CN107233339A - N‑甲基野靛碱作为治疗溃疡性结肠炎病的制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N‑甲基野靛碱(N‑methylcytisine)作为治疗溃疡性结肠炎药物的用途。通过建立溃疡性结肠炎模型从而探究N‑甲基野靛碱对溃疡性结肠炎的保护作用及可能的机制,本发明的实验结果表明在安全剂量范围内使用时,剂量为16mg/kg的N‑甲基野靛碱可以显著改善疾病活动指数、结肠长度和结肠组织病理学的变化,同时也能抑制炎症细胞因子的产生及NF‑κB的激活,说明N‑甲基野靛碱的保护作用可能与抗炎有关,这些结果证明N‑甲基野靛碱对溃疡性结肠炎有保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及N-甲基野靛碱的应用,特别涉及N-甲基野靛碱作为治疗溃疡性结肠炎药物的用途。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)又称特发性溃疡性结肠炎,是一种常见的、多因素、多层次的慢性非特异性炎症的肠道疾病。临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等,并伴有肠外表现,病程迁延不愈,轻重不等,甚至有癌变的倾向,这不仅给患者带来身体上的痛苦,严重影响其生活质量和工作能力,更产生了巨大的医疗资源及社会经济负担。据国内外流行病学统计数据显示,UC的发病率和和患病率均呈现明显的增高趋势。被世界卫生组织列为现代难治病之一。
有关溃疡性结肠炎的病因和发病机制尚未完全阐明,研究认为与免疫异常、遗传、环境、感染、精神等因素有关。近年来,随着对UC发病机制免疫学的不断深入研究,认为肠道炎症主要是由免疫系统的激活,释放炎性细胞因子,损伤肠道粘膜。因此调节免疫系统和抑制肠道慢性的炎症反应在溃疡性结肠炎发病机制中发挥着重要作用,也是研究UC的热点。目前治疗UC的有效药物为非甾体抗炎药、免疫抑制剂、糖皮质激素和生物制剂。但由于其严重的不良反应受到限制,寻求安全、有效、副作用小的植物药成为研究的重点。
N-甲基野靛碱(N-methylcytisine)为豆科植物金莲花、苦豆草的种子中分离纯化的一种金雀花型生物碱。研究已经发现N-甲基野靛碱具有抗炎、镇痛和降低血糖的作用。但其对溃疡性结肠炎的保护作用目前尚未见报道。而溃疡性结肠炎不同于一般的微生物感染性炎症,其更应视为一种免疫性疾病,免疫性因素在溃疡性结肠炎的发病中更为关键,溃疡性结肠炎患者也常伴有自身免疫性疾病。虽然目前临床上治疗溃疡性结肠炎也采用一些常规抗炎药物或免疫抑制剂,但是它们均有较大的毒副反应,疗效有限,存在较大的临床局限性,仍需要开发针对性溃疡性结肠炎的特异性药物。本发明人通过对多种来自中药的活性成分尤其是生物碱类活性成分进行试验和筛选,发现N-甲基野靛碱在针对溃疡性结肠炎的治疗中表现优异,可以开发为有前景的临床药物用于溃疡性结肠炎的治疗。
发明内容
本发明的目的是通过对N-甲基野靛碱的药理作用研究,提供N-甲基野靛碱作为治疗溃疡性结肠炎药物的用途。
本发明通过以下技术方案来实现发明目的:
本发明提供N-甲基野靛碱作为治疗溃疡性结肠炎药物的用途,所述N-甲基野靛碱的结构式如式(1)所示:
具体地,所述溃疡性结肠炎为急性、慢性或反复发作的溃疡性结肠炎。
进一步地,所述N-甲基野靛碱单次应用剂量为1~16mg/kg.
优选地,所述N-甲基野靛碱单次应用剂量为1mg/kg。
优选地,所述N-甲基野靛碱单次应用剂量为4mg/kg。
优选地,所述N-甲基野靛碱单次应用剂量为16mg/kg。
本发明的药物被配制为适于胃肠道或肠胃外给予的剂型。
具体地,所述药物的剂型为药剂学上允许的口服剂型或注射剂。
本发明提供的N-甲基野靛碱作为治疗溃疡性结肠炎药物的用途具有以下有益效果:
本发明通过建立溃疡性结肠炎模型从而探究N-甲基野靛碱对溃疡性结肠炎的保护作用及可能的机制。N-甲基野靛碱能显著改善疾病活动指数、结肠长度和组织病理损伤,同时也能能显著降低促炎细胞因子的产生以及NF-κB信号通路的激活。实验结果表明N-甲基野靛碱对溃疡性结肠炎具有良好的保护作用,可用于制备溃疡性结肠炎的治疗药物。
附图说明:
图1:N-甲基野靛碱对小鼠溃疡性结肠炎的DAI和结肠长度的影响(与正常组比较:##P<0.01,与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01(n=10))
图2:N-甲基野靛碱对小鼠溃疡性结肠炎的结肠组织病理变化影响的HE染色图和病理学评分图(与正常组比较:##P<0.01,与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01(n=10))
图3:N-甲基野靛碱对小鼠溃疡性结肠炎的结肠中MPO活性的影响(与正常组比较:##P<0.01,与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01(n=10))
图4:N-甲基野靛碱对小鼠溃疡性结肠炎的结肠中TNF-ɑ、IL-6、IL-1β的影响(与正常组比较:#P<0.05,##P<0.01,与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01(n=6))
图5:N-甲基野靛碱对小鼠溃疡性结肠炎的结肠组织中IkB蛋白表达水平的影响(与正常组比较:#P<0.05,与模型组比较:*P<0.05(n=6))
图6:N-甲基野靛碱对小鼠溃疡性结肠炎的结肠组织中NF-κB p65蛋白表达水平的影响(与正常组比较:#P<0.05,与模型组比较:*P<0.05(n=6))
图7:N-甲基野靛碱对小鼠溃疡性结肠炎的结肠组织中p-IkB蛋白表达水平的影响(与正常组比较:##P<0.01,与模型组比较:*P<0.05(n=6))
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明,实施例1-3中所用的N-甲基野靛碱为前述式(1)所示的化合物。
实施例1
溃疡性结肠炎为急性、慢性或反复发作的溃疡性结肠炎,N-甲基野靛碱单次应用剂量为小鼠1mg/kg,药物的剂型为注射液剂型。
实施例2
溃疡性结肠炎为急性、慢性或反复发作的溃疡性结肠炎,N-甲基野靛碱单次应用剂量为小鼠4mg/kg,药物的剂型为粉剂型。
实施例3
溃疡性结肠炎为急性、慢性或反复发作的溃疡性结肠炎,N-甲基野靛碱单次应用剂量为小鼠16mg/kg,药物的剂型为针剂型。
下面的动物实验进一步说明了上述实施例1至3的效果:
一、实验材料
1.1 动物处理
健康的雄性ICR小鼠,20~22g,购自宁夏医科大学实验动物中心,动物生产许可证号:NCXK(宁)2013-0005。喂养条件包括标准饲料,自来水,室温保持在(24±2)℃,湿度50-60%,每日光照与黑暗时间各12h。实验前,将动物置于实验环境适应3天。
1.2 实验药品及仪器
N-甲基野靛碱(购自北京中科质检生物技术有限公司),溶解在生理盐水中。DSS(购自sigma公司),MPO试剂盒(购自南京建成生物工程研究所),ELISA试剂盒(购自RayBiotech,Inc),兔抗NF-κB、IκB、p-IκB多克隆抗体(购自Proteinch、Cell Signal、SAB公司),酶标仪(1510,Thermo Fisher公司),电泳仪、电转仪(Powerpac basic,美国Bio-Rad公司),凝胶成像分析仪(JS-860B,上海培清公司)。
1.3 实验动物模型的建立、分组及给药
实验分为正常组、溃疡性结肠炎(UC)模型组,N-甲基野靛碱不同剂量组。5-氨基水杨酸(5-ASA)阳性药物组。小鼠每天饮用5%DSS(葡聚糖硫酸钠)连续7天诱导成溃疡性结肠炎,小鼠在造模期间按0.1ml/10g剂量灌胃给药,正常组和模型组给予等量的生理盐水。在第8天,颈椎脱臼处死小鼠,取出结肠组织进行组织病理与形态学改变、分子生物学表达变化等药效学评价。
二、实验过程
(一)疾病活动指数(DAI)和结肠长度测定
1.1实验方法:
在造模的7天中,每天测定各组小鼠的体重,同时用邻联甲苯胺法检测粪便中是否含血,同时观察小鼠的大便性状。并对小鼠体重的变化、粪便隐血、大便性状按Copper进行评分。评分标准如下:①体重下降情况:体重不变为0分;下降1%~5%为1分;5%~10%为2分;10%~20%为3分;大于20%为4分。②大便性状:正常为0分;松散为2分;稀水样为4分。③大便出血:正常为0分;潜血阳性为2分;肉眼血便4分。DAI为体重变化、大便性状和粪便隐血的总和。于造模的第8天处死小鼠,剖开腹腔,取出结肠,测量各组小鼠结肠的长度并记录。
表1.N-甲基野靛碱对溃疡性结肠炎小鼠DAI和结肠长度的影响(n=10)
(与正常组比较:##p<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01)
1.2 实验结果:
由表1和图1可以看出,N-甲基野靛碱(4,16mg/kg)组和5-ASA组降低溃疡性结肠炎小鼠的DAI,同时也抑制小鼠结肠长度的缩短(与模型组对比*P﹤0.05或**P﹤0.01),而低剂量的N-甲基野靛碱对小鼠的DAI和结肠长度的缩短没有作用(*P>0.05)。
(二)HE染色观察组织结构病理变化
2.1 实验方法:
在远端结肠处取大约1cm的结肠组织,放在10%中性福尔马林溶液中固定,然后进行脱水,石蜡包埋切片,苏木素-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE staining),在将石蜡切片于65℃烘箱中烘烤20min,之后将玻片依次浸泡于二甲苯Ⅰ(10min),二甲苯Ⅱ(5min),无水乙醇Ⅰ(1min),无水乙醇Ⅱ(1min),95%乙醇30s),80%乙醇(30s)和70%乙醇(30s),水洗3次,之后于苏木素中浸泡5min,水洗3次,在1%的盐酸酒精溶液中浸泡20s,水洗,伊红溶液中浸泡2min,水速洗,之后石蜡切片继续依次浸泡于80%乙醇(30s),95%乙醇(30s),无水乙醇Ⅰ(1min),无水乙醇Ⅱ(3min),二甲苯Ⅰ(2min)和二甲苯Ⅱ(2min),最后用中性树胶封片。每组小鼠结肠组织切片置显微镜下,在100×视野下观察组织形态的变化并作出相应的评分,选3~5个区域进行拍照记录。
表2.N-甲基野靛碱对溃疡性结肠炎小鼠组织学评分的影响( n=10)
(与正常组比较:##p<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01)
2.2实验结果:
由表2和图2可以看出,在光显微镜下,N-甲基野靛碱(4,16mg/kg)和阳性药5-ASA能够明显改善小鼠结肠组织的病理变化,结肠粘膜完整连续,无明显的充血水肿,局部有少量的炎性细胞浸润,腺体排列基本规则,结构清楚,且组织学评分低于模型组。而给予1m/kgN-甲基野靛碱不能减轻小鼠结肠的炎症程度,组织学评分也没有降低。
(三)MPO测定
3.1实验方法:
将小鼠颈椎脱臼处死,迅速取出结肠,并在预冷的PBS溶液中彻底清洗结肠,然后放在-80℃液氮中待用。把组织放在玻璃匀浆器中,按按9:1(V/W)加入组织裂解液冰上操作,反复匀浆60次至肉眼不见组织块,离心取上清液。然后严格按照试剂盒操作说明进行检测。
表3.N-甲基野靛碱对溃疡性结肠炎小鼠组织中MPO活性的影响(n=10)
(与正常组比较:##p<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01)
3.2 实验结果:
溃疡性结肠炎小鼠结肠组织中MPO的活性越大,说明中性粒细胞的浸润越多,组织损伤的越严重。由表3和图3可以看出,与模型组相比,N-甲基野靛碱(4,16mg/kg)和阳性药5-ASA能降低小鼠结肠组织中的MPO活性,但1mg/kgNMC不能降低MPO的活性。
(四)TNF-ɑ、IL-1β和IL-6测定
4.1实验方法:
取出冰冻的结肠组织,用玻璃匀浆器对其进行研磨,按9:1(V/W)加入组织裂解液冰上操作,反复匀浆60次至肉眼不见组织块,离心取上清液。然后按照BCA蛋白浓度测定试剂盒的要求测定蛋白浓度。在严格按照ELISA试剂盒操作说明进行检测。
表4.N-甲基野靛碱对溃疡性结肠炎小鼠组织中TNF-ɑ、IL-1β和IL-6表达的影响(n=6)
(与正常组比较:#p<0.05,##p<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01)
4.2 实验结果:
由表4和图4可以看出,给予N-甲基野靛碱(16mg/kg)能够减少小鼠结肠组织中的促炎细胞因子TNF-ɑ、IL-1β、IL-6的过量表达(与模型组对比*P﹤0.05或**P﹤0.01)。说明N-甲基野靛碱能够抑制溃疡性结肠炎中促炎介质表达的作用。
(五)Western blot检测溃疡性结肠炎小鼠结肠组织中NF-kBp65、IkB、p-IkB蛋白的表达
5.1实验方法:
使用凯基全蛋白提取试剂盒提取总蛋白,BCA蛋白含量检测试剂盒测定样本总蛋白质浓度并标定蛋白统一浓度。SDS—聚丙烯酰胺凝胶电泳,用将硝酸纤维素膜(NC膜)进行湿法转膜。转膜结束后取出硝酸纤维素膜,将膜置入5%脱脂奶粉封闭液中封闭2h。封闭结束孵育5%脱脂奶粉稀释的一抗,4℃过夜,洗膜孵育二抗。用PBS洗NC膜3次,每次10min。滴加蛋白化学发光剂(ECL),凝胶图像分析成像系统(培清,JS-860B)对胶片上每个目的条带进行扫描和图像分析。
5.2 实验结果:
如图5至图7所示,与模型组比较,N-甲基野靛碱(16mg/kg)给药组IkB蛋白表达明显增加,NF-kB p65、p-IkB蛋白表达明显减少(*P<0.05);如图6和图7所示,与模型组比较,N-甲基野靛碱(16mg/kg)组溃疡性结肠炎结肠组织中NF-kB p65、p-IkB蛋白表达明显减少(*P﹤0.05);如图5所示,与模型组比较,N-甲基野靛碱(16mg/kg)给药组IkB蛋白表达明显增加(*P﹤0.05)。提示N-甲基野靛碱的保护作用可能通过上调IkB蛋白的表达,降低NF-kBp65、p-IkB的表达与活化,抑制NF-kB的激活,从而下调促炎细胞因子的表达,进而起到一定的保护作用。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.N-甲基野靛碱在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途,其特征在于:所述N-甲基野靛碱的结构式如式(1)所示:
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述溃疡性结肠炎为急性、慢性或反复发作的溃疡性结肠炎。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:N-甲基野靛碱单次应用剂量为1~16mg/kg。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:N-甲基野靛碱单次应用剂量为1mg/kg。
5.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:N-甲基野靛碱单次应用剂量为4mg/kg。
6.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:N-甲基野靛碱单次应用剂量为16mg/kg。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途,其特征在于:所述药物被配置为适于胃肠道或肠胃外给予的剂型。
8.根据权利要求1-6任一项所述的用途,其特征在于:所述药物的剂型为药剂学上允许的口服剂型、注射液剂型或粉针剂。
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