CN107205967B - 预防和治疗心房纤颤的多非利特和美西律的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗心房纤颤的安全有效的药物组合物和方法。多非利特(dofetilide)和美西律(mexiletine)的组合使用增强了预防和治疗心房纤颤的功效，并显著地减少危及生命的室性心律失常TdP的风险。

Description

预防和治疗心房纤颤的多非利特和美西律的组合
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年9月24日提交的美国临时专利申请号62/222,973、2015年10月26日提交的美国专利申请号14/922,529的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。
背景技术
心房纤颤是最常见的心律异常，在美国影响约520万人，在中国影响超过1000万人1,2，全球影响3300万人3。尽管冠状动脉疾病的一级和二级预防不断改善，而且高血压和其他心脏疾病得到有效治疗，但心房纤颤的患病率持续增加。心房纤颤的增加至少部分是由于人类平均寿命延长。预计在2030年，美国心房纤颤患病率将增加至1210万例4。心房纤颤倾向于使患者特别是年长者患中风、心力衰竭和死亡的风险更高。每年美国大约35％的中风归因于心房纤颤。
心房纤颤的重要治疗方法之一是恢复和保持正常的心律。目前，有两种主要的临床治疗途径：(1)药物疗法；(2)射频消融。两种途径都有优点和缺点，并且两者都不足以消除心房纤颤。
由于功效相对较差，并且治疗心房纤颤的药物副作用较多，当患者用药物疗法进行治疗时心房纤颤的复发率高于射频消融。虽然多非利特已经用于治疗心房纤颤超过20年，但是在市场上可获得的抗心律失常药物中其年度处方仅占抗心律失常药物的2％(与之相比，另一种抗心律失常药物胺碘酮占45％)。此外，多非利特在欧洲和中国还没有被批准使用。临床医生不显著使用多非利特的主要原因包括：其功效相对不佳8；QT延长导致危及生命的室性心律失常(称为尖端扭转型室性心动过速(TdP))的风险9；美国FDA要求3天强制性住院期限；而开出多非利特处方的医生和医院必须经过特定的多非利特培训。
对TdP的一线治疗途径包括去除引发的原因并避免QT延长因素，例如用多非利特治疗。最近已经提出，晚钠电流(INa-L)的抑制可能是终止特别是由多非利特导致的获得性长QT综合征(LQTS)中的TdP的有效治疗途径10,11。
仍然需要用于治疗或预防心房纤颤及相关症状的新颖的安全有效的方法和药物组合物。具体而言，需要新颖的方法和药物组合物，其对有需要的心房纤颤患者提供更有效的预防和/或治疗，同时避免诸如发生TdP等副作用的风险。本申请描述了这样的方法和药物组合物。
发明内容
已经发现，美西律不仅通过抑制晚钠电流(late sodium current)成为有效的TdP抑制剂，而且与多非利特(一种用于治疗心房纤颤的抗心律失常药)协同作用，从而改善心房纤颤(atrial fibrillation，也称为“心房颤动”)的治疗效果，并且使室性心律失常的风险降低。在治疗心房纤颤时多非利特和美西律的组合使用能够双向地扩展多非利特的剂量范围(即较小的最小有效剂量～较高的安全剂量)，这是由于两种药物在抑制心房纤颤和降低室性促心律失常(ventricular proarrhythmias)风险方面的协同效应。其会极大地增强临床医生以保守方式而不是像射频消融这样的入侵性方法治疗心房纤颤的能力，因为多非利特和美西律的组合使用的功效和安全性特征明显改善。
在一个一般方面，本发明的实施方式涉及治疗和/或预防有需要的受试者中的心房纤颤或其相关症状的药物组合物，其包括有效量的多非利特、有效量的美西律和药学上可接受的载体。
在另一个一般方面，本发明的实施方式涉及治疗或预防有需要的受试者中的心房纤颤或其相关症状的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的多非利特和有效量的美西律。例如根据本发明的实施方式，有效量的美西律可以在同一药物组合物中与有效量的多非利特一起施用。有效量的美西律还能够在不同的药物组合物中与有效量的多非利特分开施用，只要多非利特和美西律的给药日程重叠，从而使得所施用的美西律能够降低与所施用的多非利特相关的副作用的风险和/或增强所施用的多非利特的功效。
在本发明的优选实施方式中，与单独利用多非利特的常规治疗相比，本发明的方法导致在有需要的受试者中对心房纤颤或其相关症状的更有效治疗，并且副作用降低。例如，根据本发明的实施方式，在需要的受试者中与有效量的多非利特单独施用所实现的心房有效不应期(ERP)相比，本发明的方法显著地增加心房有效不应期，并且减少由有效量的多非利特的施用导致的早期后除极(early afterdepolarization,EAD)、EAD-依赖性R-on-T期前收缩和尖端扭转型室性心动过速(TdP)中的至少一种。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物的制备方法，所述方法包括组合有效量的多非利特、有效量的美西律和药学上可接受的载体以获得所述药物组合物。
本发明的其它方面、特征和优点将会从以下公开内容明显看出，所述公开内容包括具体实施方式及其优选实施方式和所附的权利要求。
附图说明
阅读时结合附图会更好地理解上述的发明内容以及之后的具体实施方式。为了说明本发明的目的，附图中示出了目前优选的实施方式。但是，应该理解，本发明不限于所示的精确的布置和手段。
在附图中：
图1说明基本周期长度(BCL)为1000ms(图1A)或500ms(图IB)多非利特(D)与美西律(M)的不同组合对兔心房动作电位复极化至90％时程(APD90)的作用；其中，NS表示无统计学显著性，误差棒代表平均值标准误差(SEM)，n＝:9针对3nM的多非利特以及3nM的多非利特加上10μM的美西律，n＝5针对10nM的多非利特以及10nM的多非利特加上30μM的美西律；
图2说明多非利特(D)和多非利特加上美西律(M)对兔心房有效不应期(ERP)的作用，其中利用3nM的D或3nM的D与10μM的M(图2A)，或者10nM的D或10nM的D与30μM的M(图2B)，其中*表示与多非利特组中的ERP相比，p<0.05，**表示p<0.01；#表示以2Hz起搏时,9个心房楔形组织块(atrial wedge preparations)中的一个失去兴奋性(excitation)，&表示以3.3Hz起搏时,7个心房楔形组织块中的4个失去兴奋性，还注意到，图2A和2B中的y轴刻度不同。
图3通过心房起搏和心房电图说明，以3.3Hz的起搏时，相对较高浓度(分别为10nM和30μM)的多非利特(D)加美西律(M)引起兴奋性的间歇性丧失，其中AP指动作电位，EGM是指电图。
图4通过心房起搏和心房电图说明，多非利特(D)、美西律(M)以及D加M通过程序化刺激对心房纤颤诱导的影响，其中AP指动作电位，EGM是指电图。
图5通过心房起搏和心房电图说明，多非利特(D)和多非利特加上美西律(M)对心房纤颤作用的实例：在一个心房楔形组织块中，心房纤颤很容易被单一的期前刺激(extrastimuli)(图5A)诱导，相对较高浓度的多非利特单独应用，例如在10nM(图5B)和30nM浓度下(图5C)，也不能抑制心房纤颤和早搏的诱导；而多非利特(10nM)加上美西律(30μM)则完全抑制了心房纤颤的诱导(图5D)，其中AP是指动作电位，EGM是指电图；和
图6通过心房起搏和心房电图说明，在动脉灌注兔左心室楔形组织中美西律(M)对多非利特(D)诱导的早期后除极(EAD)、EAD-依赖性R-on-T期前收缩和尖端扭转型室性心动过速(TdP)作用的实例。图6A显示10μM的美西律消除多非利特诱导的EAD和R-on-T期前收缩；图6B显示10μM的美西律消除多非利特诱导的EAD和TdP。
具体实施方式
背景技术和整个说明书中引用或描述了各种出版物、论文和专利，这些参考文献的每一篇都整体上并入本文作为参考。包含在本说明书中的对于文献、法令、材料、设备、物品等的讨论仅仅是为了提供本发明的背景。此类讨论并不是承认，任何或所有这些事项相对于所公开或要求保护的任何发明构成现有技术的一部分。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。否则，本文使用的某些术语具有在说明书中设定的含义。本文引用的所有专利，公开的专利申请和出版物通过引用并入本文，如同在此全文阐述。必须指出，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”或“一种”(“a”或“an”)和“所述”或“该”(“the”)包括复数指代，除非上下文另有明确规定。
如本文所用，化合物(例如多非利特和美西律)的名称可以包括所述化合物的所有可能存在的异构体形式(例如，旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋混合物)、酯、前药、代谢形式、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、药学上可接受的酰胺和被保护的衍生物。
如本文所用，术语“受试者”是指对其将施用或已经施用根据本发明的实施方式的化合物或药物组合物的任何动物，优选哺乳动物，最优选人。本文所用的术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人等，更优选人。优选的是，受试者需要治疗或预防心房纤颤及其相关症状，或者成为治疗或预防心房纤颤及其相关症状的观察或试验目标，更优选的是，此类受试者是老年人受试者。
本文描述的“受试者”优选需要治疗心房纤颤及其相关症状。心房纤颤是一种异常的心律，其特征在于不规则和经常快速的跳动，通常导致血液流向身体不良。在心房纤颤期间，心脏的两个上腔室(心房)与心脏的两个下腔室(心室)不协调地无序和不规则地搏动。心房纤颤的症状包括心悸、头晕、轻度头痛、昏厥、呼吸急促、胸痛、心绞痛胸痛、运动不耐受和四肢肿胀等。虽然心房纤颤的发作可以不出现症状，心房纤颤可能会导致在心脏中形成血块，且可能会流通到其他器官，导致血流阻塞(局部缺血)。具有中风史、短暂性缺血发作(TIA)、高血压、糖尿病、心力衰竭、风湿热或心房纤颤家族史的受试者可能有更高风险发生心房纤颤及与其相关的并发症。因此，此类受试者可能需要预防心房纤颤，或治疗心房纤颤的需要增加。
如本文所用，“治疗心房纤颤或其相关症状”是指通过抗心律失常作用以恢复正常心律或控制心率。例如，治疗可以使异常心律恢复正常的窦性心律，并且通过这样做可以减轻由异常心律引起的一种或多种可能的症状或其他不良副作用。
在一个实施方案中，“治疗”是指改善、预防或逆转疾病或病症或其至少一种可辨别的症状。一个实例是通过将异常心律转换为正常窦性心律来治疗心房纤颤或其相关症状。
在另一个实施方案中，“治疗”是指改善、预防或逆转与所治疗的疾病或病症相关的至少一个可测量的物理参数，不一定是在哺乳动物中或由哺乳动物可辨别的症状。例如，治疗与心房纤颤或其相关症状相关的异常心律。
在另一个实施方式中，“治疗”是指抑制或减缓疾病或病症的进展或重构，其在物理上，例如稳定可辨别的症状，和/或在生理上，例如稳定物理参数，或两者。
在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作或降低获得疾病或病症(例如心房纤颤或其相关症状)的风险。例如，即使心房纤颤的症状不存在或者最小，也施用所指定的药物组合物作为倾向患心房纤颤的受试者的预防措施。
如本文所用，化合物的“有效量”这一术语是指在研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求的组织系统、动物或人类中引起生物或药物响应的化合物的量，其包括减轻所治疗的疾病或病症的症状。在优选的实施方式中，化合物的有效量足以治疗、改善心房纤颤及其相关症状或预防心房纤颤或其相关症状，但不足以引起与化合物的施用相关的显著副作用，例如TdP。
鉴于本公开内容，可以使用本领域技术人员已知的方法来确定根据本发明的实施方式的治疗活性成分的有效量，并且，如本领域技术人员所理解的，任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、与其组合施用的任何另外的治疗剂以及所治疗的疾病或病症的严重程度。
本发明的组合物包括一种或多种治疗活性成分、其前药、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物及其组合。具体而言，本药物组合物的治疗活性成分包括多非利特和美西律。
如本文所用，术语“多非利特”是指具有式(I)结构的化合物N-[4-(2-{[2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基](甲基)氨基}乙基)苯基]甲磺酰胺
Figure BDA0001368366750000061
和任何前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合。多非利特由Pfizer，Inc.以商品名
Figure BDA0001368366750000062
分发。
多非利特是一种抗心律失常药物，已在市场上用于治疗心房纤颤20多年5,6。但其功效是次优的8。多非利特的施用也可能导致不良反应，如QT延长的风险增加，导致危及生命的室性心律失常，通过早期后除极(EAD)的机制由R-on T期前收缩(extrasystoles)触发的TdP12。虽然其不常见，但是由多非利特导致TdP的风险可以通过许多因素显著增加，包括低钾血症，女性，药物相互作用，心室肥大和肾功能不全。
如本文所用，术语“美西律”是指具有式(II)结构的化合物(RS)-1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-胺或2-(2-氨基丙氧基)-1,3-二甲基苯中的任一种
Figure BDA0001368366750000071
和任何前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或其组合，包括但不限于盐酸美西律。
美西律是一种钠通道阻断剂，从20世纪70年代初开始其已经用于治疗有文献记载的室性心律失常，如持续性室性心动过速13,14。其还阻断INA-L，INA-L最近显示是终止获得性LQTS(例如通过施用多非利特而获得的LQTS)中TdP的有效治疗途径11。然而，一般认为，美西律在心房中几乎没有电生理作用，即它不是心房选择性的。因此，未表明美西律有效治疗心房纤颤15，并且其也未被美国心脏病学会、美国心脏协会和心脏节律协会包括在用于管理心房纤颤患者中的任何指南中16。
本发明的两个主要优点包括增强预防和终止心房纤颤的功效，并显著降低危及生命的心律失常TdP的风险。
在本发明中令人惊奇地显示，与由多非利特单独进行的常规心房纤颤治疗相比，施用有效量的多非利特和有效量的美西律不仅导致副作用的显著减少，而且也显著提高了功效。例如，观察到根据本发明的实施方式可降低危及生命的心律失常TdP的风险，以及协同增加心房ERP和抑制所诱导的心房纤颤。
虽然不希望受到理论束缚，但有证据表明，由于心房和心室之间的INA-L电流密度的差异10，美西律对心室复极化具有优先的抑制作用。可能在低钾血症、心室肥大、心力衰竭和心肌缺血等病症下发生的INA-L电流增加，可进一步增强多非利特的QT延长效应，导致危及生命的心律失常TdP。据发现，美西律不仅轻微地减少了QT间期延长，甚至在相同的QT延长情况下也显著降低了TdP的风险11。多非利特与美西律对抑制心房纤颤的协同效应可能与多非利特延长心房动作电位时程有关，其放大与快速钠电流(INA-S)不同的INA-L电流，因此在动作电位期间增加美西律与钠通道的结合，此类增加的结合可以进一步延长多非利特导致的ERP。换言之，美西律将多非利特对心室的优先电生理效应(例如QT延长和TdP)显著转移到心房(即心房ERP增加和心房纤颤抑制)。这导致多非利特在治疗心房纤颤时的疗效增加，并且心室性致心律失常的风险降低。
当与美西律结合使用时，本发明使得可以使用较小剂量的多非利特，实现与较大剂量多非利特(不使用美西律)相同水平的治疗功效。另一方面，对于对射频消融和目前可获得的抗心律失常药物而言难治疗的心房纤颤患者，多非利特和美西律的剂量可以逐渐增加(titrate up)以更好地控制心房纤颤，这两种药物的组合使用展现了显著改善的安全特性。因此，通过将美西律与多非利特组合，现在可以使用比单独用多非利特常规治疗更宽的剂量范围，以对更多的需要此类治疗的患者群体提供更安全有效的心房纤颤治疗。
在一个一般方面，本发明的实施方式涉及用于治疗受试者中的心房纤颤或其相关症状的药物组合物，其包括有效量的多非利特、有效量的美西律和药学上可接受的载体。药物组合物可以以适合本发明的任何形式呈现，并且根据本公开内容由药学领域已知的任何方法制备。
优选的是，根据本发明实施方式的药物组合物配制用于口服施用。适于口服施用的药物组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片和硬或软胶囊(各自包括立即释放，定时释放和持续释放制剂)以及锭剂和可分散粉剂或颗粒剂。适于口服施用的药物组合物的液体形式包括溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和水性或油性悬浮液。这些剂型中的任何一种可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法或复合技术来制备。期望用于制造固体口服剂型的药学上可接受的载体包括惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂或崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，适于口服施用的固体药物组合物可进一步包括一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂或防腐剂，以提供有吸引力或可口的制剂。
在其中剂型为片剂或丸剂的那些实施方式中，其可以是未涂覆的或涂覆的，并且如果涂覆，可以通过任何已知的技术进行涂覆。此外，如果期望地提供涂层，则涂层可以通过已知技术配制或施用，使得涂层可以延缓片剂或丸剂的崩解，从而延缓活性成分的吸收，由此提供受控和/或持续释放剂型，其能够在更长的时间提供持续的治疗或预防效果。如，片剂或丸剂可以包含内部剂型组分和外部剂型组分，后者为在前者上的包封物的形式。用于抵抗胃中崩解并允许内部组分基本上完整地进入十二指肠或允许延迟释放的肠溶层可以分开两种组分。对于此类肠溶层或涂层可以使用各种材料，包括多种聚合酸、虫胶、乙酰醇和醋酸纤维素。或者，在需要这种受控和/或持续释放的那些实施方式中，片剂、丸剂或胶囊剂可以通过任何已知方法配制成渗透泵剂型。
适于口服施用的药物组合物也可以以硬或软明胶胶囊形式存在，其中在前者的情况下活性成分可与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或在后者的情况下活性成分可与水或可混溶的溶剂如丙二醇、PEG和乙醇，或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可以制备水性悬浮液，其含有活性成分与适于制备水悬浮液的赋形剂的混合物。此类赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶、葡聚糖，聚乙烯吡咯烷酮或明胶；和分散剂或湿润剂，例如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳烯氧基鲸蜡醇、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在诸如棉籽油、橄榄油、芝麻油或椰子油等植物油中或者悬浮在诸如液体石蜡等矿物油中而配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或乙酰醇(acetyl alcohol)。可以加入甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂，所述甜味剂例如如上所述的那些。此类油性悬浮液可以通过包含抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适合制备适于口服施用的水性悬浮液的分散粉末和颗粒可以提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物，所有这些都已在上面讨论过。如果需要，还可以存在甜味剂、调味剂或着色剂。
适合于口服施用的药物组合物也可以以水包油乳剂的形式存在。油相可以是植物油或矿物油，例如上述那些，或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂或调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。此类制剂还可以含有缓和剂(demulcent)、防腐剂和调味剂或着色剂。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物以适于肠胃外施用的形式提供，例如通过注射或输注。例如，药物组合物可以配制以用于静脉内、动脉内、肌内或皮下注射。可注射的水性或油性悬浮液理想地是无菌的，并且可以根据已知方法使用如上所述的合适的分散剂、润湿剂和悬浮剂配制。还可以使用肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如1,3-丁二醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠。也可以使用共溶剂，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，无菌的固定油(fixed oils)通常用作可注射性或可输注性溶液中的溶剂或悬浮介质，并且它们可以包括任何温和的固定油，例如合成的单甘油酯或甘油二酯中的任一种。脂肪酸如油酸也可用于制备可注射性或可输注性溶液。
根据本发明的实施方式的活性成分也可以以脂质体递送系统的形式提供在药物组合物中，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种脂质形成，包括但不限于两亲性脂质，例如磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酰酰胆碱、心磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇、二酰基三甲基铵丙烷，二酰基二甲基铵丙烷和硬脂基胺；中性脂质，例如甘油三酸酯；及它们的组合。它们可能含有胆固醇，或可能不含胆固醇。
包括在剂型中的治疗活性成分的有效量将取决于诸如所治疗的患者、施用方式和期望的递送剂量等因素。代表性药物组合物通常每剂型可以包含50mcg～2500mcg多非利特、和30mg～600mg美西律。美西律的有效量也可以是每剂型50mg～450mg或100mg～300mg。美西律的有效量的实例可以包括但不限于每剂型30mg、50mg、80mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg。
在本发明的一个实施方式中，药物组合物包括有效量的美西律(如本文所述的那些量)、药学上可接受的载体和低于常规多非利特治疗所用量的有效量的多非利特。例如，药物组合物可以包括每剂型50mcg～100mcg，例如50mcg、75mcg或100mcg的多非利特。此类药物组合物可以对于治疗有对多非利特诱发的副作用的风险的倾向或对该风险敏感的患者而言特别有用。
在本发明的另一实施方式中，药物组合物包括有效量的美西律(如本文所述的那些量)、药学上可接受的载体和在常规多非利特治疗所用范围内的有效量的多非利特。例如，药物组合物可以包括每剂型125mcg～500mcg，例如25mcg、150mcg、200mcg、225mcg、250mcg、275mcg、300mcg、400mcg或500mcg多非利特。此类药物组合物可以提供比常规治疗更有效的对心房纤颤或其相关症状的治疗，并具有更少的副作用。
在本发明的另一实施方式中，药物组合物包括有效量的美西律(如本文所述的那些量)、药学上可接受的载体和高于常规多非利特治疗所用量的有效量的多非利特。例如，药物组合物可以包括每剂型525mcg～2500mcg，例如525mcg、550mcg、600mcg、700mcg、800mcg、900mcg、1000mcg、1250mcg、1500mcg、1750mcg、2000mcg、2250mcg或2500mcg多非利特。此类药物组合物对于治疗对射频消融和目前可获得的抗心律失常药物而言难治疗的心房纤颤患者而言特别有用。
在本发明的优选实施方式中，药物组合物包含每剂型(更优选每胶囊)200mcg～1000mcg多非利特和100mg～500mg盐酸美西律。例如，药物组合物，例如胶囊，可以包含200～500mcg、505～600mcg、605～700mcg、705～800mcg、805～900mcg或905～1000mcg多非利特，以及100mg、200mcg、300mcg、400mcg或500mg美西律，以及药学上可接受的载体。
根据本发明实施方式的药物组合物可以可选地包含一种或多种其它治疗活性成分，例如另一类抗心律失常药或另一种选择性INA-L抑制剂。
在另一方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者中的心房纤颤或其相关症状的方法。该方法包括对受试者施用有效量的多非利特和有效量的美西律。
根据本发明的实施方式，本发明的方法导致减少的副作用，例如不利的心血管效应(包括心动过速、心动过缓、LQTS、TdP、心肌病)、甲状腺机能减退、四肢水肿、头痛、眩晕(dizziness)、潮红、疲劳、头晕(vertigo)、肌肉痉挛、幻觉、腹泻、发烧、尿潴留、呕吐，身体皮疹/瘙痒等。
在本发明的一个实施方式中，多非利特和美西律在单个药物组合物(例如本文所述的那些)中施用至有需要的受试者。
在本发明的另一个实施方式中，多非利特和美西律在单独的药物组合物中分别施用至有需要的受试者。两种药物可以在大约相同的时间以任何顺序施用。两种药物也可以在不同的时间点施用，美西律首先施用，然后是多非利特，只要多非利特和美西律的给药时间表重叠，从而使得所施用的美西律有效地降低所施用的多非利特的副作用(包括但不限于，与所施用的多非利特相关的QT延长)风险，和/或增强所施用的多非利特的功效。
根据本发明的实施方式的方法可以可选地包括对受试者施用其它治疗活性成分，例如另一类抗心律失常药或另一种INA-L抑制剂，或与其他治疗(如射频消融)组合。
无论是单独施用还是与另外的治疗剂组合，治疗活性成分可以通过任何已知的合适施用途径施用。优选的是，治疗活性成分在含有常规药学上可接受的载体的剂量单位或药物组合物中口服或或肠胃外(包括皮下、静脉内、肌内和胸骨内注射或输注施用技术)施用，并且任何此类剂量单位或药物组合物在本发明的范围内。
待对有需要的受试者施用的治疗活性成分的有效量将取决于诸如被治疗的受试者、施用方式和期望的递送剂量等因素。例如，每次施用可以施用有效量的50mcg～2500mcg的多非利特和有效量的30mg～600mg的美西律。美西律的有效量也可以是每次施用50mg～450mg或100mg～300mg。美西律的有效量的实例包括但不限于30mg、50mg、80mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg。
在本发明的一个实施方式中，本发明的一种方法包括对有需要的受试者施用有效量的美西律(如本文所述的那些量)和低于常规多非利特治疗所用量的有效量的多非利特。例如，多非利特的有效量可以为每次施用50mcg～100mcg，例如50mcg、75mcg或100mcg。此类方法对于治疗有对多非利特诱发的副作用风险倾向或对该风险敏感的患者而言特别有用。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的方法包括对有需要的受试者施用有效量的美西律(如本文所述的那些量)和在常规多非利特治疗所用范围内的有效量的多非利特。例如，多非利特的有效量可以是每次施用125mcg～500mcg，例如25mcg、150mcg、200mcg、225mcg、250mcg、275mcg、300mcg、400mcg或500mcg多非利特。这种方法可以提供比常规治疗更有效的治疗，具有更少的副作用。
在本发明的另一实施方式中，本发明的方法包括有效量的美西律(如本文所述的那些量)和高于常规多非利特治疗所用量的有效量的多非利特。例如，多非利特的有效量可以是每次施用525mcg～2500mcg，例如525mcg、550mcg、600mcg、700mcg、800mcg、900mcg、1000mcg、1250mcg、1500mcg、1750mcg、2000mcg、2250mcg或2500mcg多非利特。此类方法特别对于以射频消融和目前抗心律失常药物难治疗的心房纤颤患者而言特别有用。
有效量的治疗活性成分可以对有需要的受试者施用一次或多次。例如，根据需要，有效量的治疗活性成分可以对受试者每天施用一次或两次。
在本发明的优选实施方式中，治疗有需要的受试者中的心房纤颤或其相关症状的方法包括对受试者施用200mcg～1000mcg多非利特和100mg～500mg盐酸美西律，更优选的是，多非利特和盐酸美西律存在于一个或多个胶囊中。例如，该方法可以包括对有需要的受试者施用药物组合物，例如胶囊，其包含200～500mcg，505～600mcg，605～700mcg，705～800mcg，805～900mcg，或905～1000mcg多非利特，和100mg、200mg、300mg、400mg或500mg美西律，以及药学上可接受的载体。该方法还可以包含对有需要的受试者施用包括100mg、200mg、300mg、400mg或500mg美西律以及药学上可接受的载体的第一药物组合物(例如胶囊)，以及包含200-500mcg、505-600mcg、605-700mcg、705-800mcg、805-900mcg或905-1000mcg多非利特以及药学上可接受的载体的第二药物组合物(例如胶囊)。第一和第二药物组合物可以以任何顺序同时施用，或者在不同的时间点施用，第一药物组合物先施用，随后施用第二药物组合物。
根据本发明的实施方式，在受试者中，与单独施用有效量的多非利特所实现的心房有效不应期相比，施用有效量的美西律和有效量的多非利特显著地增加心房有效不应期(ERP)，并且在受试者中减少由有效量多非利特施用导致的早期后除极(EAD)、EAD-依赖性R-on-T期前收缩和尖端扭转型室性心动过速(TdP)中的至少一种。
本发明的另一个总的方面涉及药物组合物的制备方法。所述方法包括将有效量的多非利特、有效量的美西律和药学上可接受的载体组合以获得药物组合物。考虑本公开内容，可以使用本领域技术人员已知的任何合适的方法来制造本发明的药物组合物。通常，药物组合物通过下述过程制备：将活性成分与液体载体和/或细分散的固体载体(或两者)均匀且密切地混合，然后必要时，将产物成型为所需的外观。
通过参考下面的非限制性实施例将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易地理解，所述实施例仅仅是对本发明的说明，如同在下文权利要求书中更充分描述的那样。
实施例
动脉灌注兔心房楔形组织的制备和电生理记录
动物研究数据证明，使用多非利特与美西律(一种阻断心脏钠电流的药物)可以显着增加兔心房组织中的有效不应期(ERP)。ERP是心脏电生理学中最重要的参数，它决定心脏组织对包括心房纤颤在内的心律失常的发展的脆弱性。更长的ERP导致对心律失常的更好治疗和预防。多非利特和美西律对心房ERP的协同效应可以比单独多非利特更有效地抑制心房纤颤。此外，基于最近的研究，美西律由于其对晚钠电流的抑制作用，而可以显著降低与多非利特治疗相关的TdP的风险11，将其全部内容通过引用并入本文。
材料和方法
体重2.0～2.8kg的任意性别的兔(新西兰白)通过耳静脉注射肝素(800U/kg)，并通过肌内注射赛拉嗪(5mg/kg)和静脉内施用盐酸氯胺酮(30-35mg/kg，i.v.)而麻醉。通过左胸廓切开术打开胸部，切下心脏，置于由冷(4℃)的标准蒂罗德溶液(Tyrode’ssolution)组成的心脏停搏液中。
兔右心房或左心房楔形组织的外科手术基本上类似于Preclinical assessmentof drug-induced proarrhythmias:role of the arterially perfused rabbit leftventricular wedge preparation18文中描述的。简言之，从兔心脏切割下心房组织块(atrial preparation)，并通过冠状动脉分支(从右冠状动脉(右心房楔形组织)或左冠状动脉(左心房楔形组织))插管，并用心脏停搏液灌注。类似地，从兔心脏切割下左心室楔形组织块(wedge preparation)，并通过左冠状动脉分支进行动脉插管。然后将心房或心室楔形组织块置于一个小组织浴槽中，并在35.7±0.1℃的温度下，用含有以95％O2和5％CO2缓冲的蒂罗德溶液进行动脉灌注。组织块的基本周期长度(BCL)为300、500、1000和2000ms。
将两个细胞外银/氯化银电极放置在心内膜或心外膜表面上以记录双相心房电图(EGM)。使用两个细胞外银/氯化银电极记录在心室楔形组织块中的跨壁ECG，该电极置于距离组织块的心外膜和心内膜表面(心外膜Epi：“+”极)0.5至1.5cm的浴液中。使用浮动玻璃微电极从心内膜或心外膜记录跨膜动作电位。将心房动作电位复极至90％的时程(APD90)用于数据分析。
通过以两倍的起搏阈值引入每10个脉冲(SI)重复的期前刺激(S2)来测量心房有效不应期(ERP)。ERP被定义为未能刺激心房楔形组织块兴奋的最长的S1-S2间期。在药物干预后间歇性失去兴奋性的组织块中，则ERP被认为等于S1-S1间期。
心房纤颤由使用单次或双次期前刺激(S2和S3)的程序化刺激诱导。心房纤颤诱导的基本周期长度(S1和S1)为1000和500ms。
早期后除极(EAD)、EAD-依赖性R-on-T期前收缩和尖端扭转型室性心动过速(TdP)在兔左心室楔形组织中由多非利特诱导，其以2000ms的BCL起搏，并用含有3mM K+的蒂罗德(Tyrode)溶液灌注，其相当于人类中的低钾血症。低K+增强多非利特诱导EAD、R-on-T和TdP的作用。当检查美西律对多非利特诱导的EAD、R-on-T和TdP的作用时，蒂罗德溶液中的K+浓度保持相同。
数据分析
数据表示为平均值±平均标准误差(SEM)。使用学生T检验来确定对照和测试条件之间差异的统计学显著性。使用卡方分析来比较对照和测试条件之间发生率的统计学差异。将显著性定义为p<0.05。
结果-对兔心房APD和ERP组合使用多非利特和美西律
图1显示多非利特(D)以及多非利特加美西律(M)对兔中心房APD的影响。如数据所示，多非利特(3nM和10nM)显著增加心房APD90，添加美西律(10μM和30μM)显示对多非利特引起的延长的心房APD无显著影响。
虽然多非利特和美西律都适度地延长了心房ERP，但多非利特和美西律的组合使用显著增加了心房ERP，特别是在快速起搏频率期间(图2)。3nM的多非利特和10μM的美西律接近于多非利特和美西律在人类中的各自的治疗血浆浓度19-21。在这些浓度下，多非利特加美西律在起搏频率为0.5Hz(即BCL：2000ms)时将心房ERP从72.2±5.7ms增加至92.8±5.9ms(n＝9，p<0.01)，增加了28.2％；在1Hz时从83.9±5.0ms增加至117.2±5.6ms(n＝9，p<0.01)，增加了39.7％；在2Hz时从92.2±4.7ms增加至147.8±11.1ms(n＝9，p<0.05)，增加了60.2％；在3.3Hz时从91.7±5.2ms增加到178.3±12.0ms(n＝9，p<0.01)，增加了94.5％。通过联合使用分别在10nM和30μM相对较高的浓度下的多非利特和美西律，在3.3Hz的起搏频率时，在7个心房楔形组织块中的4个存在兴奋性的间歇性丧失(图3)。这表明ERP的增加可能在3.3Hz被低估(图2右侧)。在这些相对较高的浓度下，当单独使用多非利特或美西律时，心房组织块都未失去兴奋性。
如图4所示，心房纤颤可以通过程序化刺激来诱导。心房纤颤的诱导可以被单独的多非利特部分抑制，但不能被单独的美西律抑制(表1)。心房纤颤的诱导被多非利特和美西律的组合使用完全抑制。
表1多非利特加美西律对动脉灌注兔心房楔形组织块中心房纤颤发生率的影响
Figure BDA0001368366750000161
在一个心房楔形组织块中，通过用单一刺激进行程序化刺激可以容易地诱导非持续性心房纤颤。如图5所示，在相对较高的浓度(10nM和30nM)下的多非利特(D单独仅减少心房纤颤的持续时间和发生率。多非利特(D)加美西律(M)，分别为10nM和30μM，完全抑制心房纤颤的诱导。多非利特加美西律对心房纤颤的影响可以被部分清洗。
如图6所示，在用低(3mM)K+灌注的兔左心室楔形组织块中美西律(10μM)有效地消除了由10nM多非利特诱导的EAD、R-on-T和TdP(参见表2)。美西律对多非利特诱导的EAD，R-on-T和TdP的影响是可清洗的：在除去美西律后，EAD、R-on-T复发。
表2：在动脉灌注兔左心室楔形组织块中美西律(M)对多非利特(D)诱导的早期后除极(EAD)、EAD-依赖性R-on-T期前收缩和尖端扭转型室性心动过速(TdP)的影响
EAD R-on-T TdP
对照(C) 7个中0个 7个中0个 7个中0个
D 10nM 7个中7个 7个中5个 7个中1个
D 10nM+M 10μM 7个中0个** 7个中0个** 7个中0个
**:p<0.01
本领域技术人员将意识到，在不脱离其广泛的发明构思的情况下，可以对上述实施方式进行改变。因此，应当理解，本发明不限于所公开的特定实施方式，而是旨在覆盖由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的变型。
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Claims (15)

1.一种用于治疗或预防有需要的受试者中的心房纤颤的药物组合物，其包含有效量的多非利特、有效量的美西律和药学上可接受的载体，其每剂型包含50mcg～2500mcg多非利特和30mg～600mg美西律。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述美西律为盐酸美西律。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其配制成口服施用。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其是胶囊，包含200mcg～1000mcg多非利特和100mg～500mg盐酸美西律。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其配制成胃肠外施用。
6.权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗或预防有需要的受试者中的心房纤颤的药物中的用途。
7.有效量的多非利特和有效量的美西律在制备用于治疗或预防有需要的受试者中的心房纤颤的药物中的用途，其中每次施用至所述受试者的药物含有50mcg～2500mcg多非利特和30mg～600mg美西律。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述美西律为盐酸美西律。
9.根据权利要求7所述的用途，其中在所述药物中所述多非利特和美西律是分开施用的，前提是多非利特和美西律的给药日程重叠。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述多非利特和美西律是口服施用的形式。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物是一个或多个包含200mcg～1000mcg多非利特和100mg～500mg盐酸美西律的胶囊。
12.根据权利要求7所述的用途，其中所述多非利特和美西律是胃肠外施用的形式。
13.根据权利要求7所述的用途，其中在所述受试者中，有效量的美西律和有效量的多非利特的施用与有效量的多非利特的单独施用所实现的心房有效不应期(ERP)相比显著地增加心房有效不应期，并且减少由有效量的多非利特的施用导致的早期后除极(EAD)、EAD-依赖性R-on-T期前收缩和尖端扭转型室性心动过速(TdP)中的至少一种。
14.一种药物组合物的制备方法，所述方法包括组合有效量的多非利特、有效量的美西律和药学上可接受的载体以获得所述药物组合物，其中所述药物组合物包含50mcg～2500mcg多非利特和30mg～600mg美西律。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物是胶囊，包含200mcg～1000mcg多非利特和100mg～500mg盐酸美西律。
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