CN107208012B - 用于细胞、孢子或病毒捕获和破碎的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

实施例公开了能够从样品中分离和富集微生物或病原性成分的生物样品处理装置和方法。还公开了用于样品容纳和提取的容器，所述容器与能够有效进行样品破碎和裂解的换能器接合。这些部件一起为与下游分析技术相容的快速样品制备提供了便利且便宜的方案。

Description

用于细胞、孢子或病毒捕获和破碎的装置和方法
相关申请的交叉引用
本申请根据美国专利法35U.S.C.§119(e)款要求2014年11月3日提交的题为“APPARATUS AND METHOD FOR CELL，SPORE，ORVIRUS CAPTURE AND DISRUPTION(用于细胞、孢子或病毒捕获和破碎的装置和方法)”的美国临时申请No.62/074,325的优先权，上述申请的内容全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本公开一般涉及用于生物样品处理和分析的有创新性的装置和方法。具体地，本公开涉及用于样品破碎和裂解的方法和装置。
背景技术
在资源有限的场景中快速和准确地鉴定致病因子被认为对于控制疾病流行和传播是关键的。在全球高生活负担地区尤其如此，经济和技术限制局限了有效的疾病管理。准确的疾病诊断和病原体监测可以涉及从受试者或患者样品获得和分离生物材料，例如以痰、血液、组织、尿液或其他样本的形式。然后可以采用样品提取技术来分离或富集用于检测或鉴定样品中病原体或致病因子的存在的核酸、蛋白质或其他生物指示物。
疾病监测的一个重要领域涉及呼吸道感染，诸如肺结核。受试者的诊断、评估和监测可能涉及收集痰样品，然后提取和分离样品中存在的病原体来源的核酸。对于此类样品，以与下游处理和分析技术兼容的方式进行样品收集和生物材料分离可能是具挑战性的。例如，可能需要富集与疑似病原体相关的RNA或DNA，以促进通过聚合酶链反应(PCR)、等温扩增或其他方法进行检测。可能难以以安全和有效的方式来有效分解痰、组织分离物和其他生物样品。此外，低产率的分离方法可能会增加检测疑似病原体的存在的难度。
当试图从生物样品中提取和分析用于鉴定病原体的核酸时，存在的特定问题是样本的总量或样品中存在的核酸的量受到限制。在资源有限的场景，如现场应用、农村场景、不发达地区以及实验室设施和精密实验室设备可能不易得的国家，此问题进一步加剧。在这些环境中提供进行敏感和精确的生物分子测试和分析技术的途径仍然是一个待克服的重大挑战。就此而言，本公开提供了样品处理和分析技术方面的重大进展，这可以改善世界上资源受限区域中的病原体监测和疾病管理能力。
发明内容
实施例公开了用于捕获、消毒和/或分离生物样品的微生物或病原性组分的装置。提供了样品容纳容器或样品收集器以从样品中分离所需组分，并且可以包括整合的过滤器或分离部件。样品收集器可以被配置为与机械或声换能器耦接，所述机械或声换能器能够将足以搅拌、破碎、裂解和/或使样品匀化的能量传递到样品中。在各种实施例中，机械换能器提供足以裂解样品成分以释放生物分子(诸如核酸和/或蛋白质)的能量，所述生物分子随后可以通过下游分析技术进行检测。
样品收集器和换能器之间的具创新性的耦接机制和配置提供了有效的能量传输到样品收集器中。换能器配置允许使用例如通过将较低频率的声能以及较高频率的超声能量施加到样品产生的机械、振动或诱发空化的能量，从而与常规破碎方法相比提供改进的样品处理性能。在各种实施例中，使用较低频率的声能有利地导致有效的样品均化、生物分子成分的裂解和释放，同时减少当向样品施加较高频率超声时可能遇到的核酸和/或蛋白质的不期望降解。换能器的至少部分或大致渐缩的、漏斗或圆锥形区段提供有效的能量转换到样品收集器中。在将能量施加到样品的同时，可以加热和/或冷却样品收集器。裂解液还可用于破碎样品并释放样品的生物分子成分。集成到样品收集器中的过滤器可另外用于捕获和/或分离所需的生物分子成分。
样品容纳容器或样品收集器可以包括各种特征以促进自动或半自动化样品处理。此外，样品收集器和相关仪器部件可以有利地将样品保持在隔离环境中，从而避免样品污染和/或用户暴露于样品内容物。集成的过滤器或分离部件可以促进所选样品组分的分离和浓缩，例如从细胞释放或分散在样品中的核酸和/或蛋白质。
本文公开的方法可以结合包括聚合酶链反应或等温扩增方法的下游分析技术来应用。集成到样品收集器中的可移除贮存器可以用于当样品已经被捕获或容纳在容器内时，容纳可以与样品一起递送或混合的材料，诸如反应组分和缓冲液、稀释液、消毒组分、防腐剂和/或裂解试剂。位于过滤器相对侧上的收集器的出口部分可以用于从样品收集器中释放分离的样品成分，而样品的其他组分保留在样品收集器中。可以使用阀组件来提供出口部分对分离的样品成分的可控或选择性释放。
在各种实施例中，样品收集器的一部分包括样品捕获部分，样品捕获部分可以被配置成大致或部分圆柱形、渐缩或圆锥形。样品捕获部分还可以配置有一个或多个至少部分渐缩的、漏斗的或圆锥形的区段，所述区段与被配置用于将能量传输到样品容纳容器内的换能器的互补区段耦合或配合。在各种实施例中，换能器将机械、振动或诱发空化的能量(例如，以声能或超声能量的形式)传输到样品流体或介质中，并且用于破碎或裂解样品的各种组分。换能器可以进一步加热或冷却样品收集器并提供已被过滤器捕获的组分的选择性释放。在各种实施例中，样品被破碎而释放可能穿过过滤器的样品内容物或成分的至少一部分。
在各种实施例中，样品收集器可以容纳能够化学消毒样品或使样品不被感染，同时保持生物成分(诸如可以被有利地分离以用于后续下游处理和分析的核酸和/或蛋白质)的完整性的成分。
在各种实施例中，描述了一种装置，所述装置允许快速和半自动化消毒、分离和提取生物分子(诸如来自样品的核酸和/或蛋白质)，而无需大量手动处理或实验室设备。本公开的样品制备装置还可适用于能够处理和鉴定生物分子(诸如样品中存在的核酸和蛋白质)的便携式分析设备和仪器。
在各种实施例中，样品收集器和系统的各种其他部件可以由低成本和一次性的材料制成，诸如与下游样品处理方法相容并且可经济生产的模制塑料。这种部件可以有利地被密封并在无菌包装中递送以供单次使用，从而避免在运输时对样品内容物的潜在污染或样品内容物的用户暴露。在各种实施例中，样品收集器的试剂提供对样品成分的消毒，并允许在没有实质的污染风险或保持剩余的传染性或危险性的情况下进行样品处置。样品收集器可用于简化的工作流，并且不需要专门的培训或程序来进行处理和处置。
在各种实施例中，换能器被配置为与样品收集器耦接并且促进样品处理的自动化。换能器能够产生机械、振动或诱发空化的能量(例如，由声振动或超声振动引起的)，并以安全和隔离的方式有效地破碎或裂解样品的组分。样品收集器提供用于后续以减少交叉污染和潜在感染性物质的传输的方式递送所选样品成分和试剂。
在各种实施例中，描述了用于样品处理的装置。所述装置包括：换能器，其产生所选频率的声能或超声能量，所述换能器还包括具有至少部分渐缩的圆锥形表面的接口，声能或超声能量通过所述接口传播；以及样品收集器，其具有与所述换能器的接口至少部分互补的侧壁，所述样品收集器与所述接口耦接并且接收由所述换能器产生的声能或超声能量的至少一部分，并且将所述声能或超声能量传播到样品收集器的内部隔室内，从而诱发样品空化，所述样品空化破碎或裂解设置在样品收集器内的材料。
所述装置还可以配置有包括凹陷部分的换能器，接口设置在所述凹陷部分中，换能器的凹陷部分的尺寸被设计为接收样品收集器的至少一部分，从而使接口和侧壁紧邻定位，由此传播换能器产生的能量进入样品收集器的内部隔室。这种装置还可以被配置成具有尺寸被设计为可拆卸地保持在换能器的凹陷部分中的样品收集器，且样品收集器侧壁的至少一部分抵靠接口以有效地传播由换能器产生的能量。
在其他实施例中，描述了从样品中提取生物分子的方法，其中所述方法包括：(a)将样品和一种或多种流体试剂通过样品收集器的入口部分引入样品收集器；(b)将样品收集器围绕换能器的至少部分渐缩的圆锥形接口定位；(c)通过所述换能器产生声能或超声能量，所述声能或超声能量通过所述接口传播到样品收集器中，其中所述能量诱发所述一种或多种流体试剂中的空化并导致样品的至少部分破碎或裂解，从而释放核酸或蛋白质；以及(d)通过样品收集器的出口部分收集释放的核酸或蛋白质的至少一部分。
该装置具有浓缩所关注的生物材料的进一步益处。例如，可以方便地从原始样品材料中分离并浓缩与样品中存在的孢子、病毒或细菌相关的核酸和/或蛋白质。在一些实施例中，可以在与样品收集器110相关联的一个或多个过滤器上捕获样品的各部分。这样的浓度可以有利地提高下游测定和分析的效率，从而提高对输入样品的检测灵敏度或提供输入样品的检测下限。
在各种实施例中，系统的自动化和半自动化处理能力简化了样品制备和处理方案。与常规样品处理系统相比，可以实现使所需用户操作、相互作用或潜在样品暴露的数量总体减少的实际益处。这可导致降低用户培训要求和减少用户引起的失效点。在其他实施例中，该系统有利地提供样品的有效分离和消毒，从而提高整体用户的安全性，同时保持样品完整性，例如通过减少不期望的样品降解。
所公开的实施例的附加目的和优点将部分地在以下描述中阐述，并且部分地将从所述描述变得显而易见，或者可以通过实践所公开的实施例而习得。所公开的实施例的目的和优点将通过所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前面的一般描述和以下详细描述仅仅是示例性和解释性的，并不限制如权利要求书所阐述的所公开实施例的范围。
附图说明
将参考以下示例性和非限制性说明来论述本公开的这些和其他实施例，其中类似的元件被类似地编号，并且其中：
图1A示出了根据本公开的各种实施例的样品处理和分析装置的横截面图。
图1B示出了根据本公开的各种实施例的样品处理和分析装置的另一横截面图，示出了样品收集器和换能器之间的接合。
图2A示出了根据本公开的各种实施例的以开放配置设计的示例性样品收集器和换能器的透视图。
图2B示出了根据本公开的各种实施例的设计为处于接合或闭合位置的示例性样品收集器和换能器的另一透视图。
图3示出了根据本公开的各种实施例与样品收集器耦接或接合的示例性换能器的横截面图。
图4A和4B是根据本公开的各种实施例在换能器频率范围内在液体中形成的平均气泡尺寸的代表图。
图4C是根据本公开的各种实施例，到流体体积内的能量转移的相对强度或效率对照换能器振荡频率的代表图。
图5A-C示出了根据本公开的各种实施例的可以适于与声换能器一起使用的样品收集器的示例性实施例。
具体实施方式
图1A中示出了样品处理和分析装置100的示例性横截面图。装置100可以包括适于接收和容纳样本或样品的样品收集器110。在各种实施例中，样本可以包含样品或生物材料，诸如从受试者或来源获得的体液、尿液、血液、粪便、痰、细胞、组织、孢子或其他待处理和分析的组分。可以有利地从样本或样品中回收各种材料、分析物或分离物，包括例如存在于样品或样本中的细菌或其他微生物、蛋白质、核酸、碳水化合物、化学物质、生物化学物质，颗粒或其他组分。
如将在下面更详细描述的，样品或生物材料可以包括感染性、毒性或其他有害物质，所述物质需要被隔离在样品收集器110中以便最小化或消除在使样品组分变得无活性、惰性或处于降低危害或污染风险的形式之前使样品收集器的用户或处理者暴露于样品成分。如将在下面更详细描述的那样，样品收集器110的设计避免了样品组分因从样品收集器110泄漏而意外释放，包括防止气溶胶或颗粒的逸出，否则存在时可能对用户造成污染风险。
样品或样本还可以包含固体、半固体、粘性或液体材料。在某些实施例中，可以向样品或样本中加入液体或流体试剂(例如缓冲液、水、裂解试剂或其他化学溶液)，来帮助传播能量以破碎或裂解样品。类似地，可以将固体材料如珠粒或颗粒添加到样品或样本中以帮助破碎或裂解。添加到样品中的材料还可以包括促进样品分散、均化、乳化或裂解的各种试剂。这些材料可进一步用于使样品变成惰性、无活性或无菌。在某些实施例中，所添加的材料可以与释放的样品或样本组分化学或物理地反应，以保留或制备用于下游处理的释放组分。
装置100还包括空化诱发致动器或换能器120，其被配置成将样品收集器110接收并定向在装置100内的期望位置。换能器120包括换能器接口125，其几何形状和尺寸通常配置为有至少一部分与样品收集器110互补。在各种实施例中，样品收集器110的外表面轮廓或形状被配置为与换能器接口125大致对准和/或靠着换能器接口125定位，使得样品收集器110位于或定位于换能器120的一部分内。如将在下面更详细描述的，样品收集器110在换能器120内的配置和定位提供了样品收集器110和换能器接口125之间的紧密耦接，从而允许有效的能量转移。
换能器120还可以与加热器、冷却器或温度调节元件130相关联。在各种实施例中，加热器被配置为直接或间接地将热量可调节地传输到样品收集器110。例如，加热元件130可以包括嵌入在换能器120的电枢135内或抵靠电枢135并且能够将热能传输到换能器120中的可控电阻加热器。当换能器电枢135被加热时，此能量可进一步通过接口125传输到样品收集器110中。除了加热部件之外，换能器电枢135可以类似地配置成根据需要冷却样品。
装置100还可以包括温度传感器140，温度传感器140被配置用于监测换能器120和/或样品收集器110的温度。一个或多个控制器板145可以接收来自温度传感器140的信号并指导加热器/冷却器130的操作以实现或维持样品收集器110内的期望温度。在各种实施例中，到样品收集器110中的受控温度和能量传输的组合效应增强了装置实现所需搅拌、裂解和/或破碎特征以处理样品收集器中所含样品成分的能力。
换能器120的能量(例如，声能或超声能量)产生可以由一个或多个耦接的压电设备150提供，从而导致换能器120的可控振动或振荡，以提供能量传输到样品收集器110中。控制器145还可以指导压电设备150的操作，控制器145可被配置为指导压电设备150的操作频率以实现到样品收集器110中的期望能量传输。在各种实施例中，换能器120可以固定在装置110内并且具有适当重量或配置的尾料155以产生期望的或特征性的振荡频率，从而将声能或超声能量施加到样品收集器110中。
在各种实施例中，样品收集器110包括入口部分160和出口部分165。入口部分160可以被配置为接收要在样品收集器110内处理的样品或样本，并用帽或盖170固定，帽或盖170将样品或样本保持在样品收集器110内，同时防止固体、液体和/或气态材料从样品收集器110逸出。在各种实施例中，盖170以螺旋盖、卡扣盖或其他具有足够接合和保持的固定/锁定配置固定到收集器110，以防止材料从样品收集器110逸出，包括避免在样品收集器110外部形成气溶胶，否则气溶胶可能会污染装置100或释放样品成分，从而潜在地将用户暴露于样品或样本中存在的感染性物质或其他危险物质。
在各种实施例中，样品收集器110和换能器120之间的正向接合由负载构件175保持。负载构件175还可以包括弹簧、按钮、电枢或其他机械或机电器件，所述器件被配置为在盖170和样品收集器110上施加期望的负载或力，所述负载或力促使或提供当样品收集器110适当地定位或与换能器接口125对准时样品收集器110和换能器120之间的正向接合或耦接。
在各种实施例中，样品收集器110可以配置有出口部分165，出口部分165能够将经处理的样品部分递送到装置100的其他部件，包括例如测定板180。测定板180还可以被配置为接收经处理的样品并将样品分配或分离到与测定板180相关联的一个或多个孔、限制区域或腔室内。根据某些实施例，测定板180可以由能够移动或旋转测定板并促进测定板180内的样品分布的伺服或电机185接合。
根据各种实施例，阀组件167可以提供经处理的样品部分到样品收集器110的出口部分165的受控释放。在各种实施例中，阀组件或致动器167可被配置为处于正常闭合位置，以在换能器120进行能量转移的持续时间的至少一部分期间使样品组分保持在样品收集器110中。然后可以根据期望的处理方案打开阀组件167，以释放经处理的样品或所得分离物或成分的至少一部分。在各种实施例中，阀组件167可以基于在样品收集器110内实现期望或所选的压力而自动打开。例如，样品破碎或空化可能在样品收集器110的内部引起压差，从而导致阀组件167打开。此外，在样品收集器内部产生的热量可使得阀组件167在选定的温度或温度范围内打开。在另一个实施例中，在样品收集器中产生的气体或蒸汽可以使得阀组件167在样品收集器110内实现所选压力或压力范围时打开。在样品收集器内部产生的气体或蒸气可以由添加到样品收集器中或与样品混合的试剂产生。例如，可以使用用于产生二氧化碳、氯气、二氧化氯、氮气或其他气体或蒸汽的试剂来致动阀组件167，从而以受控方式释放经处理的样品成分。
在各种实施例中，一个或多个过滤器195可以集成到样品收集器110中。如下面将更详细描述的那样，这些过滤器195可有助于样品分离和/或隔离，以将所选材料保留在样品收集器110内，同时允许其他材料通过。例如，可以用过滤器195将样品组分(诸如细胞、组织和裂解的残留物质)有利地保留在样品收集器110中，同时允许期望的样品分离物(诸如细菌、病毒、核酸、碳水化合物和/或蛋白质)选择性通过。过滤器195还可以具有设置在其上的化学组合物或化学部分，以用于选择性地保留各种样品材料，并且可以用于捕获和/或分离所需的成分，如本领域技术人员将会理解的。
装置100还可以包括一个或多个测定板加热/冷却元件190，以将测定板180保持在期望的温度范围。这样的可配置加热和/或冷却可以有助于使用各种试剂和方案进行样品反应。例如，从样品收集器110接收的经处理的样品可以包含浓缩和/或纯化的核酸，所述核酸将在测定板180内经受聚合酶链反应或基于探针的核酸检测技术以检测和/或鉴定所选择的样品成分。
可适用于与样品收集器110和声换能器120一起进行自动或半自动化样品处理的示例性样品处理系统描述于题为“METHOD FOR CENTRIFUGE MOUNTABLF MANIFOLD FORPROCESSING FLUIDIC ASSAYS(用于处理流体测定的离心装置可安装歧管的方法)”的共同转让给John Nobile的PCT申请PCT/US2013/075430(公开号WO2014093973)中，其内容据此全文以引用方式并入。本领域的技术人员将理解，本公开的方法和装置可以适用于进行样品处理的其他平台和配置，并且因此其他实施例和修改被认为在本教导内容的范围内。
图1B示出了装置100的另一横截面图，其描绘了样品收集器110和换能器120之间的示例性配置和接合。不同于可包括具有用于将能量传输到样品中的大体上平坦的表面的相对较小变幅杆(horn)或突起的传统换能器设计，本教导内容的换能器120采用创新结构，包括至少部分或大致上渐缩的、漏斗状或圆锥形的凹部/空腔205，所述凹部/空腔205与能够接收样品收集器110或与样品收集器110耦接的电枢135相关联。在各种实施例中，换能器120的凹部或空腔205的尺寸和/或形状被设计为允许样品收集器110定位在凹部135内或靠近凹部135，由此样品收集器110的侧壁或部分210在接口125处与换能器120接合。在各种实施例中，换能器120和样品收集器110之间的紧密耦接是通过以下方式实现的：形成换能器120的凹部135来收纳或容纳样品收集器110的一部分，以使得样品收集器110至少部分地插入或驻留在凹部135内。在各种实施例中，换能器接口135可以包括与样品收集器110的侧壁表面、弯曲部或角(以元件226、227、228例示)对准或互补的多个表面轮廓、弯曲部或角(以元件216、217、218例示)。在各种实施例中，具有至少部分或大致渐缩的、漏斗或圆锥形凹部205的换能器120的构造有利地改善了换能器120和样品收集器110之间的能量传输。
由本教导内容的至少部分或大致渐缩的、漏斗的或圆锥形的换能器设计提供的一个特别的优点是可将较低频率的能量或振动有效地传输到样品收集器110中。传统的超声变幅杆通常被配置成具有相对较小的面积来进行变幅杆和能量传输到其中的表面之间的接合。此类配置可能部分地需要确保超声能量的充分传播，并且因此提供有限的或高度集中的能量传输到样品中。这种能量传输模式可能对样品可接收多少能量施加显著的限制。在要混合、破碎或裂解样品的应用中，超声变幅杆和样品收集器之间相对较小或有限的接触表面导致潜在地减少可以处理的样品的总体积或总量，并且可能进一步导致不完全或无效的样品混合、破碎或裂解。
根据本公开，创新的换能器设计克服了常规换能器设计的限制，从而增加了换能器120和样品收集器110之间的整体表面接合或接触。在各种实施例中，换能器120与样品收集器110沿着或围绕一个或多个表面的紧密耦接(诸如由互补和至少部分或大致渐缩的、漏斗的或圆锥形设计提供的)有利地增加了这两个部件之间的总体接触量，并且提供改进的能量传输到样品收集器110中。因此，可以更有效地、以更少的功率和/或更均一地进行包括例如样品混合、破碎或裂解的操作。
在各种实施例中，至少部分地由于换能器120和样品收集器110之间的改进或有效能量传输，可以实现诸如细胞裂解或破碎分解或分散样品成分的样品处理操作，而无需使用珠粒或其他颗粒添加到样品中来提高这些工艺的效率。避免珠粒和其它颗粒也有利地降低了成本，简化了处理方案，并避免了对可用于样品处理的过滤器或膜的潜在堵塞。
尽管不需要使用颗粒来进行样品处理，但是本公开的换能器120和样品收集器110的设计可以适应分散在样品内以帮助裂解的颗粒的使用。具体地，可以根据所需的处理方案来使用各种尺寸和组成的磨料颗粒或珠粒。此类颗粒可以包含聚合物材料，诸如聚苯乙烯、聚丙烯、丙烯酸类材料等。此外，根据样品的反应性和所需应用，颗粒可以是基于二氧化硅的、基于硅氧烷的、金属、玻璃或其他材料。颗粒的尺寸或直径可以根据应用而进一步变化，并且可以例如在以下尺寸范围内：约0.1至1微米的直径，1至10微米的直径，10至100微米的直径，100至1000微米的直径，或大于1000微米的直径。类似地，填充样品的颗粒的总量可以根据样品的量或类型而变化。在各种实施例中，颗粒可以包含约1％至10％的样品体积，10％至25％的样品体积，25％至50％的样品体积，或大于50％的样品体积。
在各种实施例中，换能器120可以配置有多于一个凹部或样品收集器耦接区域135。例如，换能器120可以被配置为接收能量同时施加到其中的两个、三个、四个或更多个样品容器110。另外，换能器120可以被配置为与能够离散地保持多个样品的多个样品容器的其他构造耦合，所述其他构造为例如多孔板，具有多个样品容纳区域的微阵列，或可以针对其轻易地配置换能器120的合适设计的其他容器或耗材。样品收集器110的形状和尺寸以及换能器120的相应互补表面可适用于于适应许多不同的应用。例如，样品容器110可以配置有一个或多个大致圆柱形、圆锥形、长方体、金字塔形或棱柱形的表面。这些表面还可包括至少部分渐缩或变窄的区域或区段。
在各种实施例中，表面的构造和尺寸有助于将样品收集器110定位在换能器120的凹部或耦接区域135内。例如，至少部分渐缩或圆锥形的样品收集器110可以近似或大致定位在换能器120上方并且放置在凹部内，使得样品收集器110和换能器120容易地相对于彼此对准或取向，以提供互补元件之间的改进接触或接合(例如示出为图1B中的元件216、217、218和226、227、228之间的接合)，而不必手动进行表面的精确对准。在环境条件或预期使用要求可能不利于用户进行精确对准的情况下，样品收集器110相对于换能器120的引导或自对准设计对于在便携式和现场仪器中使用是特别有利的。
图2A至图2B示出了根据本教导内容的示例性样品收集器110和换能器120设计的透视图。如图2A所示，换能器凹部205由接口125形成，接口125具有以类似于样品收集器110的侧壁210的至少一部分(对应于图1B中的元件226、227、228)的方式互补或相称的表面轮廓(对应于图1B中的元件216、217、218)。如上所述，样品收集器110可以包括大致圆锥形的渐缩部，以有助于围绕换能器凹部205插入或定位。
换能器凹部205还可以包括开口230、235，以允许将样品收集器110方便地插入或放置在凹部205内或周围。在各种实施例中，样品收集器110的至少一部分可以延伸到换能器开口230、235的外部，使得换能器表面不直接接触样品收集器开口160、165。此类配置有利地隔离或减少换能器表面对可能包含在样品收集器110中的样品成分的潜在暴露。
另外，换能器120可以被配置为在将样品成分或试剂放置到样品收集器110中或从样品收集器110取出的基本上同时将能量传递到样品收集器110中。在一个示例性实施例中，样品成分可以从样品收集器110洗脱并且在换能器120处于操作中时沉积到多壁板、微阵列或其他样品接收部件中。换能器120的操作和伴随的到样品收集器110中的能量传输可以进一步诱发、增强或促进样品成分离开样品收集器110。在各种实施例中，在至少一部分样品成分包括粘稠、颗粒状或粘性材料的情况下，在洗脱或去除样品成分期间由换能器120转移到样品收集器110中的有效能量是期望的。
图2B示出了样品收集器110在换能器120的凹部205内的示例性定位，其中样品收集器110的侧壁210的至少一部分驻留为紧邻换能器接口125或与换能器接口125接触。如前所述，样品收集器110的部分可以延伸超过换能器120的开口230、235或延伸到换能器120的开口230、235外部，如图所示，其中样品收集器110的出口部分165从凹部205延伸。以这种方式配置，样品收集器135可以直接或间接地与其他装置部件耦接，所述其他装置部件包括例如下游样品处理耗材，诸如阵列、微孔、样品接收模块或其他器件(图中未示出)，如本领域的技术人员将理解的。在各种实施例中，样品收集器110与换能器120的接合可以包括闩锁、弹簧或螺旋构件，所述闩锁、弹簧或螺旋构件将这些部件固定或定位在期望的取向或具有期望的正压力或耦接力，以确保将有效的能量分配到样品收集器110中。固定或定位部件可以集成到样品收集器110和/或换能器120中，或者替代地由外部构件提供，所述外部构件为例如图1A所示的先前描述的弹簧或闩锁175。在装置是受到震动、外部振动或可能以不期望的方式和/或在样品处理完成之前使样品收集器110从换能器120脱离或移位的其他条件的便携式或现场操作设备的情况下，以这种方式提供固定部件可能是有利的。
图3示出了具有出于处于耦接或接合位置的样品收集器110的换能器120的另一横截面图。如图所示，一个或多个换能器接口表面例如成形或配置为一个或多个至少部分渐缩的、漏斗或圆锥形区段，与样品收集器110的侧壁210紧密接近或接合以提供有效的能量转移到样品收集器内部和样品收集器中包含的样品成分和/或试剂。可以在换能器120内产生各种模式的振动和能量转移，如运动或力矢量305所示。除了一般的线性运动或振动之外，换能器120可以对样品收集器110施加环形或其他运动模式或组合运动模式。
超声能量波的频率高于20kHz。采用探头或基于变幅杆的探头进行能量传输的超声破碎仪可以在50kHz至500kHz的频率下工作，并且频率可以延伸到约0.5MHz至约5MHz的范围内。在各种实施例中，本公开的换能器设计和方法被配置为在次超声频率以及超声频率两者下操作。在各种实施例中，声频可以是20kHz以下，15kHz以下，10kHz以下，5kHz以下，或更小。根据本公开，本文所述的各种换能器配置有利地提供有效的声能传输和传播特性。常规的探头或基于变幅杆的设计不能有效传播较低频率的声能，因此声能尚未得到便利的广泛应用。这可能部分地由于当通过常规的换能器设计应用时声能的较低效率破碎和裂解特性。本公开的换能器设计克服了常规换能器设计的限制，并提供了有效的声能和超声能传输和传播特性。
使用相对较低频率的声能实现的另一个显著优点在于，可以相对于超声频率增大在液体介质中形成的空化气泡的尺寸。空化气泡在振动或机械能量通过液体或流体介质传播的情况下出现。当液体处于显著的张力状态下时，空化气泡形成并生长。从换能器通过能量传输而传输的声压力波导致液体经历压缩和稀疏循环。在稀疏期间，液体压力变为负值，并且当负压降低到低于流体介质的蒸汽压力时，能量波可能导致在介质中形成空隙或空化气泡。形成的气泡的大小影响样品破碎或样品裂解的效率。
在各种实施例中，希望产生相对较大的空化气泡以增强由换能器传输的能量的搅拌、破碎和/或裂解性能。根据本公开，声能可以有效地传输到至少部分液体、粘性或流体样品中，以产生比常规超声破碎仪更大的空化气泡。应当理解，虽然本公开的换能器设计特别适用于声能产生和传输到样品中，但是这些设计也可以适用于较高频率的超声和机械能量范围，诸如超声或兆声应用，而不脱离本教导内容的范围。
在各种实施例中，换能器的合适频率参数可以在大约20kHz或更小的范围内。在一些实施例中，换能器可以在约17.5kHz的范围内操作。在其他实施例中，换能器可以在15kHz或更小的范围内操作。对于上述操作频率，换能器可以在大约400伏特或更低，200伏特或更低，或100伏或更低的条件下操作。可以通过以短时间间隔操作换能器来进一步提供有效的样品破碎。例如，可以以多个短间隔，例如以大约60秒或更短的1至10个间隔之间施加能量。在其他实施例中，可以使用20至40秒的大约4至8个间隔来操作换能器。在一些实施例中，向样品施加能量之间可以发生相对较短的间歇。例如，可以在能量施加间隔之间施加约1至5分钟或更短的间歇，以防止样品过热。在一些实施例中，在大约20kHz或更小的频率范围内，约1分钟或更短的间歇以及约1分钟或更短的能量施加间隔可导致对样品的充分裂解。例如，在约15-20kHz下以30秒至1分钟的4到6个间隔进行的换能器操作循环以及30秒到1分钟的间歇循环可能导致对细菌样品(如耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)和结核分枝杆菌(Tuberculosis mycobacterium)的裂解效率超过90％。
在各种实施例中，可以将要处理的样品插入收集器110的上部或样品保留区域310中。然后可以使样品与各种试剂、消毒剂、缓冲液以及其他成分一起经受所需的破碎或裂解方案。换能器120的操作可以各种期望的频率、温度和/或时间间隔发生，使得样品在第一间隔中与其他成分混合，并且在第二间隔中进行裂解或样品破碎。如前所述，样品破碎或裂解可将生物分子或其他成分释放到样品保留区310的流体体积中。如本领域技术人员将理解的，许多方案和/或方法可以适于与收集器110一起使用，包括多步骤方案，诸如涉及样品裂解步骤之后进行捕获和/或洗脱步骤以分离所关注的化合物、化学品或样品成分的那些方案。
可以将过滤器、尺寸排阻膜、选择性化学/分子捕获表面或其他分离部件320集成到样品收集器110中。在各种实施例中，分离部件320通常可以定位在样品保留区域310下方，并且提供从样品中分离、捕获或选择性洗脱所需化学品、生物分子或其他成分的能力。某些样品成分可进一步保留在收集器110中，而其他样品成分则穿过收集器出口165，从而从样品中分离，纯化和/或浓缩所需材料。如先前所论述并且在各种实施例中，可以将核酸和/或蛋白质成分从生物样本中分离并从收集器110洗脱到分开的阵列、微孔或其他样品收集设备中以用于进一步的处理和分析。
与传统的超声破碎仪相比，本教导内容的换能器配置有利地提供了改进的能量传输特性。在某些配置中，换能器接口125的结构和形状为低频声能振动或机械振荡和超声能量两者提供了增强的能量传输特性。换能器设计的创新方面允许将相对低频率的声能(例如次超声范围)以有效的方式传输到收集器110中，从而促进样品破碎和裂解。
图4A至图4C示出了根据本教导内容提供改进的样品处理的声能转移的示例性特征。到液体样品中的振动或机械传输可能导致在所述液体内形成气泡。当经受所选范围的能量传输时，气泡的大小还可能影响样品内的混合、剪切或裂解特性。在各种应用中，希望产生相对较大的气泡以改善到样品中的能量传输特性和/或产生对样品成分的所需机械效应(例如，破碎、裂解或剪切)。例如，当破碎或裂解浓稠或粘稠的样品如痰液、血液或组织时，可能希望保持尺寸大于通常由超声能量传输提供的尺寸的气泡群。
根据本教导内容，与超声能量传输相比，可以使用较低频率的声能传输来实现样品的较大气泡和/或更有效的混合和/或裂解。声能传输还可以较少破坏或损伤各种样品成分如核酸和/或蛋白质，从而减少这些分子的总体破碎化并在样品处理过程中保持它们的完整性。
图4A和图4B是在换能器频率范围内在液体中形成的平均气泡尺寸的代表图。相较于在较低频率(约在小于100kHz的范围内)下形成的气泡，在较高频率(大约在100kHz或更大的范围内)下气泡的尺寸显著减小。具体地，在20kHz或更小的范围内形成的气泡可以是在较高频率范围内形成的气泡的尺寸或体积的若干倍。较大的气泡可以改善换能器的样品处理特征和能量传输特性，从而避免在样品或载流体中包含通常用于增强混合和/或裂解的珠粒或其他颗粒。
图4C是到流体体积内的能量转移的相对强度或效率对照换能器振荡频率的代表图。相较于较低频率(例如在声范围内)，在较高频率(例如在超声范围内)下，整体能量传输相对较低。值得注意的是，与高于100kHz的频率相比，在低于20kHz的频率下整体能量强度可以大若干数量级。本教导内容的创新方面是认识到，当适当地施加到样品时，较低频率的能量传输可由此导致改进的样品破碎和裂解特性。因此，通过配置换能器120以适应到样品收集器110中的有效低频能量传输，可以相对于传统的超声能量应用实现增强的样品破碎和裂解。
图5A至图5C示出了可适于与本公开的换能器设计一起使用的样品收集器110的示例性实施例。帽或盖170和废液或液体贮存器505可以与样品收集器110耦接或接合。在各种实施例中，这些部件形成集成设备，所述集成设备可用于收集、收纳和/或存储待随后将使用换能器120进行处理的样品。图5A示出了具有盖170和液体贮存器505的封闭或密封布置的样品收集器110。在此配置中，样品材料可以有利地容纳在样品收集器110的样品保留体积中并隔离，以防止样品成分的污染或泄漏。
如图5B中的开放样品收集器布置所示，盖170还可以包括用于在内部收集器体积内混合或定位样品成分和/或试剂的柱塞或按钮510。在某些实施例中，帽或盖170或收集器110的一部分可适于收纳需要与样品成分混合的一种或多种试剂。例如，盖170可以包含、存储或隔离在一个或多个隔室515中包含的一种或多种不同的试剂。或者，这些隔室515可以集成到收集器110中。试剂还可以使用粘合剂或热密封膜或箔或者通过本领域的技术人员应理解的其他手段分离、保留和/或单独容纳。
在各种实施例中，柱塞510和/或样品收集器110的其他部件可以包括能够在将样品添加到收集器110时释放试剂的刺穿或打开构件520。当装配到样品收集器110时，废液或液体贮存器505还可提供足够的支撑作为支架或保持器，并且在各种实施例中封闭收集器开口165、过滤器195和样品收集器110的其他部件。贮存器505还可扣合或螺纹连接到样品收集器110上，例如非气密地配合到样品收集器的底部开口165，以允许排气。
一个或多个过滤器195可以组件形式围绕收集器110布置，并且与盖170和/或液体贮存器一起形成基本上不透空气或液体的密封件或封闭件，以防止从收集器110不期望地泄漏。在各种实施例中，所选部件或零件(诸如盖170或贮存器505)可以使用配合的螺纹与收集器110接合，并且可以例如用精密配对表面或弹性体密封件进行密封。在各种实施例中，过滤器195可以设计成当施加足够的流体静压时，捕获或保留生物材料(例如具有某一最小尺寸(例如大于2um)的孢子或细菌)，但是允许液体、颗粒和其他试剂通过。这种流体静压可以由柱塞510产生，或者通过各种其他手段产生，包括由换能器120对样品进行空化或加热。
在各种实施例中，包括一个或多个过滤器组件195的样品收集设备110可以设计成直接接受来自受试者的痰液或其他生物样品。如图5C所示，在各种实施例中，在将样品捕获在样品收集器110中之后，可以将第一试剂供应帽525耦接到样品收集器110。此类方法有利地允许以安全和非破坏性的方式将试剂加入到样品或样本中，从而降低用户或设备污染的可能性并进一步避免气溶胶形成。当试剂帽525被固定或定位在收集器110上或收集器110内时，帽525内的一个或多个试剂贮存器可以如先前所述用样品收集器110中的刺穿特征结构520刺穿或打开。
在各种实施例中，可以将试剂设计成与样品混合或反应，以保留或进行化学反应。例如，痰样品可以与经选择用于稀释和/或液化痰、中和或裂解样品中存在的微生物、和/或使样品不被感染的试剂混合。在各种实施例中，一种或多种试剂的另一个功能可以涉及将形成气体以在样品收集器110内产生增大的压力的化学反应。该增大的压力可足以将部分或基本上所有的样品通过一个或多个过滤器195推入或驱动进入液体贮存器或罐505中。在各种实施例中，使样品通过一个或多个过滤器195可以在过滤器195上捕获或分离一些或基本上所有的所需微生物或其他材料。使液化样品通过过滤器195的替代方法是用试剂递送帽525容纳将在反应完全时由用户致动的柱塞510。
虽然已经关于本文示出的示例性实施例说明了本公开的原理，但是本公开的原理不限于此，并且包括对其的任何修改、变化或置换。

Claims (12)

1.一种用于样品处理的装置，其包括：
换能器，其产生所选频率的声能或超声能量，所述换能器还包括具有至少部分渐缩的圆锥形表面的接口，所述声能或超声能量通过所述接口传播；以及
样品收集器，其具有与所述换能器的所述接口至少部分互补的侧壁，所述样品收集器与所述接口耦接并且接收由所述换能器产生的所述声能或超声能量的至少一部分，并且将所述声能或超声能量传播到所述样品收集器的内部隔室内，从而诱发样品空化，所述样品空化破碎或裂解设置在所述样品收集器内的材料，
其中，所述换能器还包括凹陷部分，所述接口设置在所述凹陷部分中，所述换能器的所述凹陷部分的尺寸被设计为接收所述样品收集器的至少一部分，从而使所述接口和所述侧壁紧邻定位，由此传播所述换能器产生的所述能量进入所述样品收集器的所述内部隔室，
其中，所述样品收集器包括入口部分和出口部分，所述入口部分的尺寸被设计成接收要被放置在所述样品收集器的所述内部隔室中的样品，所述出口部分的尺寸被设计成当所述接口和所述侧壁保持紧邻时分配由传播的所述能量产生的破碎或裂解材料的至少一部分，并且
其中，所述样品收集器还包括一个或多个过滤器，所述过滤器将所述样品与所述破碎或裂解材料的至少一部分分离，从而允许所述材料选择性地通过所述样品收集器的所述出口部分。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述样品收集器的尺寸被设计为可拆卸地保持在所述换能器的所述凹陷部分中，且所述样品收集器的所述侧壁的至少一部分抵靠所述接口以有效地传播由所述换能器产生的所述能量。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述样品收集器还包括至少部分地密封或关闭所述样品收集器的所述入口部分的顶部或帽部分，其中，所述顶部或帽部分通过顶部负载组件固定到所述样品收集器，所述顶部负载组件当耦接到所述换能器时选择性地防止所述顶部或帽部分变成与所述样品收集器脱离。
4.根据权利要求3所述的装置，其中，所述顶部或帽部分固定到所述样品收集器，使得气体或蒸汽压力至少部分地基于由所述换能器传播的能量而积聚在所述样品内部内。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述样品收集器还包括一个或多个阀组件，所述阀组件提供材料通过所述样品收集器的所述出口部分的选择性释放。
6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述一个或多个阀组件是压力致动的并被配置成基于在所述样品收集器的所述内部隔室内实现选定压力来允许材料通过所述样品收集器的所述出口部分。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的装置，其中，包含生物材料的样品保持在所述样品收集器中，使得由所述换能器传输的能量至少部分地裂解所述生物材料以释放包含核酸或蛋白质的破碎或裂解材料，其中，所述样品包含细胞、孢子或病毒。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的装置，其中，由所述换能器产生的所选能量频率小于50kHz。
9.根据权利要求8所述的装置，其中，由所述换能器产生的所选能量频率小于20kHz。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的装置，其中，所述能量由耦接到所述换能器的一个或多个压电器件产生。
11.一种使用根据权利要求1-10中任一项所述的用于样品处理的装置从样品中提取生物分子的方法，所述方法包括：
a)将所述样品和一种或多种流体试剂通过样品收集器的入口部分引入所述样品收集器；
b)将所述样品收集器围绕换能器的至少部分渐缩的圆锥形接口定位，使得所述换能器的凹陷部分接收所述样品收集器的至少一部分；
c)通过所述换能器产生声能或超声能量，所述声能或超声能量通过所述接口传播到所述样品收集器中，其中，所述能量诱发所述一种或多种流体试剂中的空化并导致所述样品的至少部分破碎或裂解，从而释放核酸或蛋白质；以及
d)通过所述样品收集器的出口部分收集释放的所述核酸或蛋白质的至少一部分。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述能量的一部分诱使释放的所述核酸或蛋白质穿过所述样品收集器的所述出口部分。
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