CN107190058A - piRNA在治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种piRNA作为弥漫性大B细胞性淋巴瘤预后标志物的应用，piRNA的具体种类为piRNA‑42435和piRNA‑30374。通过检测弥漫性大B细胞性淋巴瘤病人的piRNA‑42435和piRNA‑30374的表达水平，来进行弥漫性大B细胞性淋巴瘤患者的预后评估，可在早期筛选预后不良的病例，有助于临床治疗方案的选择及改善预后。

Description

piRNA在治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤中的应用
技术领域
本发明属生命科学领域领域，涉及一种piRNA在治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤中的应用，具体而言，将piRNA作为弥漫性大B细胞性淋巴瘤预后标志物应用在治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤中。
背景技术
弥漫性大B细胞性淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 是B细胞起源、具侵袭性临床表现、 需高效力化学治疗的恶性淋巴瘤，也是一种最多见的非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin’s lymphoma, NHL)，大约占NHL的40％。其发病原因尚未明确，发病率逐年攀升，且DLBCL发生不受年龄的限制，临床上以中老年人患者最为多见,中位发病年龄为70岁。在西方国家，DLBCL的发病率大约占NHL发病率的31％，亚洲国家的DLBCL发病率更高于西方国家。DLBCL在形态学特点、免疫表型、遗传学特征和临床表现等方面存在显著的差异，因此患者的治疗效果存在很大差异。许多患者在联合化疗后也不能完全康复，部分患者即使病情有所缓解，复发率仍较高。
DLBCL传统的化疗治疗方案是CHOP方案(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松)。伴随着基因工程、免疫学和分子生物学的深入发展，已知大部分B细胞性淋巴瘤细胞CD20抗原表达呈现阳性，因此关于CD20抗原的靶向治疗成为了DLBCL领域的研究热点。研究发现，利妥昔单抗能与B细胞的CD20抗原发生特异性结合，从而诱导CD20阳性的肿瘤细胞凋亡，抑制B淋巴细胞增殖并提高肿瘤细胞对联合化疗的敏感性，利用利妥昔单抗与传统的CHOP方案对DLBCL患者进行联合治疗，能使治愈率提高至70%。
目前广泛应用与临床的DLBCL预后评估标准是1993年Ship等提出的淋巴瘤国际预后指数(IPI)，IPI包括体能状态、年龄、Ann Arbor 分期、结外受累数、乳酸脱氢酶五个预后指标。 IPI作为预后综合指标的金标准，在临床已广泛应用多年，对判断预后、指导临床治疗具有十分重大的意义。随着IPI在临床上的广泛应用，其存在的不足之处也渐渐显露，IPI提出时，靶向分子药物利妥昔单抗尚未在DLBCL患者中广泛应用。随着利妥昔单抗联合CHOP方案在临床上的应用，IPI 对DLBCL 患者的预后评估效能逐渐减弱。就此，Sehn等提出了校正国际预后指数（Therevised International Prognostic Index, R-IPI），将患者分成预后极好组、预后好组和预后差组3 个不同的组，以提高IPI对DLBCL 患者的临床预后评价效能。随后，Zheng等人于2014年提出了新的IPI评分标准，NCCN-IPI，使IPI能够更好地区分不同危险度的DLBCL 患者，特别是高危组的患者。但仍需指出的是，IPI指数仅纳入了一些临床指标，却忽略了反映DLBCL的分子生物学异质性，因此IPI指数仍不能对相当大一部分患者的预后进行准确及有效预测评估。如果我们能从DLBCL发生发展过程中的分子生物学异质性入手，就更有希望找到有效的预后评估指标，从而根据患者的危险因素对治疗方案进行个体化的调整，以期对患者采用更为积极恰当的治疗方案，动态观测肿瘤的复发、转移及作出正确的预后判断。一直以来，寻找新的DLBCL预后标志物，补充和完善IPI，都是临床关注的焦点。
近年来，在生命科学领域，RNA研究已成为一个热点。早期基因研究认为，RNA只是传递DNA信息的工具，其中非编码RNA更一度被视为细胞垃圾。直到科学家首次在线虫体内发现了microRNAs，并证明了microRNA能够参与基因调控，这才使非编码RNA的研究进入了一个全新的阶段。目前许多非编码RNA的异常表达已成为预测肿瘤的发生、病程、结局的关键分子生物学指针。近年研究发现一种小分子非编码RNA：piRNA，其在基因调控中也起着重要的作用。2006 年 Aravin等从雄性小鼠睾丸中，通过吸附柱法分离出的一种新型小分子RNA，其必须要与 PIWI 蛋白结合后才能发挥生物学效应，因此被命名为piRNA。PiRNA是一类长度为26~31nt单链的小RNA，大部分集中在29-30nt，与microRNA相似，piRNA的5′端也具有强烈的尿嘧啶倾向性，且3′端伴有甲基化修饰。同时， piRNA 的基因在染色体上分布具有偏向性，主要存在于基因间隔区和内含子区。目前研究发现，piRNA/PIWI蛋白复合物的调控机制分为两类：一方面，piRNA/PIWI蛋白复合物依靠piRNA识别内含子中的互补序列并与之结合，进而募集甲基化酶而直接使DNA甲基化，影响基因的表达过程；另一方面，piRNA/PIWI蛋白复合物可特异识别并结合转座子，随后通过募集甲基化酶使转座子甲基化，从而避免了转座子对于基因组稳定性的破坏。随着对piRNA研究的不断深入，piRNA在肿瘤调控中的作用也渐渐受到人们的重视，先后有研究发现，piRNA的异常表达相关与肿瘤的发生、发展和预后相关。
发明内容
本发明的目的在于提供一种piRNA作为弥漫性大B细胞性淋巴瘤预后标志物的应用，通过检测淋巴瘤病人外周血中外泌体来源的piRNA-42435或piRNA-30374的表达水平，来进行弥漫性大B细胞性淋巴瘤患者的预后评估，可在早期筛选预后不良的病例，有助于临床治疗方案的选择及改善预后。
为达到上述技术目的及效果，本发明通过以下技术方案实现：
piRNA在治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤中的应用，所述piRNA作为弥漫性大B细胞性淋巴瘤预后的一种标志物，所述piRNA为piRNA-42435和piRNA-30374。
为了证明piRNA-42435、piRNA-30374可作为弥漫性大B细胞性淋巴瘤预后的一种标志物，本发明通过以下实验方法进行验证：
本发明的验证方法通过芯片检测了6例DLBCL患者石蜡包埋组织中piRNA的差异表达，发现在预后不良的DLBCL病例中，piRNA-42435、piRNA-30374及piRNA30222表达量显著高于预后良好的DLBCL病例，因此推测piRNA-42435、piRNA-30374及piRNA30222的表达水平与DLBCL患者的预后情况相关。为了进一步证明上述猜想，本发明的验证方法检测了42例DLBCL患者石蜡包埋组织中piRNA-42435、piRNA-30374及piRNA30222的表达量。根据患者预后情况分为两组，通过Mann-Whitney U 方法检验两组间piRNA-42435、piRNA-30374的表达量差异（piRNA表达量用2-△△CT值表示）。结果表明，piRNA-42435、piRNA-30374在预后不良组中表达量显著高于预后良好组(p<0.001)，而piRNA30222在两组间表达无显著差异（P>0.05），可能是因为该piRNA在组织中的表达量较低。
IPI作为预后综合指标的金标准，在临床已广泛应用多年，对判断预后、指导临床治疗具有十分重大的意义。随着IPI在临床上的广泛应用，其存在的不足之处也渐渐显露，一直以来，寻找新的DLBCL预后标志物，补充和完善IPI，都是临床关注的焦点。前半部分的研究表明piRNA-42435、piRNA-30374过表达与不良预后密切相关，这对于piRNA-42435、piRNA-30374有望成为新的DLBCL预后标志物给出了提示。为了验证这一假设，本发明的验证方法对体能状态、年龄、AnnArbor 分期、结外病灶数、乳酸脱氢酶、piRNA-42435表达量、piRNA-30374表达量进行单因素分析，发现年龄、piRNA-42435、piRNA-30374的表达量对DLBCL的预后有指示作用(P<0.05，P<0.01，P<0.01)，但对P值进行bonferroni校正后，仅piRNA-42435、piRNA-30374的表达量与DLBCL预后存在密切关系（P<0.01）。
随后进行的多因素生存分析同样显示piRNA-42435与DLBCL的预后存在密切关系（P<0.01，P<0.05）。另外风险比（hazard ratio,HR）提示AnnArbor 分期、piRNA-42435、piRNA-30374的高表达与DLBCL患者不良预后相关。
本发明的验证方法纳入NCCN-IPI所包含的体能状态、年龄、AnnArbor 分期、结外病灶数、乳酸脱氢酶五项预后指标，建立IPI预后模型，在此基础上再纳入piRNA-42435、piRNA-30374两个指标，建立另一个DLBCL预后模型，比较两预后模型的效能。首先，分别计算两模型中42位患者的预后指数，并根据预后指数中位数将42位患者分为两组，根据Kaplan-Meier法绘制生存曲线。
紧接着计算NCCN-IPI模型和NCCN-IPI+piRNA模型的拟合优度，即R2 。结果显示纳入piRNA-42435、piRNA-30374的预后模型的R2更接近于1，说明该预后模型较NCCN-IPI预后模型表现出更高的拟合优度；其次分别计算两模型的AUC值，结果显示纳入piRNA-42435、piRNA-30374的预后模型的AUC值较大，说明该预后模型较NCCN-IPI预后模型表现出更高的精确度，再一次验证了我们的假设，即纳入piRNA-42435、piRNA-30374的预后模型表现出更高的预后效能。
综上所述，piRNApiRNA-42435、piRNA-30374的表达水平可作为DLBCL患者预后判断的标志物，可在早期筛选预后不良的病例，有助于临床治疗方案的选择及改善预后。
本发明的优点是：
本发明提供了一种piRNA在治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤中的新应用，具体为将piRNA-42435及piRNA-30374作为弥漫性大B细胞性淋巴瘤预后标志物的应用。通过检测弥漫性大B细胞性淋巴瘤病人的piRNA-42435和piRNA-30374的表达水平，来进行弥漫性大B细胞性淋巴瘤患者的预后评估，可在早期筛选预后不良的病例，有助于临床治疗方案的选择及改善预后。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1表示预后不良及预后良好组间piRNA-42435的差异表达示意图。
图2表示预后不良及预后良好组间piRNA-30374的差异表达示意图。
图3表示NCCN-IPI模型生存曲线。
图4表示NCCN-IPI+piRNA模型生存曲线。
具体实施方式
piRNA在治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤中的应用，所述piRNA作为弥漫性大B细胞性淋巴瘤预后的一种标志物，所述piRNA的类型为piRNA-42435或piRNA-30374。
本发明的验证方法通过芯片检测了6例DLBCL患者石蜡包埋组织中piRNA的差异表达，发现在预后不良的DLBCL病例中，piRNA-42435、piRNA-30374及piRNA30222表达量显著高于预后良好的DLBCL病例，因此可以推测piRNA-42435、piRNA-30374及piRNA30222的表达水平与DLBCL患者的预后情况相关。
为了进一步证明上述猜想，本发明的验证方法检测了42例DLBCL患者石蜡包埋组织中piRNA-42435、piRNA-30374及piRNA30222的表达量。根据患者预后情况分为两组，通过Mann-Whitney U 方法检验两组间piRNA-42435、piRNA-30374的表达量差异（piRNA表达量用2-△△CT值表示）。参见图1和图2所示，图1表示预后不良及预后良好组间piRNA-42435的差异表达示意图，图2表示预后不良及预后良好组间piRNA-30374的差异表达示意图，图1和图2中，A表示预后良好组，B表示预后不良组。从图1和图2所示出的结果表明，piRNA-42435、piRNA-30374在预后不良组中表达量显著高于预后良好组(p<0.001)，而piRNA30222在两组间表达无显著差异（P>0.05），可能是因为该piRNA在组织中的表达量较低。
IPI作为预后综合指标的金标准，在临床已广泛应用多年，对判断预后、指导临床治疗具有十分重大的意义。随着IPI在临床上的广泛应用，其存在的不足之处也渐渐显露，一直以来，寻找新的DLBCL预后标志物，补充和完善IPI，都是临床关注的焦点。前半部分的研究表明piRNA-42435、piRNA-30374的高表达与DLBCL患者不良预后密切相关，这对于piRNA-42435、piRNA-30374有望成为新的DLBCL预后标志物给出了提示。为了验证这一假设，本发明的验证方法对体能状态、年龄、AnnArbor 分期、结外病灶数、乳酸脱氢酶、piRNA-42435表达量、piRNA-30374表达量进行单因素分析，发现年龄、piRNA-42435、piRNA-30374的表达量对DLBCL的预后有指示作用(P<0.05，P<0.01，P<0.01)，但对P值进行bonferroni校正后，仅piRNA-42435、piRNA-30374的表达量与DLBCL预后存在密切关系（P<0.01），参见表1。
表1.单因素生存分析表
随后进行的多因素生存分析同样显示piRNA-42435与DLBCL的预后存在密切关系（P<0.01，P<0.05）。另外风险比（hazard ratio,HR）提示AnnArbor 分期、piRNA-42435、piRNA-30374的高表达与DLBCL患者不良预后相关，参见表2。
表2.多因素生存分析表
本发明的验证方法纳入NCCN-IPI所包含的体能状态、年龄、AnnArbor 分期、结外病灶数、乳酸脱氢酶五项预后指标，建立IPI预后模型，在此基础上再纳入piRNA-42435、piRNA-30374两个指标，建立另一个DLBCL预后模型，比较两预后模型的效能。首先，分别计算两模型中42位患者的预后指数，并根据预后指数中位数将42位患者分为两组，根据Kaplan-Meier法绘制生存曲线。参见图3和图4所示，图3表示NCCN-IPI模型生存曲线，图4表示NCCN-IPI+piRNA模型生存曲线。在图3和图4中，根据预后指数中位数分为两组，虚线代表预后指数低于预后指数中位数的病例组；实线代表预后指数高于预后指数中位数的病例组。
紧接着计算NCCN-IPI模型和NCCN-IPI+piRNA模型的拟合优度，即R2 。结果显示纳入piRNA-42435、piRNA-30374的预后模型的R2更接近于1，说明该预后模型较NCCN-IPI预后模型表现出更高的拟合优度；其次分别计算两模型的AUC值，结果显示纳入piRNA-42435、piRNA-30374的预后模型的AUC值较大，说明该预后模型较NCCN-IPI预后模型表现出更高的精确度，再一次验证了我们的假设，即纳入piRNA-42435、piRNA-30374的预后模型表现出更高的预后效能。参见表3。
表3.预后模型效能评估表
综上所述，piRNApiRNA-42435、piRNA-30374的表达水平可作为DLBCL患者预后判断的标志物，可在早期筛选预后不良的病例，有助于临床治疗方案的选择及改善预后。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明主要技术方案的精神实质所做的修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.piRNA在治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤中的应用，其特征在于，所述piRNA作为弥漫性大B细胞性淋巴瘤预后的一种标志物，所述piRNA为piRNA-42435和piRNA-30374。
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