CN107205978A - 制剂及使用方法 - Google Patents
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Abstract
一种包括一种或多种ω‑3脂肪酸和/或一种或多种其衍生物,柳皮或提取物、一种或多种其组分和/或其衍生物,和睡茄或提取物、一种或多种其组分和/或其衍生物的制剂能够治疗或预防受试者的疼痛、炎症和/或改善可动性。一种用于治疗或预防一种或多种疾病、病症或病况诸如疼痛、炎症和/或可动性差的方法,包括给受试者施用所述制剂。
Description
技术领域
本发明涉及疼痛和/或炎症的治疗。本发明尤其涉及一种制剂,其包含ω-3脂肪酸、柳皮,和睡茄,在治疗关节疼痛和/或炎症方面具有特别功效。该制剂可以帮助改善患者的可动性。
背景技术
疼痛是患者所感知的,响应末梢神经刺激(“伤害感受性疼痛”)、炎性疾病或病况,和/或神经系统要件损伤或破坏(“神经病理性疼痛”)的神经性反应。鉴于疼痛长期、反复发作,以及疼痛的剧烈程度,关节疼痛尤其成问题。这一类型的疼痛通常与已经发生骨骼或软骨损伤和/或炎症的骨关节或其他骨结构相关。这些包括膝关节、踝关节、臀部、背部、颈部、肘部、手指、手腕和肩部的疼痛,其可以由结构损伤和/或由炎症导致。在有些情况下,患者可动性降低导致疼痛加剧,其转而可以导致体重增加,从而给疼痛的关节增加身体重负。
急性和慢性疼痛对于患者都可以是极其令人不舒服并且使人衰弱的,因此在研发通常被称为“止痛剂”或“止痛药”的治疗疼痛的药物方面付出了大量的努力。结果是,存在许多用于治疗疼痛(无论是诸如与头痛、发烧或牙痛相关的轻度疼痛,还是诸如严重损害或外科手术之后的重度疼痛)的强效药物。一类特别普遍且有效的用于治疗关节疼痛的药物是非甾体类抗炎药(NSAID)。这些药物提供止痛和退热效果,并且在较高剂量时提供抗炎效果。
虽然已经证明诸如NSAID的药物对于治疗疼痛和炎症是强力的而且有效的,但是病人可能过度使用这些药物并可能忍受有损于它们的积极效果的副作用。还有人担心,诸如NSAID的药物仅只是掩盖了疼痛和炎症,但对疼痛的基本病因没有任何治疗效果。越来越多的患者已经转向用于治疗疼痛和炎症的天然药物或传统药物。
发明内容
本发明涉及治疗疼痛和/或炎症的制剂和治疗方法,其包括天然或传统药物成分,所述药物成分共同作用以预防或治疗疼痛和/或炎症。
以特别宽泛的形式,本发明涉及一种制剂,其包括ω-3脂肪酸、柳皮和睡茄,用于预防、缓解或以其他方式治疗疼痛和/或炎症。
在第一方面,本发明提供一种制剂,其包括:
(i)一种或多种ω-3脂肪酸和/或一种或多种其衍生物;
(ii)柳皮或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物;和
(iii)睡茄或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物。
在一个实施方案中,所述制剂进一步包括至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂。
在一个实施方案中,所述制剂能够治疗或预防受试者的疼痛。
在另一个实施方案中,所述制剂能够治疗或预防受试者的炎症。
在相关的实施方案中,所述制剂能够改善受试者的可动性。
在第二方面,本发明提供一种制备制剂的方法,所述方法包含组合下述物质从而制备所述制剂的步骤:
(i)一种或多种ω-3脂肪酸和/或一种或多种其衍生物;
(ii)柳皮或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物;和
(iii)睡茄或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物。
在一个实施方案中,所述方法进一步包含将(i)-(iii)与至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂组合。
在一个实施方案中,所述制剂治疗或预防疼痛。
在另一个实施方案中,所述制剂治疗或预防炎症。
在相关的实施方案中,所述制剂改善受试者的可动性。
在第三方面,本发明提供一种治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的方法,所述方法包含向受试者施用有效量的根据所述第一方面的制剂,或者有效量的根据所述第二方面制备的制剂,从而治疗或预防受试者的所述疾病、病症或病况。
在一个实施方案中,所述方法治疗或预防受试者的疼痛。
在另一个实施方案中,所述方法治疗或预防受试者的炎症。
在相关的实施方案中,所述方法改善受试者的可动性。
在某些实施方案中,所述疼痛和/或炎症或者可动性差与骨骼和/或骨关节的疾病、病症或病况相关,或者是由骨骼和/或骨关节的疾病、病症或病况导致的。
贯穿本说明书,除非另外指出,否则“包括”、“包括了”以及“包括有”是包含性地而非排它性地使用,所以陈述的整体或整体的集合可以包含一个或多个其它没有陈述的整体或整体的集合
如本说明书中所使用的不定冠词“一”和“一个”可以指代一个实体或者多数的实体,并且不能被解读或理解为被限制为单数的实体。
附图说明
图1:(A)从第-22天至第0天的体重变化;和(B)从第0天至第18天的体重变化;
图2:踝关节直径随时间的变化;
图3:使用AUC计算的踝关节直径;
图4:最终的爪重;
图5:相对肝重;
图6:相对脾重;
图7:相对胸腺重;
图8:Von Frey分析;
图9:操作性疼痛读数(秒);
图10:使用AUC计算的操作性疼痛;
图11:个体组织病理学评分(踝关节);
图12:总的组织病理学评分(踝关节);
图13:骨膜骨测量;
图14:个体组织病理学评分(膝关节);和
图15:总的组织病理学评分(膝关节)。
具体实施方案
本发明至少部分依据ω-3脂肪酸、柳皮和睡茄联合用于治疗和预防疼痛,尤其是与发炎的和/或损坏的骨关节相关的疼痛的令人惊奇的效果。ω-3脂肪酸、柳皮和睡茄似乎可以协同作用,以治疗或者预防疼痛,从而提供了一种特别有效的基于天然产品的疼痛疗法。具体而言,本文描述的制剂和方法可以提供一种针对关节疼痛的特别有效的疗法,通过协同靶向前列腺素途径和COX-2以减轻炎症,同时也对中枢神经系统具有积极效果,辅助缓解患者对疼痛的感知。本发明的一个特别的优势在于改善患者的可动性,其能够导致体重减轻,体重减轻转而能够导致疼痛和/或炎症减轻。
本发明的一个方面提供一种制剂,其包括
(i)一种或多种ω-3脂肪酸和/或一种或多种其衍生物;
(ii)柳皮或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物;和
(iii)睡茄或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物。
本发明的另一方面提供一种通过组合下述物质制备制剂的方法:一种或多种ω-3脂肪酸和/或一种或多种其衍生物;柳皮或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物;和睡茄或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物。
在一个实施方案中,所述制剂能够治疗或预防受试者的疼痛。
在另一个实施方案中,所述制剂能够治疗或预防受试者的炎症。
在一个相关的实施方案中,所述制剂能够改善受试者的可动性。
适当地,所述制剂包括治疗有效量的如下的每种:所述一种或多种ω-3脂肪酸和/或一种或多种其衍生物,柳皮或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物,和睡茄或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物。
术语“治疗有效量”描述了治疗活性物质单独或与一种或多种其他治疗活性物质组合在用所述制剂治疗的受试者中实现期望效果的量和浓度。在本发明的语境中,期望的效果是治疗或预防疼痛和/或炎症。优选地,当给受试者施用所述制剂时,治疗有效量不会在受试者中引起或导致任何不期望的“负作用”,或者引起可接受或可忍耐的低水平的不期望的“负作用”。
如本文通常所用,术语“提取物”指代从来源获得、分离或纯化的部分、级分或组分,其中所述提取物包括存在于来源中的一种或多种治疗活性物质、化合物或分子。所述提取物中的治疗活性物质、化合物或分子相较于其来源可以为更加浓缩或富集的形式。
术语“衍生物”指代特定治疗活性物质、化合物或分子的经修饰形式。在有些实施方案中,所述衍生物是特定化合物、物质或分子的化学修饰形式或者其他相关形式,其至少部分保持或改善所述物质、化合物或分子的治疗活性。
“ω-3脂肪酸”包含和涵盖在自碳链甲基(CH3)端的第三个碳原子上具有双键(C=C)的多不饱和脂肪酸。脂肪酸的这个编码方式从第一个双健的位置开始,从甲基端,即ω-端或n-端计数。举例来说,亚麻酸是一种18碳的ω3脂肪酸,在碳9、12和15具有双键。人类饮食中的首要必需ω-3脂肪酸包括二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和在哺乳动物体内可以转化为EPA和DHA的α-亚麻酸(ALA)。ω-3脂肪酸的食物来源包括鱼类(诸如金枪鱼、粉鲑、马鲛鱼、鲱鱼、鳕鱼),软体动物类(诸如鱿鱼和章鱼),甲壳类(包括十足目(Decapoda)诸如蟹类、龙虾、虾和磷虾属(Euphausia)诸如磷虾),藻类,植物和植物的坚果及种子;包括这些来源的精油或其他提取物,包括鱼油诸如鲱鱼油、鲑鱼油和鳕鱼肝油、磷虾油、鱿鱼油、菜籽油、大豆油、黄油脂肪油和玉米油。
尽管没有对其进行限制,应注意的是,本文公开的制剂可以包括一种或多种分离的、纯化的或者合成的ω-3脂肪酸和/或可以包括ω-3脂肪酸的来源或其提取物,诸如鱼油、甲壳动物油、植物油或种子油。优选地,所述一种或多种ω-3脂肪酸以磷虾油的形式存在。磷虾油的优选来源是从南极磷虾(Euphausia superba)获得。
适当地,所述制剂包括100mg至3gω-3脂肪酸,诸如磷虾油形式的ω-3脂肪酸。优选地,所述制剂包括300mg至2gω-3脂肪酸。在实施方案中,所述制剂包括110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480、1490、1500、1520、1530、1540、1550、1560、1570、1580、1590、1600、1610、1620、1630、1640、1650、1660、1670、1680、1690、1700、1710、1720、1730、1740、1750、1760、1770、1780、1790、1800、1810、1820、1830、1840、1850、1860、1870、1880、1890、1900、1910、1920、1930、1940、1950、1960、1970、1980、1990、2000、2010、2020、2030、2040、2050、2060、2070、2080、2090、2100、2110、2120、2130、2140、2150、2160、2170、2180、2190、2200、2210、2220、2240、2250、2260、2270、2280、2290、2300、2310、2320、2330、2340、2350、2360、2370、2380、2390、2400、2410、2420、2430、2440、2450、2460、2470、2480、2490、2500、2510、2520、2530、2540、2550、2560、2570、2580、2590、2600、2610、2620、2630、2640、2650、2660、2670、2680、2690、2700、2710、2720、2730、2740、2750、2760、2770、2780、2790、2800、2810、2820、2830、2840、2850、2860、2870、2880、2890、2900、2910、2920、2930、2940、2950、2960、2970、2980或2990mgω-3脂肪酸或其等效物,诸如磷虾油形式的ω-3脂肪酸或其等效物,或者在任何这些所述量之间的任何范围或量。
如上文所述,所述制剂进一步包括柳皮和/或一种或多种其提取物或其衍生物。
如本文所用,术语“柳”和“柳皮”涉及柳属(Salix)的植物或植物的树皮提取物,其包含或包括水杨苷。有些柳属的物种水杨苷含量特别高,包括白柳(Salix alba L.)、爆竹柳(Salix fragilis L.)、紫皮柳(Salix purpurea L.)、瑞香柳(Salix daphnoides)和五蕊柳(Salix pentandra L.)。药用柳树产品的传统来源是幼树的树皮,在早春期间采集并干燥的2至3年生柳枝。水杨苷在哺乳动物体内转化为水杨酸。甲基水杨酸或“阿司匹林”是水杨酸的化学合成衍生物。
因而可以理解,尽管不对其进行限制,本文所公开的制剂可以包括柳皮或其提取物或其衍生物,诸如水杨苷、水杨酸和/或乙酰水杨酸。
所述制剂可以包括柳皮,以使得水杨苷的量为大约10mg至1000mg。优选地,所述制剂包括20mg至500mg水杨苷。更优选地,所述制剂包括60mg至240mg水杨苷。在实施方案中,所述制剂可以包括柳皮,以使得水杨苷的量为大约10、20、30、40、50、60、70、80、90,、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560,570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980或990mg水杨苷,或者在任何这些所述量之间的任何范围或量。
一般情况下,标准化为柳皮乙醇提取物中的水杨苷的量。通常,2g柳皮可以包括大约20mg的总水杨苷。举例而言,专利制剂被标准化为15%水杨苷,对应于大约每片药片240mg水杨苷。
尽管不对其进行限制,在替换的实施方案中,所述制剂可以包括不属于柳属的其他含水杨苷的植物或植物提取物,包括尖叶番泻树(Cassia acutifolia)、美远志(Polygala senega L.)和阿摩尼草(Dorema ammoniacum)。
如前文所述,本文所公开的所述制剂进一步包括睡茄和/或一种或多种其提取物或其衍生物。
如本文所用,“睡茄”指南非醉茄(Withania somnifera)物种的植物和植物提取物。南非醉茄也被称为催眠睡茄(Physalis somnifera)和印度人参(ashwagandha),其为小型常绿灌木,生长至大约四英尺或五英尺高。它被发现于印度和中东的干旱地区,以及非洲的部分地区。由于其与众不同的气味,ashwagandha这个词的意思是“马的气味”。睡茄植物和植物提取物的治疗活性成分可以包括生物碱和甾族内酯,其一起被称为睡茄内酯(特别是睡茄素A)。整个植株、叶片和/或其褐色的长块根,或其提取物,通常用于药用目的。
适当地,所述制剂可以包括大约0.1g至20g睡茄植物。优选地,所述制剂包括0.5g至10g睡茄植物。更优选地,所述制剂包括1g至6g睡茄植物。在实施方案中,所述制剂可以包括大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9 3.0、3.1、3.2、3 3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0.5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.36.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0.8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0.9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9 13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3 16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0.18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0.19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8或19.9g睡茄植物,或者在任何这些所述量之间的任何范围或量。
合适地,所述制剂可以包括大约10至6000mg睡茄根和/或叶片的水性提取物或乙醇提取物。优选地,所述制剂可以包括大约60至2000mg睡茄根和/或叶片的水性提取物或乙醇提取物,更优选地,所述制剂可以包括大约125至750mg睡茄根和/或叶片的水性提取物或乙醇提取物。
在实施方案中,所述制剂可以包括20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480、1490、1500、1520、1530、1540、1550、1560、1570、1580、1590、1600、1610、1620、1630、1640、1650、1660、1670、1680、1690、1700、1710、1720、1730、1740、1750、1760、1770、1780、1790、1800、1810、1820、1830、1840、1850、1860、1870、1880、1890、1900、1910、1920、1930、1940、1950、1960、1970、1980、1990、2000、2010、2020、2030、2040、2050、2060、2070、2080、2090、2100、2110、2120、2130、2140、2150、2160、2170、2180、2190、2200、2210、2220、2240、2250、2260、2270、2280、2290、2300、2310、2320、2330、2340、2350、2360、2370、2380、2390、2400、2410、2420、2430、2440、2450、2460、2470、2480、2490、2500、2510、2520、2530、2540、2550、2560、2570、2580、2590、2600、2610、2620、2630、2640、2650、2660、2670、2680、2690、2700、2710、2720、2730、2740、2750、2760、2770、2780、2790、2800、2810、2820、2830、2840、2850、2860、2870、2880、2890、2900、2910、2920、2930、2940、2950、2960、2970、2980、2990、3000、3010、3020、3030、3040、3050、3060、3070、3080、3090、3100、3110、3120、3130、3140、3150、3160、3170、3180、3190、3200、3210、3220、3230、3240、3250、3260、3270、3280、3290、3300、3310、3320、3330、3340、3350、3360、3370、3380、3390、3400、3410、3420、3430、3440、3450、3460、3470、3480、3490、3500、3510、3520、3530、3540、3550、3560、3570、3580、3590、3600、3610、3620、3630、3640、3650、3660、3670、3680、3690、3700、3710、3720、3730、3740、3750、3760、3770、3780、3790、3800、3810、3820、3830、3840、3850、3860、3870、3880、3890、3900、3910、3920、3930、3940、3950、3960、3970、3980或3990mg睡茄根和/或叶片的水性提取物或乙醇提取物,或者在任何这些所述量之间的任何范围或量。
在一个实施方案中,睡茄提取物是一种作为印度人参提取物销售的可商购产品。
本文所公开的制剂可以进一步包括一种或多种其他组分或成分。尽管不对其进行限制,非限制性实例包括促进重量减轻、增强适口性、促进关节修复、调节免疫系统、改善情绪、促进正常睡眠模式、辅助营养和/或增强血液循环的组分或成分。
在涉及促进重量减轻的实施方案中,所述组分或成分可以抑制食欲,引起“饱足”感,刺激新陈代谢(例如“脂肪燃烧剂”),作为利尿剂起作用,或者以其他方式促进重量减轻。特别的非限制性实例包括阿萨伊浆果、非洲芒果(Irvingia gabonensis)、魔芋(Amorphaphallus rivier)、大麦草、β-葡聚糖、酸橙(Citrus aurantium)、菠萝蛋白酶、辣椒素(Capsicum annuum)、印度仙人掌(Caralluma fimbriata)、辣椒、壳聚糖、肉桂提取物和/或肉桂粉(来自樟属Cinnamomum spp.)、藤黄果(Citrimax)、毛喉鞘蕊花(Coleusforskohlii)、毛喉素、岩藻多糖、墨角藻(Fucus versiculosis)、半乳甘露聚糖、藤黄果(Garcinia cambogia)、洋甘草提取物(glavonoid)(一种来自洋甘草(Glycyrrhizaglabra)的甘草提取物)、生咖啡豆、绿茶(Camellia sinensis)、瓜拉纳(Paullinacupana)、匙羹藤(Gymnema)、南非蝴蝶亚仙人掌(Hoodia gordonii)、左旋肉碱、洋车前草、羟苯基丁酮、藏红花、螺旋藻、维他命B12和/或Zantrex-3,或者这些的提取物或衍生物。
适当的剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
应该注意到,在有些情况下,由于对已经疼痛或损坏的关节增加的负荷,体重增加可以加剧关节疼痛。这种体重增加至少可以部分地归因于患者由于移动期间感受的疼痛而感受到的沮丧或懈怠情绪。这导致可动性减少,并从而形成负反馈循环,增加患者的疼痛。在这种情况下,包含一种或多种促进体重减轻的组分可以减少或消除体重增加,从而增加受试者的可动性,其最终由于可动性改善和体重减轻而减少了患者感受的疼痛。
进一步的附加组分或成分的非限制性实例可以包括姜、姜黄(Curcuma longa)、姜黄素(来源于姜黄)、氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖硫酸盐、硫酸软骨素、氨基酸、胶原或胶原衍生物、二甲基砜(MSM)和/或胡椒素(黑胡椒提取物),或者这些的提取物或衍生物。这些进一步的附加组分或成分可以促进损伤的、发炎的或由于其他原因疼痛的关节的修复和/或调节免疫系统以减轻或改善炎症。
适当地,所述制剂进一步包括至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂。优选地,至少一种其他的药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂可以是或者包括一种或多种稀释剂、溶剂、pH缓冲液、粘合剂、填充剂、乳化剂、崩解剂、聚合物、润滑剂、油、脂肪、蜡、涂层、粘度改性剂、助流剂,和其类似物。
稀释剂可以包括一种或多种微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸钙、硫酸钙、高岭土、干淀粉、糖粉,和其类似物。粘合剂可以包括一种或多种聚维酮、淀粉、硬脂酸、树胶、羟丙基甲基纤维素,和其类似物。崩解剂可以包括一种或多种淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠,和其类似物。溶剂可以包括一种或多种乙醇、甲醇、异丙醇、氯仿、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、水,和其类似物。润滑剂可以包括一种或多种硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、氢化植物油、甘油二十二烷酸酯,和其类似物。助流剂可以是一种或多种胶体二氧化硅、滑石、玉米淀粉,和其类似物。尽管不对其进行限制,缓冲液可以包括磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液,和碳酸盐缓冲液。尽管不对其进行限制,填充剂可以包括一种或多种包括明胶、淀粉和合成聚合物凝胶在内的凝胶。涂层可以包括一种或多种成膜剂、溶剂、增塑剂,和其类似物。合适的成膜剂可以是一种或多种羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、丙烯酸酯,和其类似物。合适的溶剂可以是一种或多种水、乙醇、甲醇、异丙醇、氯仿、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷,和其类似物。增塑剂可以是一种或多种丙二醇、蓖麻油、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯,和其类似物。
参考Rowe、Sheskey和Quinn编著的《赋形剂手册》第6版(医药出版社),其提供了可以用于本发明的赋形剂的非限制性实例。
应该注意到,药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂的选择至少部分地依赖于所述制剂的施用模式。仅举例而言,所述制剂可以为药片、胶囊、囊片、咀嚼片或其他食用口服条、用于后续稀释或添加到食物或饮料中的食用粉或浓缩食用粉,注射液、栓剂、缓释制剂、渗透泵制剂,或者可以有效且安全施用的任何其他形式。
在一个特定的实施方案中,所述制剂为食用软胶囊的形式。这样的制剂是本领域中熟知的,然而可以参考Swarbrick编著的《制药工艺百科全书》第3版第1卷(英富曼医疗,美国),其提供软胶囊制剂和方法学的非限制性实例。
在进一步的方面,本发明提供一种用于治疗或预防受试者的疾病病症或疾病病况的方法,所述方法包括给所述受试者施用有效量的本文公开的所述制剂,或者有效量的根据本文公开的方法制备的制剂从而治疗或预防受试者的所述疾病病症或病况的步骤。
术语“施用”或“施用的”描述诸如通过特定途径或载剂将所述制剂引入受试者。尽管不对其进行限制,施用途径可以包括局部施用途径、非胃肠道和肠内(包括口服、口腔、舌下、鼻内、肛门内、胃肠内、皮下、肌内和皮内)施用途径。
从广义上说,术语“受试者”用于包括和涵盖任何个体,优选哺乳动物。哺乳动物的非限制实例包括人类,诸如狗、猫的宠物,和诸如马、奶牛、绵羊、山羊和猪的牲畜。优选地,受试者包括任何人类或非人类哺乳动物,例如包括灵长类、奶牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫、兔,或啮齿动物。在优选的实施方案中,受试者是人类。
所谓“治疗(treat)、治疗(treatment)或治疗(treating)”的意思是给受试者施用所述制剂,以至少减轻、减少或抑制受试者经历的疾病、病症或病态存在的征兆或症状。
所谓“预防(prevent)、预防(preventing)或预防性(preventative)”的意思是给受试者预防性地施用所述制剂,所述受试者并未显示疾病病症或疾病病况的征兆或症状,但是预期或预料在不预防的情况下其可能显示这样的征兆或症状。预防性治疗至少可以减轻或部分改善预期的症状或征兆。例如,在运动之前或者在能够导致关节或背部疼痛或炎症的其他活动之前,可以给受试者施用所述制剂作为预防性治疗。
在一个实施方案中,所述方法治疗或预防受试者的疼痛。
在另一个实施方案中,所述方法治疗或预防受试者的炎症。
在相关的实施方案中,所述方法改善受试者的可动性。
应该注意到,本文公开的所述方法和制剂可以适用于预防或治疗受试者的疼痛和/或炎症。
如本文中通常所用“炎症”用于炎性疾病、病症或病况的语境中,所述炎性疾病、病症或病况与急性或慢性的异常免疫激活或者病理性免疫激活相关,或者由急性或慢性的异常免疫激活或者病理性免疫激活所导致。这样的炎性疾病、病症或病况可以包括自身免疫疾病、病症或病况。尽管不对其进行限制,非限制性实例包括I型糖尿病、类风湿性关节炎、痛风和炎性肠病(IBD)。
在特定的实施方案中,疼痛和/或炎症与关节相关。如本文所用,“关节”包括骨骼和骨骼的关节连接表面,以及定位于关节,邻近关节,或连接到关节的其他解剖结构。尽管不对其进行限制,这些结构包括软骨、肌肉、肌腱、结缔组织(例如胶原组织)和韧带。尽管不对其进行限制,关节可以包括膝关节、踝关节、髋关节、骨盆关节、颅面关节诸如颞下颌关节、脊柱和椎关节、肋关节、肩关节、颈关节、肘关节、手指关节和腕关节。关节疼痛可以由关节的结构性损伤和/或由位于关节或在关节附近的炎症导致,或者与关节的结构性损伤和/或位于关节或在关节附近的炎症相关。
尽管不对其进行限制,可以由本文公开的制剂和/或方法预防或治疗的特定疾病、病症和病况包括关节炎(其包括骨关节炎、类风湿性关节炎和感染性关节炎在内)、粘液囊炎、剥脱性骨软骨炎、骶髂关节炎,以及与髋关节发育不良、坐骨神经痛、椎间盘突出、扭伤和/或关节脱位或半脱位相关的炎症和/或疼痛。
因此,所述制剂和方法提供一种减轻或预防疼痛症状,并且也减少可能与疼痛的损伤关节相关的炎症的协同方法。如前文所述,所述制剂和方法因而可用于改善患者的可动性,从而有助于减轻体重,从长远来看,减轻体重减少疼痛和炎症。
在某些实施方案中,本文公开的组合物和治疗方法尤其可以用于治疗与其他特殊的疾病、病症和病况(诸如代谢综合症、II型糖尿病和/或肥胖症)相关的疼痛和/或炎症。鉴于多因素相互作用的问题,诸如心血管健康状况不佳,体能活动不足,痛风和其他炎性病况,以及由于新陈代谢调节异常造成的一般性体重增加(特别是腹壁多脂症),罹患代谢综合症、II型糖尿病和/或肥胖症的受试者可能特别容易经受关节疼痛和/或炎症。
因此,参考下述的非限制性实施例,本发明可以被容易地理解并获得实用性效果。
实施例
简介
大鼠胶原性关节炎是多发性关节炎的实验模型,该实验模型已经广泛用于许多种抗关节炎药剂的临床前测试,所述抗关节炎药剂在临床前研究或临床研究中使用,或目前普遍用作该疾病的治疗剂(Trentham et al.,1977;Bendele,McComb et al.,1999;Bendele,2001)。该模型的特点是强烈的、易测的多关节炎症,与关节面血管翳形成相关的明显软骨损坏,以及轻度至中度骨再吸收和骨膜骨增生的可靠的发生和发展。抑制白介素-1(IL-1)的产生或活性的治疗剂在该测试系统中尤其有效(Bendele,McAbee et al.,1999),但是其它类型的抗炎剂对优异的活性是有利的(参照Bendele,McComb et al.,1999;Bendele,2001)。
通过在胶原免疫之前口服(PO)灌喂每天施用两次(BID)施用21天,然后免疫后施用18天(研究的第-21天至第18天)实施当前的研究以确定磷虾油、柳皮和(睡茄提取物)单独或组合给药对于抑制大鼠II型胶原性关节炎发展过程中出现的炎症(足肿)、软骨损伤和骨吸收的潜在效果。
材料和方法
实验动物
雌性Lewis大鼠(n=54)从美国马萨诸塞州威明顿市的查尔斯河实验室国际公司获得。在研究的第-22天,大鼠体重139-156克(平均大约147g)。通过在动物尾根部标明动物分组编号及动物编号的明显数字标识实验动物。随机处理后,所有饲养笼均以特殊的颜色编码标以方案编号、分组编号和动物编号。
收到动物后,将其以3-4只每笼在鞋盒式聚碳酸酯饲养笼中饲养,所述饲养笼具有网状金属顶部、木屑垫层及悬挂的食物瓶和水瓶。包括动物房、饲养笼和设备卫生在内的动物管理遵照《实验室动物管理和使用指南》中指出的指导方针(参照指南)和BolderBioPATH公司的通用标准操作流程。
使动物适应环境9天,然后登记。在肝分期研究阶段,主治兽医在场或者随时待命。未给予同时用药。在适应环境期间和研究期间,将动物安置在实验室环境中,温度范围从67至76°F,且相对湿度30%-70%。自动定时器提供12小时的光照和12小时的黑暗。允许动物自由采食Harlan Teklad啮齿动物饲料和新鲜的市政自来水。
实验设计
在研究的第-21天,将实验动物(10只大鼠/组,用于关节炎)根据体重随机排列并登记为处理组。登记后开始给药(第-21天,胶原注射之前三周),并且持续至研究的第18天。使用异氟烷麻醉动物,并且在第0天在尾根部的2个位置皮内/皮下(ID/SC)注射含有2mg/ml猪的II型胶原蛋白(Chondrex)的弗氏不完全佐剂(Sigma Aldrich)400μl(每个位置200μl),然后在第7天在尾根部的一个位置注射100μl。在第18天使大鼠安乐死。
实验组如下:
*相当于大约9mg/kg水杨苷
所有的施用途径均是PO,剂量为2.5ml/kg。所有的实施方案都是BID(-12)-17。
观察结果、测量值和抽样
在研究第-22天、第-21天、第-18天、第-14天、第-11天、第-7天、第-4天、第0天、第3天、第7天和第9-18天,对大鼠进行称重。从第9天(关节炎的第-1天)开始,每天用卡尺测量右踝关节和左踝关节直径,并且持续至第18天。踝关节的卡尺测量是使用Digitrix II千分尺(Fowler&NSK)进行的。使用一个具有四舍五入至千分之一英寸的值的踝关节进行基线测量。通过与基于一系列体重的大鼠的历史值比较,将测量值确定为临床正常的(0.260-0.264英寸)。然后将基线测量值应用至两只踝关节,并且只要踝关节临床上正常(具有所有踝关节骨的良好界限且无炎症迹象),则这些值随动物保持不变。
疼痛测试是如下实施的:在第-4天、第10天、第12天和第14天实施Von Frey测试,并且在第-3天、第-1天、第11天、第13天和第18天实施操作性读数测试。
在研究的第18天,使用异氟烷麻醉大鼠,放血至血流尽,并通过颈脱位法处安乐死。在内踝和外踝水平上横切后爪,称重,并与膝关节一起收集到10%中性缓冲的福尔马林(NBF)中进行组织病理学评估。收集肝脏、脾脏和胸腺,切去外部组织,称重然后丢弃。
疼痛测试方法
Von Frey测试方法
使大鼠习惯动物群体1周,并且在习惯的这周之后处理四次,每次5分钟。在这个过程中,使大鼠习惯测试台三次。
用于我们的目的的Von Frey(VF)测试试剂盒由一组绝对阈值处于3.61至5.18范围内的毛发组成。由于试剂盒之间可能存在某些可变性,因而每个研究者使用相同的一组毛发。
测试的目的是确定大鼠在100%的时间响应哪种硬度的毛发。
将数据输入电子表格中,并且使用单独的程序(Psychofit),通过使用最大似然技术用S-型心理测量函数匹配数据,从而将这一100%的响应率转化为绝对阈值。在报告的结果中使用的绝对阈值是50%的时间里检测到刺激的阈值。
测试以4.31毛发的三次应用开始。
·如果大鼠连续响应4.31两次或三次,则将测试下降到3.61毛发,并且继续,直至大鼠连续响应三次。
·如果没有响应或者响应一次,则测试继续上升,直至大鼠响应三次。
·如果大鼠在5.18时不响应,则记录任何的行为异常现象。
响应结果以0(未响应)或者1(响应)记录在模板上。多数情况下,大鼠对某种毛发响应一次或两次,然而没有第三次。这样就在模板上记录为110或101。
测试时,将毛发放置于后爪的表面(前爪也可同样有效,但我们没有测试这方面),并平稳地推动,直至毛发中形成显著的弯曲。尽量使毛发保持平稳,因为摆动会增加获得响应的可能性。将毛发持续挤压在左爪上八秒钟,然后右爪上八秒钟。
·如果毛发从爪上滑落或者沿着爪底部滑动而不弯曲,则在再次测试之前允许经过至少10秒钟。
·如果毛发滑落很多次,或者以某种方式惊吓大鼠,则测试转向一只不同的大鼠,然后再返回到原来的大鼠。
测试在后爪的后部进行——脚后跟倾向于提供更可靠和更敏感的响应。
当大鼠对毛发的压力产生明显的反应时,记录响应。通常这本身显示为将后爪举起至最大程度,以缓解压力。有时候,响应是非常明显的,有时候则比较微妙。有些大鼠将他们的腿猛地拉开并颤抖,而其他大鼠则通过远离攻击的毛发来响应。
·如果测试员不确定大鼠是否响应,则重新测试大鼠。
·如果它们响应的是毛发,且不是一般的扰动,那么它们将继续响应。
测试员应该知道超响应。大鼠快速地意识到某些事物正在骚扰它们,并且对他们的爪过度关注。这可能导致对它们通常不响应的刺激过度响应。僵滞也是测试过程中需要关注的一大方面,因为如果大鼠被过度鼓动或惊吓,它们可能感受到毛发,但由于其僵滞的本能而不响应。如果这种情况发生了,那么将大鼠单独留下,或者分散其注意力,以帮助它们冷静下来。
操作性读数测试
在训练大鼠适应操作性条件作用装置之前,给大鼠提供30%鲜乳大约12小时。然后,通过使大鼠分别探索在斜坡顶上的暗箱3分钟而使其适应装置,所述暗箱中有一碗鲜乳。
在测试期间,将大鼠放置在斜坡的底部,并且在大鼠被释放的时刻启动计数器。一旦所有四只爪均进入暗箱里面时,停止计时器,然后记录时间。对于每一只大鼠,这一过程连续重复三次。所有三个数值的平均值被作为单个数值点用于统计学的目的。
形态病理学方法
将保存的脱钙(5%甲酸)踝关节和膝关节纵向切成两半(踝关节)或沿额面切成两半(膝关节),由梯度乙醇和清洁剂处理,浸润并包埋在石蜡中,切片,并由Bolder BioPATH公司的相关人员用甲苯胺蓝(T.blue)染色(HistoTox Labs公司)。
由一位获委员会认证的兽医病理学家(Alison Bendele博士)用显微镜检查来自所有动物的组织,并且将观察值输入计算机辅助的数据检索系统。
关节评分
根据下述标准,针对炎症、关节面血管翳形成和骨吸收,对胶原性关节炎的踝关节和膝关节评分0-5分:
膝关节和/或踝关节炎症
0=正常。
0.5=最小的病灶炎症。
1=炎性细胞在滑膜/关节周围组织中的最小浸润。
2=轻度浸润
3=带中度水肿的中度浸润。
4=带显著水肿的显著浸润。
5=带严重水肿的严重浸润。
当损伤处于急性至亚急性阶段时,具有II型胶原性关节炎的小鼠和大鼠中的炎性浸润物由中性粒细胞和巨噬细胞组成,含有较少量的淋巴细胞。在急性至亚急性阶段,在关节间隙中常见组织水肿和中性粒细胞渗出液。随着炎症发展为慢性,单核炎性细胞(单核细胞、淋巴细胞)占据主导地位,且在滑膜和关节周围组织中发生成纤维细胞增殖,通常伴随异染色质沉积。在关节间隙中较少见渗出液。除非在注释区域中指明,否则炎症类型是急性至亚急性的。
踝关节面血管翳
0=正常。
0.5=在软骨和软骨下骨中的关节面血管翳的最小浸润,仅影响边缘区,且仅影响几个关节。
1=在软骨和软骨下骨中的关节面血管翳的最小浸润,主要影响边缘区。
2=轻度浸润(小于1/4胫骨或跗骨的边缘区)。
3=中度浸润(1/4至1/3胫骨或小跗骨的边缘区受影响)。
4=显著浸润(1/2至3/4胫骨或跗骨的边缘区受影响)。
5=严重浸润(大于3/4胫骨或跗骨的边缘区受影响,整个结构严重变形)。
膝关节面血管翳
0=正常。
0.5=在软骨和软骨下骨中的关节面血管翳的最小浸润,仅影响边缘区,且仅影响几个关节。
1=在软骨和软骨下骨中的关节面血管翳的最小浸润,影响大约1%-10%的软骨表面或软骨下骨。
2=轻度浸润(遍布胫骨或股骨的表面或软骨下面积的至多1/4),大约11%-25%软骨表面或软骨下骨受影响。
3=中度浸润(遍布大于1/4胫骨或股骨的表面或软骨下面积但小于1/2),大约26%-50%软骨表面或软骨下骨受影响。
4=显著浸润(遍布胫骨或股骨表面的1/2至3/4),大约51%-75%软骨表面或软骨下骨受影响。
5=严重浸润大约76%-100%软骨表面或软骨下骨受影响。
踝关节软骨损伤(着重于小跗骨)
0=正常。
0.5=非常小=T蓝染色减少最小,仅影响边缘区,且仅影响几个关节。
1=最小=甲苯胺蓝染色最小损失至轻度损失,没有明显的软骨细胞损失或胶原破坏。
2=轻度=甲苯胺蓝染色轻度损失,具有病灶性的轻度(浅表的)软骨细胞损失和/或胶原破坏。
3=中度=甲苯胺蓝染色中度损失,具有多病灶性的中度(中间层的深度)软骨细胞损失和/或胶原破坏,较小跗骨受影响1/2至3/4深度,具有罕见的全厚度损耗的区域。
4=显著=甲苯胺蓝染色显著损失,具有多病灶性的显著(深层的深度)软骨细胞损失和/或胶原破坏,1或2个小跗骨表面具有全厚度的软骨损耗。
5=严重=甲苯胺蓝染色严重弥散损失,具有多病灶性的严重(潮痕的深度)软骨细胞损失和/或胶原破坏,影响2个以上的软骨表面。
膝关节软骨损伤
0=正常。
0.5=绝对最小=T蓝染色减少最小,仅影响边缘区。
1=最小=甲苯胺蓝染色最小损失至轻度损失,没有明显的软骨细胞损失或胶原破坏。
2=轻度=甲苯胺蓝染色轻度损失,具有病灶性的轻度(浅表的)软骨细胞损失和/或胶原破坏,可能具有很少的小面积的50%深度的受影响的软骨。
3=中度=甲苯胺蓝染色中度损失,具有多病灶性的至弥散的中度(中间层的深度)软骨细胞损失和/或胶原破坏,可能存在1-2个小面积的全厚度损失,影响小于25%表面总宽度和至多25%所有表面总宽度。
4=显著=甲苯胺蓝染色显著损失,具有多病灶性的至弥散的显著(深层的深度)软骨细胞损失和/或胶原破坏,或者1个表面具有接近完全损失且其他表面上部分损失,总的全部损失低于所有表面组合的宽度的50%。
5=严重=甲苯胺蓝染色严重弥散损失,在股骨和/或胫骨上都具有多病灶性的严重(潮痕的深度)软骨细胞损失和/或胶原破坏,总的全部损失大于所有表面组合的宽度的50%。
踝关节骨吸收
0=正常。
0.5=绝对最低=最低的吸收仅影响边缘区,且仅影响几个关节。
1=最低=小面积的吸收,在低放大倍数下不能明显看出,稀有破骨细胞。
2=轻度=较多面积的吸收,在低放大倍数下能明显看出,破骨细胞较多,小于1/4胫骨或跗骨的边缘区被吸收。
3=中度=骨髓骨小梁和骨皮质明显吸收但在皮质中无全厚度缺损,损失了一些骨髓骨小梁,低放大倍数下损害是明显的,破骨细胞更多,1/4至1/3胫骨或者跗骨的边缘区受影响。
4=显著=在骨皮质中全厚度缺损,通常具有剩余皮质表面外形的变形,骨髓骨显著损失,破骨细胞很多,1/2至3/4胫骨或者跗骨的边缘区受影响。
5=严重=在骨皮质中全厚度缺损,通常具有剩余皮质表面外形的变形,骨髓骨显著损失,破骨细胞很多,大于3/4胫骨或者跗骨的边缘区受影响,整个结构严重变形。
膝关节骨吸收
0=正常。
0.5=绝对最小=最小的吸收仅影响边缘区。
1=最小=小面积的吸收,在低放大倍数下不能明显看出,大约1%-10%软骨下骨总关节宽度受影响。
2=轻度=较多面积的吸收,软骨下骨明显损失,大约11%-25%软骨下骨总关节宽度受影响。
3=中度=软骨下骨的明显吸收,大约26%-50%软骨下骨总关节宽度受影响。
4=显著=软骨下骨的明显吸收,大约51%-75%软骨下骨总关节宽度受影响。
5=严重=整个关节由于破坏而变形,大约76%-100%软骨下骨总关节宽度受影响。
关节周围基质沉积(相对于疾病对照在任何处理组见到增加时就得分)
0=正常。
1=较弱的,多病灶性异染性染色,无关节周围组织的过量扩张。
2=较暗的,弥散性异染性染色,无关节周围组织的过量扩张。
3=较暗的,弥散性异染性染色,关节周围组织的轻度扩张。
4=较暗的,弥散性异染性染色,关节周围组织的中度扩张。
5=较暗的,弥散性异染性染色,关节周围组织的严重扩张。
骨膜新骨形成(踝关节测量16x)
超出急性炎症期的研究常常显示不同程度的骨膜新骨形成。为了表达骨膜新骨形成的程度,基于骨膜骨增生的分布和在最宽的位置测量的骨膜新骨形成的宽度,应用下述得分。
0=正常,无骨膜增生。
0.5=最小的病灶性或多病灶性增生,在任何位置测量宽度小于127μm(1-2)。
1=最小多病灶性增生,在任何位置的宽度测量127–252μm(3–4单位).。
2=跗骨上轻度多病灶,在有些位置弥散,在任何位置的宽度253–441μm(5–7单位)。.
3=跗骨上中度多病灶,在多数的其他位置弥散,在任何位置的宽度测量442–630μm(8–10单位).
4=跗骨上显著多病灶,在多数的其他位置弥散,在任何位置的宽度测量630–819μm(11–13单位)。.
5=严重,跗骨上多病灶,在多数的其他位置弥散,在任何位置的宽度测量大于819μm(大于13单位)。
统计分析
通过确定剂量曲线(AUC)下的面积,分析踝关节直径的临床数据。为计算AUC,将每天测量的每只大鼠的踝关节(使用卡尺)输入微软Excel中,并计算疾病发作后的处理天数至终止天数之间的面积。确定各组的平均值,并通过比较处理动物和正常动物的值,来计算来自关节炎对照组的抑制%。针对测量的参数使用单因素方差分析(单因素ANOVA),或者针对评分的参数(非参数)使用鲁斯卡尔-沃利斯(Kruskal-Wallis)检验,连同合适的多重比较事后检验,将测试组与疾病对照组进行比较。通过使用学生双尾t-检验,将正常对照与疾病对照进行比较,以验证该模型。除非另有说明,Bolder BioPATH公司仅对于原始(未转换)的数据进行统计学分析。统计学检验对于数据的正态性和方差齐性做出某些假设,且如果检验结果违背这些假设则需要进一步的分析。全部检验的显著性设置为p<0.05,p值四舍五入到第三位小数。使用下式计算爪重和爪AUC的抑制百分数:
抑制%=B/A×100
A=正常平均值-疾病对照平均值
B=处理平均值-疾病对照平均值
结果
肝期和尸检参数
从第0天至第18天(胶原注射至结束),载剂对照大鼠具有-12.3g疾病诱导的体重减轻。与载剂对照相比,用磷虾油/柳皮/Sensoril处理(联合治疗)的大鼠体重增加,显著(70%)增加趋于正常。通过使用磷虾油、柳皮或Sensoril单独给药处理,体重减轻没有受到显著影响。在胶原注射之前的体重增加在各组之间是类似的,其表明治疗是耐受良好的,且不具有可观察到的毒性(参见图1A和1B)。
随着时间推移,踝关节直径每天测量值与载剂对照差异显著。与载剂对照相比,给予联合治疗的大鼠在第12-13天和第15-18天踝关节直径测量值显著减少(趋于正常)。使用磷虾油、柳皮或单独给药处理不能显著影响踝关节直径每天测量值(图2)。
与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,踝关节直径AUC显著降低,趋于正常(降低64%)。通过使用磷虾油、柳皮或Sensoril单独给药处理不能显著影响踝关节直径AUC(图3)。
与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,最终的爪重显著降低,趋于正常(降低62%)。通过使用磷虾油、柳皮或Sensoril单独给药处理不能显著影响最终的爪重(图4)。
与载剂对照相比,在给予柳皮、Sensoril,或联合治疗的大鼠中,相对于体重的肝重显著增加,趋于正常(图5)。相对于体重的脾重在各组之间类似(图6)。
与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,相对于体重的胸腺重显著增加,其与功效是一致的。与载剂对照相比,通过使用磷虾油、柳皮或单独给药处理不能显著影响胸腺相对重量(图7)。
Von Frey分析揭示,与载剂对照相比,在给予联合治疗或柳皮的大鼠中,在第14天时绝对疼痛阈值显著增加,表明平均后足异常疼痛降低(图8)。
与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,在第18天时操作性读数次数显著降低,其指示可动性增加且疼痛减少(图9)。
与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,操作性读数次数AUC显著降低(49%)。与载剂对照相比,使用磷虾油、柳皮或Sensoril单独给药处理不能显著影响操作性读数次数AUC(参见图10)。
形态病理性
所有载剂处理的疾病对照大鼠在至少一个踝关节和通常两个踝关节中具有严重的滑膜炎和关节周围炎症,不具有关节面血管翳形成、骨吸收和骨膜骨形成至具有中度关节面血管翳形成、骨吸收和骨膜骨形成,并且不具有软骨损伤至具有显著软骨损伤。骨膜骨平均宽度为242.55μm。
与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,踝关节炎症显著降低,趋于正常(降低55%)。与载剂对照相比,通过使用磷虾油、柳皮或单独给药处理不能显著影响踝关节组织病理学参数(参见图11-13)。所有载剂对照大鼠在至少一个踝关节中具有严重的滑膜炎和关节周围炎症,不伴有至伴有中度关节面血管翳形成和骨吸收,并且不具有软骨损伤至具有显著软骨损伤。
与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,所有膝关节组织病理学参数均显著降低,趋于正常(膝关节评分总和降低68%)。
与载剂对照相比,通过使用磷虾油、柳皮或单独给药处理不能显著影响膝关节组织病理学参数(参见图14-15)。
讨论与结论
对具有发展中的II型胶原诱导关节炎(CIA)的雌性Lewis大鼠,使用载剂(橄榄油)、磷虾油(1000mg/kg)、柳皮(60mg/kg)、(睡茄提取物:500mg/kg),或者联合治疗(磷虾油/柳皮/Sensoril,1000/60/500mg/kg),通过口服(PO)途径每天处理两次(BID),在胶原免疫之前处理21天,然后在免疫后处理18天(研究第-21天至第18天)。在研究的第18天使大鼠安乐死。功效评估是基于动物体重、踝关节每日卡尺测量值、表示为曲线下面积(AUC)的踝关节直径、终点后爪的重量、疼痛测试(Von Frey和操作性读数),以及踝关节和膝关节的组织病理学评估。
所有动物都存活至预定的终点。如临床和组织病理学参数的评估所确定,使用磷虾油/柳皮/Sensoril的联合治疗在大鼠CIA发展模型中显示显著且协同的有益效果。用磷虾油、柳皮或单独治疗导致与载剂对照几乎类似的疾病参数。与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,体重增加显著(47%),增加趋于正常。通常在这个动物模型中动物损失显著的量的体重,因为他们正经受炎性创伤。所述联合治疗防止这样大的体重减轻,这是动物健康的强信号,表明联合治疗针对炎性病况具有积极效果。.
与载剂对照相比,给予联合治疗的大鼠在第12-13天和第15-18天踝关节直径每日测量值显著降低,趋于正常。与载剂对照相比,联合治疗显著降低踝关节直径AUC(降低64%)和最终的爪重(62%)。Von Frey分析揭示,与载剂对照相比,在给予联合治疗或柳皮的大鼠中,在第14天时绝对疼痛阈值显著增加,表明平均后足异常疼痛降低。在给予联合治疗的大鼠中,在第18天时操作性读数次数显著降低,其指示疼痛降低、可动性和健康增加的大脑处理过程。尤其是,这是动物对于疼痛信号及其健康的有意识的处理过程的量度。在操作性疼痛读数中,动物对其认为即使处于不舒适状态或严重疼痛中是否值得移动正在做出有意识的决定,因而是对于痛觉缺失的强有力读数,是大脑对于疼痛和对于动物的总体健康的处理过程。
与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,操作性读出次数AUC也显著降低(49%)。
组织病理学的评估确证了临床表现。与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,踝关节炎症显著降低(55%)趋于正常,并且所有膝关节组织病理学参数显著降低趋于正常(膝关节评分的总和降低68%)。一般情况下,膝关节损伤的进展比踝关节损伤进展缓慢,因此有效的药剂倾向于对膝关节参数更有效。在本研究的条件下,试验品耐受良好。与载剂对照相比,在给予联合治疗的大鼠中,相对于体重的胸腺重量显著增加趋于正常,其与功效是一致的。相对于体重的肝重显著增加趋于正常。
如临床参数和组织病理学参数的评估所确定,使用磷虾油/柳皮/Sensoril的联合治疗在大鼠CIA发展模型中显示显著且协同的有益效果。使用磷虾油、柳皮或Sensoril单独治疗导致与载剂对照几乎类似的疾病参数。在本研究的条件下,试验品耐受良好。所有动物都存活至预定终点。
因而提出,包括磷虾油、柳皮和睡茄提取物诸如的制剂可以协同治疗或预防疼痛诸如关节疼痛,同时与典型的缓解点疼痛的产品诸如NSAID相比提供包括天然产物的益处。虽然不希望受到理论限制,提出ω-3脂肪酸(诸如EPA)和柳皮影响前列腺素路径中的不同靶标,从而减轻炎症。柳皮抑制COX酶,抑制前列腺素合成。此外,ω-3脂肪酸(诸如EPA)是在疾病和损伤中具有抗炎效果的消退素和保护素的底物。睡茄可能对于周围神经系统具有效果和/或具有CNS效应。CNS效应可以包括抗焦虑效果,诸如通过激活GABAA受体,或者通过调节类胆碱的神经传递。可能在于通过改变大脑如何解释或记录疼痛刺激且通过使得大脑对疼痛较少响应(例如,使用温和的抗焦虑药剂或抗压药剂连同一种或多种抗炎药剂进行弛缓),本文公开的制剂对于疼痛具有“多管齐下的”、协同的效果。
在整个说明书中已经通过对本发明的优选实施方案进行描述来说明发明目的,而不是将本发明限定成任何一个实施方案或特定的特征集合。因此,那些本领域技术人员将认识到,根据目前公开的内容,能够在不脱离本发明范围的情况下对示例的特定实施方案进行各种改进和变化。所有的这些改进和变化都趋向于包含在所公开的范围内。
这一说明书中提到的全部专利、科学文献和技术文献,以及网址、软件和统计程序包通过引用并入本文中。
参考文献
Trentham DE,Townes AS,Kang AH.Autoimmunity to type II collagen:anexperimental model of arthritis.J Exp Med 1977;857-868.
Bendele AM,McComb J,Gould T,McAbee T,Sennello G,Chlipala E,GuyM.Animal models of arthritis:relevance to human disease.Toxicologic Pathol1999;27:134-142.
Bendele AM.Animal Models of Rheumatoid Arthritis.J MusculoskelInteract 2001;377-385.
Bendele AM,McAbee T,Sennello G,Frazier J,Chlipala E,McCabe D.Efficacy of sustained blood levels of interleukin-1 receptor antagonist inanimal models of arthritis.Arthritis Rheum 1999;42:498-506.
Guide for the Care and Use of Laboratory Animals,Institute ofLaboratory Animal Resources National Academy Press,Washington D.C.;1996.
Claims (22)
1.一种制剂,所述制剂包含:
(i)一种或多种ω-3脂肪酸和/或一种或多种其衍生物;
(ii)柳皮或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物;和
(iii)睡茄或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的制剂,所述制剂能够治疗或预防受试者的疼痛和/或炎症。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂,所述制剂能够改善受试者的可动性。
4.根据任意前述权利要求所述的制剂,所述制剂进一步包含一种或多种附加组分。
5.根据任意前述权利要求所述的制剂,所述制剂进一步包含一种或多种有助于减轻体重的附加组分。
6.根据任意前述权利要求所述的制剂,所述制剂进一步包含至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂。
7.根据任意前述权利要求所述的制剂,所述制剂为软胶囊的形式。
8.一种用于制备制剂的方法,所述方法包括组合下述物质从而制备所述制剂的步骤:
(i)一种或多种ω-3脂肪酸和/或一种或多种其衍生物;
(ii)柳皮或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物;和
(iii)睡茄或提取物,一种或多种其组分和/或其衍生物。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述制剂治疗或预防疼痛和/或炎症。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的制剂,所述制剂改善可动性。
11.根据权利要求8-10中任一权利要求所述的方法,所述方法进一步包括将一种或多种附加组分与(i)-(iii)组合。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述一种或多种附加组分有助于减轻体重。
13.根据权利要求8-12中任一权利要求所述的方法,所述方法进一步包括将(i)-(iii)与至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂组合。
14.根据权利要求8-13中任一权利要求所述的方法,所述方法制备软胶囊形式的制剂。
15.一种制剂,所述制剂是根据权利要求8-14中任一权利要求所述的方法制备的。
16.一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法,所述方法包括给所述受试者施用有效量的根据权利要求1-7中任一权利要求所述的制剂或根据权利要求15所述的制剂从而治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的步骤。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述疾病、病症或病况是关节疼痛和/或关节炎症,或者所述疾病、病症或病况与关节疼痛和/或关节炎症相关。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法,其中所述疾病、病症或病况是关节炎。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述关节炎是类风湿性关节炎或骨关节炎。
20.根据权利要求16、权利要求17或权利要求18所述的方法,所述方法改善所述受试者的可动性。
21.根据权利要求16-20中任一权利要求所述的方法,其中所述受试者罹患II型糖尿病、代谢综合症和/或肥胖症。
22.根据权利要求8-21中任一权利要求所述的方法,其中所述受试者是人。
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