CN107219290B - 毛细管电泳-半导体生化传感器联用生化芯片 - Google Patents
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Abstract
毛细管电泳‑半导体生化传感器联用生化芯片，是一种以PDMS为基质的生化芯片，PDMS基质内嵌有石英毛细管作为电泳通道，被测溶液在电泳电压作用下由进样池、经过检测池、最后到达废液池的电泳运动，由于被测溶液中的不同组分具有不同的电荷和分子质量，在相同的电泳电压作用下具有不同的速度，从而使其先后到达检测池，被检测池底部的半导体生化传感器检测，形成电信号被外电路采集。本发明中采用的半导体生化传感器属于电化学检测技术的一种，兼具半导体器件全固态化、高通量、小型化、低成本的优势，可解决毛细管电泳与检测技术联用的全芯片化问题。
Description
【技术领域】本发明属于半导体生化传感器的器件设计领域。
【背景技术】本发明的理论基础为毛细管电泳、半导体生化传感器原理。
1、半导体生化传感器工作原理简介
半导体生化传感器是一种以半导体器件表面电场效应、光电效应等为基础的生化敏感器件，主要有两种类型：场效应晶体管型生化传感器(field effect transistorsensors，FETs)、光寻址电位传感器(Light Addressable Potensiometric Sensor,LAPS)。其原理简要说明如下：
1)FETs于1970年被Bergveld等人[1]首先提出，其器件结构示意图，如图1所示，其工作原理可简述为：当参比电极7上施加固定电压(简称栅压，VG)，且源极1和漏极2之间施加稳定电压(简称源漏电压，VDS)时，半导体衬底3与二氧化硅层4之间形成源极1和漏极2之间导电通道，形成源极和漏极间的电流(简称源漏电流，IDS)，IDS大小与敏感膜5捕获被测溶液6中特定生物化学物质相关，从而实现生化物质的检测。
2)LAPS于1988年首次研制[2]，其器件结构示意图，如图2所示。LAPS是一种基于光电转换机制的生化传感器：当半导体衬底3在光源9照射、以及参比电极7施加稳定偏置电压VG的共同作用下，将在对电极8和工作电极10之间形成光电流IPHO。在光源9的强度、频率、VG等工作条件都不变的情况下，IPHO大小与敏感膜5捕获被测溶液6中特定生物化学物质相关，从而实现生化物质的检测。
最后，为实现对生化量的测量，特定的生化量敏感膜固定于空间电荷区的某一侧，敏感膜与被测生化量反应前后，将产生表面电荷量或电势的变化，在外加偏置电压一定的情况下，形成对空间电荷区电场的调制；在光源也一定的情况下，反应前后空间电荷区电场的变化，将引起输出信号的改变，从而实现对生化量的测量。
2、毛细管电泳基本原理
毛细管电泳(Capillary Electrophoresis，CE)是一种对液相混合样本中各组分进行快速分离的技术，其基本原理为：当毛细管电泳电极12-1和12-2之间施加电泳电压VCE时，被测溶液6在电场力作用下形成有进样池13至废液池14的电泳运动；由于被测溶液6中不同组分具有不同的电荷量、分子质量，因此这些组分在毛细管11内具有不同的迁移速度，从而将被测溶液6中各组分快速分离，供后续测量使用。CE技术与现代检测技术的联用是当前的研究热点[3]，这种毛细管电泳联用技术有效的提高了原有检测技术的分辨率、分析速快、分离模式，同时降低了样品用量和实验成本。
传统毛细管电泳采用内径为微米量级的石英管作为毛细管11，随着现代微加工技术的发展，毛细管电泳芯片逐渐成为主流趋势，通过在固态芯片上制作微米量级的通道、样本池、反应池，实现微量样本的快速分离，是一种多功能化的快速、高效和低耗的微型实验装置。
3、本发明的提出
目前毛细管电泳芯片技术较为成熟，但是由于传统毛细管电泳联用检测技术主要以荧光检测、质谱、色谱、电化学等为主，存在检测装置复杂，难以实现毛细管电泳联用技术的真正芯片化，所以如何解决与毛细管电泳联用的快速检测技术的芯片化、小型化，实现“毛细管电泳+检测技术”的全芯片化是当前的主要问题。与色谱、质谱以及荧光检测相比，电学检测方法由于采用直接电信号检测的方法，无需光电转换模块，检测电路易于小型化、便携化，因此毛细管电泳与电化学检测技术联用是毛细管电泳联用技术的新趋势。
本发明中采用的半导体生化传感器属于电化学检测技术的一种，兼具半导体器件全固态化、高通量、小型化、低成本的优势[4,5]，可解决毛细管电泳与检测技术联用的全芯片化问题。
【参考文献】
[1]Bergveld P.Development of an ion-sensitive solid-state device forneurophysiological measurements[J].IEEE Transactions on BiomedicalEngineering,1970,1(17):70.
[2]D.G.Hafeman,J.W.Parce,H.M.Mcconnell.Light addressablepotentionmetric sensor for biochemical systems[J].Science,1988,240：1182.
[3]王晓倩,赵新颖,刘品多,等.2015年毛细管电泳技术年度回顾[J].色谱,2016,34(2):121.
[4]张敬维,许明,赵丹,等.用于离子敏场效应晶体管的生化参比电极研究进展[J].半导体技术,2016(6):401.
[5]万浩.用于水环境重金属检测的微纳传感器及系统研究[D].浙江大学,2015.
【发明内容】
本发明的目的是解决现有技术存在的上述不足，提供一种新型的毛细管分离联合半导体生化传感器检测的全芯片化检测器件。
毛细管电泳-半导体生化传感器联用生化芯片，是一种以PDMS为基质的生化芯片，PDMS基质内嵌有石英毛细管作为电泳通道，被测溶液在电泳电压作用下由进样池、经过检测池、最后到达废液池的电泳运动，由于被测溶液中的不同组分具有不同的电荷和分子质量，在相同的电泳电压作用下具有不同的速度，从而使其先后到达检测池，被检测池底部的半导体生化传感器检测，形成电信号被外电路采集。
图4为本发明提出的：毛细管电泳-半导体生化传感器联用生化芯片。采用PDMS作为毛细管联合半导体生化传感器生化芯片的基质，分为上下两部分，分别为上部分的PDMS毛细管电泳芯片(15-1)和下部分的传感器载体芯片(15-2)，其特征在于：PDMS毛细管电泳芯片(15-1)的宽度小于传感器载体芯片(15-2)；PDMS毛细管电泳芯片(15-1)的底部依次设置进样池(13)、毛细管(11)、检测池(16)、排液管(17)、废液池(14)；传感器载体芯片(15-2)的上表面，依次设有毛细管电泳电极1(12-1)、阵列式半导体生化传感器芯片(18)、阵列式半导体生化传感器的电极(19)和毛细管电泳电极2(12-2)，其中阵列式半导体生化传感器芯片(18)位于检测池(16)底部，并与阵列式半导体生化传感器的电极(19)相连，毛细管电泳电极(12-1)和(12-2)分别位于PDMS毛细管电泳芯片(15-1)底部的进样池(13)和废液池(14)底部，且这三个电极的上部没有被PDMS毛细管电泳芯片(15-1)覆盖。
图5为本发明提出的：PDMS毛细管电泳芯片注塑模具。注塑模具容器(20)具有U型结构，其底部依次放置进样池占位体(21)、检测池占位体(22)、废液池占位体(23)，三者成直线排列，且这三个占位体向对面的底部设有4个成直线排列的插孔(25)；注塑模具容器(20)的内壁设有注塑上限标识(24)。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案及特点：
技术特点1：在毛细管电泳分离系统的制备方面，本发明采用石英毛细管与PDMS相结合的技术。PDMS毛细管电泳芯片(15-1)的底部依次设有进样池(13)、检测池(16)和废液池(14)，并将其沿直线排列，且进样池(13)和检测池(16)之间采用毛细管(11)连通，检测池(16)和废液池(14)之间采用排液管(17)连通。这种毛细管与PDMS相结合的技术既不同于传统的毛细管电泳法，也不同于已报道的PDMS微流体芯片[3]。
技术特点2：在毛细管电泳联用检测技术方面，采用半导体生化传感器(如FETS或LAPS)作为检测器件，制作成阵列式半导体生化传感器芯片(18)并固定于传感器载体芯片(15-2)上表面，且其位置为检测池(16)下部。
技术特点3：毛细管电泳电极1、2(12-1、12-2)制备于传感器载体芯片(15-2)上表面，并位于进样池(13)和废液池(14)底部，这不同于传统毛细管电泳电极由上向下插入被测溶液的放置方式。
技术特点4：在电极的布局方式上，采用集中式、平面电极的设计方案，即：将毛细管电泳电极1、2(12-1、12-2)、以及阵列式半导体生化传感器的电极(19)，集中制作在传感器载体芯片(15-2)上表面，将它们延长至传感器载体芯片(15-2)的边缘，并暴露在PDMS毛细管电泳芯片(15-1)的外部。
技术特点5：采用直接注塑技术制备嵌有毛细管的PDMS毛细管电泳芯片(15-1)，即：注入PDMS前，将毛细管(11)置于进样池占位体(21)与检测池占位体(22)之间，且毛细管(11)的左右两端分别插入插孔(25)，将排液管(17)置于检测池占位体(22)和废液池(23)之间，且排液管(17)的左右两端分别插入插孔(25)。
本发明的有益效果：
有益效果(1)：本发明采用石英毛细管与PDMS相结合的技术，而不是现代PDMS微流体芯片惯用的微机械加工方法，具有易于加工、成本低廉的优势；同时，与PDMS微流体型毛细管电泳芯片相比较，石英毛细管内壁光滑、易于处理、可反复使用，有效的解决了现代PDMS微流体型毛细管芯片管道内壁处理的问题。
有益效果(2)：由于采用半导体生化传感器作为与毛细管电泳联用的检测技术，具有全固态化、微型化、阵列式的优点，本发明将其制作在传感器芯片载体(15-2)的上表面，并与PDMS毛细管电泳芯片(15-1)的检测池(16)对应，构建了全芯片化、直接电信号检测的毛细管电泳联用型芯片，解决了现有毛细管电泳联用技术无法实现全芯片化的不足。
有益效果(3)：由于采用了将毛细管电泳电极1、2(12-1、12-2)的放置于进样池(13)和废液池(14)底部的设计，有效的解决了传统毛细管电泳中“由上向下”插入方式，无法实现全芯片化和集成化的问题。
有益效果(4)：由于采用集中式、平面电极的设计方案，传感器载体芯片(15-2)的制作工艺与现代印刷电子技术(如印刷电路板技术、丝网印刷技术等)兼容，有利于本发明的批量化生产。
有益效果(5)：由于采用直接注塑技术制备嵌有毛细管的PDMS毛细管电泳芯片(15-1)，既实现了毛细管电泳的芯片化，又无需现代PDMS微流体型毛细管电泳芯片对微加工技术的依赖，因此具有工艺简单、成本低廉的优点。
【附图说明】
图1为场效应晶体管型传感器的结构示意图。
图2为光寻址电位传感器的结构示意图。
图3为传统毛细管电泳系统的结构示意图。
图4为毛细管电泳-半导体生化传感器联用生化芯片的结构示意图。
图5为PDMS毛细管电泳芯片注塑模具的结构示意图。
其中1：源极；2：漏极；3：半导体衬底；4：二氧化硅层；5：敏感膜；6；被测溶液；7：参比电极；8：对电极；9：光源；10：工作电极；11：毛细管；12-1：毛细管电泳电极1；12-2：毛细管电泳电极2；13：进样池；14：废液池；15-1：PDMS毛细管电泳芯片；15-2：传感器载体芯片；16：检测池；17：排液管；18：阵列式半导体生化传感器芯片；19：阵列式半导体生化传感器的电极；20：注塑模具容器；21：进样池占位体；22：检测池占位体；23：废液池占位体；24：注塑上限标识。
【具体实施方式】
实施例1：芯片的制备工艺
本发明的“毛细管电泳-半导体生化传感器联用生化芯片”的制备工艺分三个主要步骤：
步骤一：PDMS毛细管电泳芯片(15-1)的制备。采用如图5所示的注塑模具，首先，将毛细管11左右两侧分别插入进样池占位体21和检测池占位体22底部的插孔25、排液管17左右两侧分别检测池占位体22和废液池23底部的插孔25；然后，向注塑模具容器(20)内倒入PDMS溶液，至注塑上限标识(24)处；最后，将注有PDMS的注塑模具容器(20)放入恒温干燥箱，待PDMS干燥成型后，将其从注塑模具容器(20)中剥离，完成PDMS毛细管电泳芯片(15-1)的制备。
步骤二：传感器载体芯片(15-2)的制备。可以采用标准单面印刷电路板工艺或者丝网印刷电路技术，均可实现传感器载体芯片(15-2)的制备。
步骤三：采用氧等离子体清洗的方法，分别处理PDMS毛细管电泳芯片(15-1)的下表面、传感器载体芯片(15-2)的上表面，然后将二者对准键合，完成毛细管电泳-半导体生化传感器联用生化芯片的制备。
实施例2：芯片的使用
本发明的“毛细管电泳-半导体生化传感器联用生化芯片”的主要使用步骤如下：
1)用缓冲溶液充满毛细管11及排液管17，使得毛细管电泳电极1、2(12-1、12-2)之间形成由溶液连通的电学通路；
2)将被测溶液6注入进样池13；
3)连接电路：在毛细管电泳电极1、2(12-1、12-2)之间，连接电压源，作为电泳电压VCE；根据所采用的半导体生化传感器类型(FETs或LAPS)，将阵列式半导体生化传感器的电极(19)与检测电路相连；
4)开启电泳电压VCE、以及半导体生化传感器的检测电路，根据采集信号实现对被测溶液6中各组分的分析。
Claims (2)
1.毛细管电泳-半导体生化传感器联用生化芯片，分为上部分的PDMS毛细管电泳芯片和下部分的传感器载体芯片，其特征在于：PDMS毛细管电泳芯片的宽度小于传感器载体芯片；PDMS毛细管电泳芯片的底部依次设置进样池、毛细管、检测池、排液管、废液池；传感器载体芯片的上表面，依次设有毛细管电泳电极（1）、阵列式半导体生化传感器芯片、阵列式半导体生化传感器的电极和毛细管电泳电极（2），其中阵列式半导体生化传感器芯片位于检测池底部，并与阵列式半导体生化传感器的电极相连，两个毛细管电泳电极分别位于PDMS毛细管电泳芯片底部的进样池和废液池底部，且这三个电极的上部没有被PDMS毛细管电泳芯片覆盖；
所述PDMS毛细管电泳芯片采用直接注塑技术制备，嵌入石英毛细管，注入PDMS前，将毛细管置于进样池占位体与检测池占位体之间，且毛细管的左右两端分别插入插孔，将排液管置于检测池占位体和废液池之间，且排液管的左右两端分别插入插孔，实现毛细管与PDMS相结合。
2.如权利要求1中所述毛细管电泳-半导体生化传感器联用生化芯片，其特征在于：注塑模具容器具有U型结构，其底部依次放置进样池占位体、检测池占位体、废液池占位体，三者成直线排列，且这三个占位体相对面的底部设有4个成直线排列的插孔；注塑模具容器的内壁设有注塑上限标识。
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