CN107204288A - 一种三维微结构的刻蚀方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三维微结构的刻蚀方法，该方法包括如下步骤：将抑制刻蚀的微纳米粒子的悬浮液涂覆在基片表面上，干燥处理，使微纳米粒子沉积在基片表面上，再将基片用刻蚀液进行刻蚀，得到表面具有三维凹陷微结构的基片。使用该方法制作的基片表面具有若干个凹陷微结构，将该基片制作成微流控芯片后可用来分选富集大通量、无标记、大尺寸的循环肿瘤细胞，提高对循环肿瘤细胞的捕获能力，由此解决传统工艺方法所制得的基片因表面光滑造成的对细胞附着力差及细胞捕获效率不高的技术问题。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，更具体地，涉及一种三维微结构的刻蚀方法及其应用。
背景技术
刻蚀工艺是把未被抗蚀剂掩蔽的薄膜层除去，从而在薄膜上得到与抗蚀剂膜上完全相同图形的工艺。刻蚀就是用化学的、物理的或同时使用化学和物理的方法，有选择地把没有被抗蚀剂掩蔽的那一部分薄膜层除去，从而在薄膜上得到和抗蚀剂膜上完全一致的图形。刻蚀技术主要分为干法刻蚀与湿法刻蚀。湿法刻蚀是一个纯粹的化学反应过程，是指利用溶液与预刻蚀材料之间的化学反应来去除未被掩蔽膜材料掩蔽的部分而达到刻蚀目的。湿法刻蚀在半导体工艺中有着广泛应用：磨片、抛光、清洗、腐蚀。其优点是选择性好、重复性好、生产效率高、设备简单、成本低。传统的化学刻蚀方法的缺点是钻刻严重，对图形的控制性较差，不能够刻蚀出特殊形状沟道；还会产生大量的化学废液。
刻蚀技术可以应用到微流控领域，目前的微流控芯片是一个集样品制备、反应、分离、检测等功能于一体的小型分析实验平台，它通过微加工技术，在硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷等材料上，根据实际需求，制作出各种结构的、尺寸在微米量级的管道进行实验。微流控芯片对循环肿瘤细胞检测发挥积极作用。循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)检测技术在新的肿瘤生物标志物的发现、肿瘤预后判断及个体化治疗方面存在巨大的应用潜力，是国内外肿瘤研究的热点之一。然而，CTCs在血液中的数量非常少，因此，CTCs研究的关键在于从含有大量血细胞的复杂血液样本中准确、高效地将其分选出来，满足高捕获率、高纯度和高通量的要求。由于微流控芯片管道尺寸在微米量级和细胞尺寸匹配，非常适合应用于细胞分选，近些年来，越来越多的研究者将该技术应用在CTCs的分选上。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷，本发明提供了一种三维微结构的刻蚀方法，使用该方法制作的基片表面具有若干个凹陷微结构，将该基片制作成微流控芯片后可用来分选富集大通量、无标记、大尺寸的循环肿瘤细胞，提高对循环肿瘤细胞的捕获能力，由此解决传统工艺方法所制得的基片因表面光滑而造成的对细胞附着力差及细胞捕获效率不高的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种三维微结构的刻蚀方法，包括如下步骤：
将抑制刻蚀的微纳米粒子的悬浮液涂覆在基片表面上，干燥处理，使微纳米粒子沉积在基片表面上，再将基片用刻蚀液进行刻蚀，得到表面具有三维凹陷微结构的基片。
进一步，所述微纳米粒子为TiO2、SiO2、ZnO、Al2O3、CaCO3、MnO2或CuO微纳米粒子。
进一步，所述基片是涂覆着微纳米粒子进行刻蚀，悬浮液中微纳米粒子的质量百分比浓度为0.1～50％，微纳米粒子呈球状，微纳米粒子的直径为0.1～500μm，刻蚀速率为0.1～1000μm/min，刻蚀时间为1～1440min时，所得的三维凹陷微结构为呈圆锥状的凹面，直径为1～1000μm，深度为1～500μm，密度为1×102～1.5×106个/mm2。
考虑到循环肿瘤细胞尺寸一般为15～25μm，为了使表面具有三维凹陷微结构的基片能够捕获该尺寸范围内的循环肿瘤细胞，优选地，三维凹陷微结构的直径为5～30μm，深度为1～25μm，密度为1×103～5.5×104个/mm2。
考虑到如果微纳米粒子悬浮液浓度过大，悬浮液比较粘稠(应考虑到微纳米粒子的团聚现象)，不易喷涂；而微纳米粒子悬浮液浓度太小，微纳米粒子在基片上被刻蚀后所形成的三维凹陷微结构尺寸太大，优选地，悬浮液中微纳米粒子的质量百分比浓度为0.1～5％。
三维凹陷微结构是先通过在基片表面喷涂微纳米粒子的悬浮液，然后用刻蚀液刻蚀基片表面所形成的。所以微纳米粒子的尺寸大小决定了三维凹陷微结构的尺寸，三维凹陷微结构更适于循环肿瘤细胞的捕获，微纳米粒子的尺寸为0.5～30μm，即和三维凹陷微结构的尺寸对应时更好。
刻蚀时间的长短与刻蚀速率的大小决定了三维凹陷微结构的尺寸。综合考虑到刻蚀的精确度和效率，三维凹陷微结构的尺寸太小与过大不符合自身的用途，所以优选地，刻蚀液的刻蚀时间为5～60min，刻蚀速率为0.1～30μm/min。
进一步，所述的微纳米粒子为TiO2微纳米粒子。
进一步，所述的基片为玻璃、硅或石英材料的光滑基片。
一种三维微结构在微流控芯片中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明的三维微结构的制作方法简单，喷涂工艺容易操作，喷涂所用的微米粒子来源广泛，价格低，且该方法可用于大规模工业化生产。
2、与传统的刻蚀方法相比，该方法一次刻蚀便可得到可控的立体图案，且三维微结构的形状和粗糙度可控。
3、本发明的刻蚀方法应用广泛，可应用于纳米材料、微流控领域，用于循环肿瘤细胞分析与检测，具有重要意义。
4、本发明在生物化学和生物物理特性方面有重要意义，由于将含有微纳米粒子的悬浮液喷涂在原基片表面上，再经过刻蚀，使基片表面形成了若干个凹陷结构，从而增大了基片表面的粗糙度，使该基片表面对循环肿瘤细胞的伪足具有较好的粘附性，改变了传统工艺方法所制得的基片因表面光滑而造成的对细胞附着力差的技术问题。
附图说明
图1为实施例1制作的表面具有三维凹陷微结构的光学玻璃片的SEM图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
作为以下实施例中所使用的TiO2悬浮液制备的具体过程的参考做法如下：
(参考文献：1廖东亮,肖新颜,张会平,万彩霞,陈焕钦.溶胶～凝胶法制备纳米二氧化钛的工艺研究[J].化学工业与工程.2003(05))
1)将40mL无水乙醇加入到体积为250mL的锥形瓶中，然后用移液枪分别吸取432uL去离子水和148uL甲胺(CH3NH2)滴加到锥形瓶中，室温下(25℃左右)进行磁力搅拌15～30min，再在磁力搅拌下缓慢加入40mL乙腈(C2H3N)，得到甲溶液；
2)将20mL无水乙醇加入到体积为100mL的烧杯中，然后用移液枪吸取2.14mL异丙醇钛(TTIP)，并缓慢添加到烧杯中，均匀搅拌，得到乙溶液；
3)将乙溶液缓慢滴加到含有甲溶液的锥形瓶中，滴加完成后，先将锥形瓶放置在通风橱中磁力搅拌1～3h，再静置2～5天至沉淀完全，去除上清液，得到下层沉淀物，将下层沉淀物均匀分散在30mL无水乙醇中，得到分散液；
4)将分散液倒入2个体积为15mL的离心管中，两个离心管中液体的体积均为15mL，并将2个离心管对称放入离心机中，以500～3000r/min的转速离心3～10min，然后将2个离心管的上清液倒掉1～3mL上清液，加入1～3mL无水乙醇，并保持2个离心管中液体的体积均为15mL，继续以500～3000r/min的转速离心3～10min，如此反复离心三次，离心完成后过滤，将滤饼重新分散在无水乙醇中，再用超声仪(频率为45KHz，功率为600～900w)超声分散10～30min，得到含有球形TiO2微纳米粒子的悬浮液。
实施例1
1、取一片光学玻璃片(面积：25*75mm2)，然后将光学玻璃片超声清洗干净，吹干，再将TiO2微纳米粒子的悬浮液(TiO2微纳米粒子的直径为0.5～1μm，TiO2悬浮液的质量百分浓度为0.5％)喷涂在光学玻璃片的一表面上，将光学玻璃片在25℃下晾10min进行干燥处理，从而使光学玻璃片的表面上沉积有TiO2微米粒子涂层；
2、将光学玻璃片浸泡在刻蚀液中进行刻蚀，刻蚀速率为1μm/min，刻蚀时间为20min，刻蚀液为硝酸和氢氟酸的混合溶液，其中硝酸的质量百分比浓度为10％，氢氟酸的质量百分比浓度为11.56％，刻蚀完成后将光学玻璃片超声清洗80min，超声频率为45KHz，功率为600w，得到表面具有三维凹陷微结构的光学玻璃片。
将本实施例制备的光学玻璃片表面上的三维凹陷微结构用扫描电子显微镜进行扫描，其SEM图如图1所示，从图1可以看出，三维凹陷微结构为类似圆锥状的凹面，通过抽样统计测得三维凹陷微结构的直径为2.5～7.5μm，深度为1～3μm，密度约为5×104～5.5×104个/mm2(置信水平95％)。
三维凹陷微结构的深度采用如下方法进行测定：
取一片光学玻璃片，将光学玻璃片的表面一半不处理，另一半按照本实施例的方法处理，利用迈克尔逊干涉仪测量三维凹陷微结构的深度d＝d1-d2，d1为表面未处理的这一半玻璃片的厚度，d2为表面制作成具有三维凹陷微结构的另一半玻璃片的厚度。
实施例2
1、取一片光学玻璃片(面积：25*75mm2)，然后将光学玻璃片超声清洗干净，吹干，再将TiO2微纳米粒子的悬浮液(TiO2微纳米粒子的直径为1～1.5μm，TiO2悬浮液质量百分浓度为3％)喷涂在光学玻璃片的一表面上，将光学玻璃片在25℃下晾10min进行干燥处理，从而使光学玻璃片的表面上沉积有TiO2微米粒子涂层；
2、将光学玻璃片浸泡在刻蚀液中进行刻蚀，刻蚀速率为10μm/min，刻蚀时间为12min，刻蚀液为硝酸和氢氟酸的混合溶液，其中硝酸的质量百分比浓度为13％，氢氟酸的质量百分比浓度为15.04％，刻蚀完成后将光学玻璃片超声清洗80min，超声频率为45KHz，功率为600w，得到表面具有三维凹陷微结构的光学玻璃片。三维凹陷微结构为类似圆锥状的凹面，通过抽样统计测得三维凹陷微结构的直径为25～35μm，深度为20～30μm，密度约为1×103～1.5×103个/mm2(置信水平95％)。
试验一、本发明制备的三维微结构捕获循环肿瘤细胞的效果实验
实验方法：
实验组：
取一片光学玻璃片(面积：25*75mm2)，将整个光学玻璃片用胶带包裹住，在光学玻璃片其中一个表面上标记一个矩形的刻蚀图案，记为KS，去除KS所在位置的胶带并清洗干净、干燥，向KS所在的位置喷涂TiO2微纳米粒子的悬浮液，剩余工序同实施例2，得到仅KS所在位置处的矩形表面具有若干个三维凹陷微结构的玻璃片(后文称KS所在位置的矩形表面为粗糙矩形面，即为本发明的用于循环肿瘤细胞捕获的微流控芯片的基片)。
对照组：
再将实验组处理过后的玻璃片切割出一小块玻璃片，该小块玻璃片含有粗糙矩形面和两个光滑矩形面，两光滑矩形面与粗糙矩形面相邻且大小均相同，将其中一个光滑矩形面浸泡在刻蚀液中进行刻蚀(刻蚀方法同实验组)，形成刻蚀矩形面；
将粗糙矩形面、刻蚀矩形面及光滑矩形面用紫外光照射3-5h，然后将体积为0.5mL(细胞数量大约为0.1×105个)的乳腺癌细胞悬浮液均匀滴加到三个矩形面上，再将小块玻璃片放入二氧化碳培养箱(37℃，5％CO2)中孵化，孵化时间2～3h，乳腺癌细胞均匀附着在小块玻璃片表面上，通过注射泵使PBS(磷酸缓冲盐溶液)水平地向小块玻璃片的三个相邻矩形面以300μL/min的流速同时进行注射，时间为5min，倒置光学显微镜的10倍镜视野固定不变，观察注射前后小块玻璃片上的三个相邻矩形面上的细胞数量。
实验结果：
注射PBS(磷酸缓冲盐溶液)前(即捕获细胞前)，乳腺癌细胞在光滑矩形面、刻蚀矩形面和粗糙矩形面上的数量分别为84，79和98个；注射PBS(磷酸缓冲盐溶液)后(即捕获细胞后)，乳腺癌细胞在粗糙矩形面、刻蚀矩形面和光滑矩形面上的数量分别为44，51和82个。由公式捕获效率＝冲洗细胞之后的残留细胞数/冲洗细胞之前的细胞数可知，未经过喷涂和刻蚀工艺处理的光滑矩形面、经过刻蚀但未经过喷涂工艺处理的刻蚀矩形面、粗糙矩形面上的乳腺癌细胞捕获效率分别为52.38％、64.56％、83.67％。
实验结果表明，本发明制得的基片对乳腺癌细胞的捕获效率明显优于未经任何处理的光滑基片和经过刻蚀但未经过喷涂工艺处理的基片。将本发明的具有若干个三维凹陷微结构的光学玻璃片制作成微流控芯片，用于循环肿瘤细胞捕获，可有效提高对于循环肿瘤细胞的捕获效率。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种三维微结构的刻蚀方法，其特征在于包括如下步骤：
将抑制刻蚀的微纳米粒子的悬浮液涂覆在基片表面上，干燥处理，使微纳米粒子沉积在基片表面上，再将基片用刻蚀液进行刻蚀，得到表面具有三维凹陷微结构的基片。
2.根据权利要求1所述的三维微结构的刻蚀方法，其特征在于：所述微纳米粒子为TiO2、SiO2、ZnO、Al2O3、CaCO3、MnO2或CuO微纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的三维微结构的刻蚀方法，其特征在于：悬浮液中微纳米粒子的质量百分比浓度为0.1～50％，微纳米粒子呈球状，微纳米粒子的直径为0.1～500μm，刻蚀速率为0.1～1000μm/min，刻蚀时间为1～1440min时，所得的三维凹陷微结构为呈圆锥状的凹面，直径为1～1000μm，深度为1～500μm，密度为1×102～1.5×106个/mm2。
4.根据权利要求3所述的三维微结构的刻蚀方法，其特征在于：所述的微纳米粒子为TiO2微纳米粒子。
5.根据权利要求4所述的三维微结构的刻蚀方法，其特征在于：所述的基片为玻璃、硅或石英材料的光滑基片。
6.一种权利要求1所述的三维微结构在微流控芯片中的应用。
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