，7.49(4H，s，Hbz，p-bip)，7.34(6H，m，Hbz，p-bip)，6.98(4H，d，J＝5.7Hz，p-bip)，6.71(4H，t，J＝5.4Hz，p-bip)，6.41(2H，t，J＝5.4Hz，p-bip)。ESI-MS(+)：理论值：[2-CF3SO3 -]+m/z：1329.3，实验值：m/z 1328.5，理论值：[2-2CF3SO3 -]+m/z：590.0，实验值：m/z 591.5。
表1为实施例2制得的双核芳基锇金属配合物晶体的X-ray单晶衍射检测数据。
表1晶体X-ray单晶衍射检测数据表
本发明双核芳基锇金属配合物用于制备抗肿瘤药物方面的应用：
方法：MTT比色法，测定对人源癌细胞系(Hela(宫颈癌)，MCF7(乳腺癌)，HepG2(肝细胞癌)，A549(非小细胞肺癌))在体外的抗癌活性和人正常细胞L02(肝细胞)在体外的毒副作用。Hela，MCF7，HepG2，A549和L02细胞在具有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素溶液的DMEM培养基中，37℃，5％CO2细胞培养箱中培养。将细胞以5000细胞/孔的初始密度接种到96孔细胞培养板中，在培养24小时后移除培养基，作三组平行对比试验，在三组试验中分别加入相同浓度的配合物1、1，3-bib以及顺铂(CDDP)，继续孵育48h。之后，在每个孔中加入10μL，5mg/mL的MTT，孵育4h，最后除去培养基，加入150ml DMSO，并在ELIASA(TecanInfinite M1000Pro)酶标仪上读取490nm处的吸光度。
实施例1制得的双核芳基锇金属配合物1的抗癌活性如表2所示。
表2为配合物1，1，3-bib以及顺铂(CDDP)的IC50(μM)值
结果表明，配合物1对A549，Hela，MCF-7和HepG2细胞系都表现出较好的抗癌活性，其中对HepG2和MCF7细胞的抗癌活性甚至超过了CDDP，IC50值分别为14.2μM和7.4μM，同时配合物1表现出了对正常细胞(L02)的低损伤，IC50值＞100μM，侧面反映了其低毒副作用和药物研究价值。说明本发明配合物制备得到的抗癌药物对癌细胞与正常细胞具有高选择性。
本发明双核芳基锇金属配合物与DNA作用的应用：
方法：圆二色谱法。通过CD光谱在PBS缓冲液(50mM，pH＝7.2)中研究配合物与CT-DNA的相互作用。制备含有不同摩尔比的[配合物]/[CT-DNA]的一系列样品，并在37℃孵育24小时。CT-DNA的初始浓度设定为100μM，配置[配合物]/[CT-DNA]摩尔比为0.01-0.07不断增加的一系列待测样品。在1cm路径的比色皿中记录CD光谱，扫描范围设置为200-350nm，扫描速率为100nm·min-1，狭缝宽度为1nm。
实施例1制得的双核芳基锇金属配合物1与DNA的作用如图2所示。
结果表明：随着[配合物]/[CT-DNA]摩尔比的增加，配合物1的正负信号强度逐渐降低但没有发生移动，负峰降低的程度大于正峰，其进一步证实双核芳基锇金属配合物可以结合CT-DNA。负峰减弱表明配合物通过插入模式与CT-DNA相互作用使DNA解旋，因为分子的简单沟槽结合和静电相互作用对基本堆积和螺旋性几乎没有影响；微弱的正峰减弱表明发生了微弱的碱基堆积作用。此外，双核芳基锇金属配合物可以诱导DNA链之间的DNA错位，影响其生物功能，如复制，转录，但不同于由氮芥和铂抗肿瘤药物引起的交联效应。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种双核芳基锇金属配合物，其特征在于，具有如下结构通式：
其中：R为对甲基异丙基苯或联苯，X为Cl-、Br-或I-中的一种，Y为Cl-、Br-、I-、CF3SO3 -、BF4 -、NO3 -、PF6 -、CF3COO-或SbF6 -中的一种。
2.权利要求1所述的双核芳基锇金属配合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，在惰性气体氛围下，将一定量的芳基锇二聚体溶解于有机溶剂中，得到初始溶液；
步骤2，将1，3-二(1H-咪唑-1-基)苯1，3-bib配体加入到步骤1的初始溶液中，于一定温度下反应一段时间，得到混合溶液；
步骤3，往步骤2的混合溶液中加入所需的阴离子盐，室温搅拌一段时间，然后过滤、滤液浓缩，粗产物通过柱层析进一步纯化，即可得到双核芳基锇金属配合物。
3.根据权利要求2所述的双核芳基锇金属配合物的合成方法，其特征在于：步骤1中，所述芳基锇二聚体为二氯芳基锇二聚体、二溴芳基锇二聚体或二碘芳基锇二聚体。
4.根据权利要求2所述的双核芳基锇金属配合物的合成方法，其特征在于：步骤1中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈或氯仿中的一种或多种按任意比例混合的混合溶剂。
5.根据权利要求2所述的双核芳基锇金属配合物的合成方法，其特征在于：步骤2中，芳基锇二聚体和1，3-二(1H-咪唑-1-基)苯1，3-bib配体的反应摩尔比1∶20～10∶1。
6.根据权利要求2所述的双核芳基锇金属配合物的合成方法，其特征在于：步骤2中，反应时间为15～90℃，反应时间为1～80h。
7.根据权利要求2所述的双核芳基锇金属配合物的合成方法，其特征在于：步骤3中，所述阴离子盐为NaCl、AgCF3SO3、AgNO3、AgBF4、AgPF6、LiCF3COO、KI、LiSbF6、LiBr或KBr。
8.权利要求1所述双核芳基锇金属配合物在用于制备抗癌药物或制备抗癌药物组分方面的应用。
9.权利要求8所述双核芳基锇金属配合物在用于制备抗癌药物或制备抗癌药物组分方面的应用，其特征在于：包括宫颈癌、乳腺癌、肝癌和肺癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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