CN107158479B

CN107158479B - 可生物降解的金属血管支架

Info

Publication number: CN107158479B
Application number: CN201710410111.3A
Authority: CN
Inventors: 柳光栋; 李中昕; 王衍根; 赵兴全
Original assignee: Qingdao Jimo District People's Hospital
Current assignee: Qingdao Jimo District People's Hospital
Priority date: 2017-06-03
Filing date: 2017-06-03
Publication date: 2019-12-27
Anticipated expiration: 2037-06-03
Also published as: CN107158479A

Abstract

一种可生物降解的血管支架，其包括:管状的可生物降解的金属结构，可选的覆盖金属结构的至少一部分表面的可生物降解的金属层，以及可选的覆盖该金属结构和/或金属层的至少一部分表面的化合物层，其中，金属层的厚度为0至20微米，优选5‑15微米，该化合物层的厚度范围为0至5微米，优选1‑4微米。

Description

可生物降解的金属血管支架

技术领域

本发明总体涉及一种可生物降解的金属支架，特别是用于人体的血管支架，属于医用材料技术领域。

背景技术

血管支架用于治疗在动物血管腔内的闭塞。血管支架通常为管状形态且在纵向两端开放。支架以收缩形状被放入身体中，通常被放入血管腔中，随后当处于治疗位点时被膨展至扩张形态。血管支架已经成为优选的脉管疾病治疗方法，特别是脉管疾病发生在冠状动脉及周边脉管中的情况。

传统的血管支架由不锈钢、镍钛合金和钴铬合金等构成，其被设计成在受体的整个寿命期间内保持结构完整。可生物降解的材料可以作为这些耐用材料的替代品具有很多优点。目前研究的可降解材料主要包括聚合物材料、铁合金和镁合金。聚合物材料因Ｘ线下不显影，径向支撑强度不足，变形能力差而限制其应用。铁合金在生理环境中腐蚀速度慢，腐蚀产物阻塞血管，故铁合金也不适用于可降解血管支架。因其良好的生物相容性和降解性，金属镁成为目前可降解支架材料的研究热点。

与其他医用金属材料相比，镁具有以下特点：（1）生物安全性高，镁离子是细胞内仅次于钾的阳离子，它在机体新陈代谢中发挥重要作用；（2）生物降解性，镁在体液中容易腐蚀，可实现在人体中的降解吸收；（3）力学性能优良，镁密度低，是工程应用中最轻的金属材料；（4）加工和铸造性能优良，可以通过几乎所有铸造工艺获得所需要产品；（5）镁无磁性，不干扰CT和MR成像；（6）资源丰富，价格低廉。在体液中腐蚀过快和力学强度不够是纯镁的两个最主要缺点。腐蚀过快一方面使降解生成的氢气、镁离子、氢氧根离子对人体产生毒害作用；另一方面，支架短时间内丧失完整性，达不到预期效果。为降低腐蚀速度，改善力学性能，提高生物相容性，目前主要通过纯化、合金化、保护涂层和表面改性来改良镁合金。合金化将能够提高金属力学性能和耐腐蚀性能的元素加入镁合金中来，这些合金元素包括铝、钙、锰、锌、硅、锂、锶、锆、钇和稀土元素（铈、镨、钕、钆、铱）等。

本申请针对现有的镁合金血管支架的缺点，同时从合金化和涂层两方面入手，获得了同时具有良好力学性能和降解速度的新型血管支架。

发明内容

本申请首先提供了一种血管支架，其包括:管状的可生物降解的金属结构，可选的覆盖金属结构的至少一部分表面的可生物降解的金属层，以及可选的覆盖该金属结构和/或金属层的至少一部分表面的化合物层，其中，金属层的厚度为0至20微米，优选5-15微米，该化合物层的厚度范围为0至5微米，优选1-4微米。

其中金属结构由镁合金制成，按重量百分百计，该镁合金含有Sn 0.5-2.5%，Ca0.1-2%，Zn 0.1-1.2%，Sc 0.15-0.8%，Zr 0.5-2%，其中Sn与Sc的比值Sn/Sc≥3，余量为Mg和不可避免的杂质。优选，含有Sn 1-2%，Ca 0.7-1.1%，Zn 0.6-0.9%，Sc 0.3-0.5%%，Zr 1-1.5%。

其中金属层的成分为Zn或Sn。优选，金属层位于血管支架一端的部分表面，更优选其面积占血管支架全部外表面积的10-90%。

其中化合物层为氮化物层或氧化物层，优选氮化物层的成分为CrN、NbN或其组合，氧化物层的成分为Y₂O₃、Sc₂O₃或其组合。

本申请的优选方案为：

1、所述金属结构由如下成分的镁合金制成，按重量百分百计，含有Sn 1-2%，Ca0.7-1.1%，Zn 0.6-0.9%，Sc 0.3-0.5%，Zr 1-1.5%，余量为Mg和不可避免的杂质，金属层的成分为Sn，化合物层的成分为Y₂O₃。

2、所述金属结构由如下成分的镁合金制成，按重量百分百计，含有Sn 1-2%，Ca0.7-1.1%，Zn 0.6-0.9%，Sc 0.3-0.5%，Zr 1-1.5%，余量为Mg和不可避免的杂质，金属层的成分为Zn，化合物层的成分为CrN，其中金属层位于血管支架一端，其面积占血管支架全部外表面积的80-90%。

本申请镁合金中的合金元素Ca、Zn和Sn都是人体不可缺少的营养元素，Zr在镁合金中的生物相容性也已被证实，轻稀土元素Sc虽然具有轻微细胞毒性，但申请人发现当Sn和Sc同时存在的情况下，Sn和Sc可以形成无毒性的析出物，从而消除Sc危险。因此，本申请镁合金不会引起生物安全性问题。本发明添加的Ca有助于骨组织的生长，同时还可以提高镁合金的抗蠕变性能，本发明中Ca的添加量为0.1-2%，更优选为0.7-1.1%。Zn可以提高合金的强度，本发明中的Zn的添加量为0.1-1.2%，更优选为0.6-0.9%。Sc与其他稀土元素相比，具有更的析出强化和固溶强化效果，因此可以使用更少的量达到与其他稀土元素相同的技术效果，同时Sc可大幅度提高镁合金基体的电极电位，减小基体与第二相的电偶腐蚀电位差，从而提高镁合金的耐均匀腐蚀性能。如果Sc含量低于0.15%，则不能使本申请镁合金的强度达到要求；如果Sc含量高于0.8，对于镁合金的强度提高有限，且存在生物安全风险，需要添加更多的Sn来与Sc形成析出物，增加了生产成本。优选的Sc含量为0.3-0.5%。Sn可以提高细化镁合金的晶粒，提高镁合金力学性能和耐腐蚀性能，同时Sn和Sc可以形成无毒性的析出物，从而消除添加Sc带来的危险，并且该析出对镁合金的强化效果明显，具体原理尚不明确，推断是因为形成的细小弥散的析出物在镁合金中起到的钉扎的效果，妨碍了镁合金晶粒的长大；但需要注意的是如果Sc和Sn含量过高会造成析出物过多，影响镁合金的加工性能。为了充分发挥该作用，本申请要求Sn与Sc的比值Sn/Sc不低于3。因此，本发明Sn的添加量为Sn 0.5-2.5%，更优选为Sn 1-2%。Zr作为晶粒细化剂，可以显著提高合金的强韧性和耐腐蚀性，本发明Zr的添加量为0.5-2%，更优选为1-1.5%。

为了进一步提高支架的耐腐蚀性，本申请进一步在镁合金支架上覆盖一层耐腐蚀比镁合金更好的金属层。该金属层可以为任何不会对生物安全性产生影响的金属，本申请优选为Zn或Sn。该金属层可以通过热浸、热喷涂、气相沉积等任何常规方法涂敷在制得的镁合金支架上。

为了更进一步提高支架的耐腐蚀性，本申请进一步在支架上覆盖一层例如为氮化物和/或氧化物的化合物层。该金属层同样可以为任何不会对生物安全性产生影响的化合物层。本申请优选氮化物层的成分为CrN、NbN或其组合，氧化物层的成分为Y₂O₃、Sc₂O₃或其组合。该金属层可以通过气相沉积、离子注入等本领域的常规方法涂敷在制得的镁合金支架上。

另外，还优选金属层不完全覆盖支架的金属结构，利用金属结构的镁合金与金属层形成阳极保护，从而减缓覆盖有金属层的部分的降解速度。

本申请通过同时添加Sn和Sc，并控制Sn和Sc的比例，不仅可以使镁合金晶粒细化，提高镁合金的力学性能和耐腐蚀性，同时还避免了稀土元素添加造成的生物安全性风险。进一步地，金属层和化合物层的使用都极大的延缓镁合金的降解速度，可以使本申请镁合金支架的降解时间显著延长，特别是在同时使用金属层和化合物层的情况下，可以使本申请支架的降解时间延长约3-10个月。本申请获得镁合金的强度大于380MPa，延伸率大于35%。本申请得到的血管支架的可以在治疗位点的有效支撑时间至少1年。

具体实施方式

首先采用本领域的常规制备方法生产本申请的镁合金，具体成分如表1所示。

表1 镁合金成分列表

可以看到，本申请的血管支架用镁合金的屈服强度和延伸率均优于现有技术的WE43合金。另外根据GB/T 16886.5-2003对试样1-4的镁合金进行了体外细胞（L-929成纤维细胞）毒性测试，结果显示本申请镁合金降解产物对于细胞活性没有影响，细胞毒性为0级，显示出优良的生物相容性。而对比例1中由于Sn含量过低，不满足本申请要求的Sn/Sc≥3，细胞毒性为1级。

试样制备：①体外实验试样：将本申请成分为表1中的试样3的镁合金、WE43镁合金和纯镁锭加工成直径12 mm、高度3 mm的圆柱体状试样，表面抛光，用无水乙醇超声清洗10min，在室温空气中晾干。然后将部分本申请镁合金通过热喷涂涂覆5微米厚的金属Zn或Sn层，再将部分涂覆Zn或Sn层的镁合金试样气相沉积1微米厚的CrN或Y₂O₃。②体内实验试样：将 WE43镁合金和钛合金加工成直径3 mm、高度 7.5 mm的圆柱体状试样，表面抛光，用无水乙醇超声清洗10 min，在室温空气中晾干。组材料经环氧乙烷消毒后干燥封存待用。

体外静态浸泡实验：静态浸泡实验在(37.0±0.5) ℃水浴中进行，将本申请镁合金试样、镁合金涂覆Zn或Sn层试样、镁合金涂覆Zn或Sn以及CrN或Y₂O₃试样、WE43镁合金和纯镁样品分别浸入250 mL模拟体液中，浸泡过程中不搅拌振荡。其中模拟体液的成分如表2。

表2模拟体液的成分

组成	质量浓度
		NaCl	6.800 g/L
CaCl<sub>2</sub>	0.200 g/L
		KCl	0.400 g/L
MgSO<sub>4</sub>	100 g/L
		NaHCO<sub>3</sub>	2.200 g/L
Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>	0.126 g/L
		NaH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>	0.026 g/L

静态浸泡第3，7，30天从模拟体液中取出试样，去离子水冲洗后用乙醇清洗，室温下干燥。用200 g/L铬酸(重庆北暗化学试剂厂)清洗，去除试样表面沉积的腐蚀产物，根据下列方法计算腐蚀速率，单位取mm/年。计算公式如下：

腐蚀速率=(K×W)/(A×T×D)

其中，系数K=8.76×10⁴，W为失重(g)，A为试样与溶液接触的表面积(cm²)，T为浸泡时间(h)，D为密度(g/cm³)。

3，7，30 d后的降解速率见表3所示，结果显示，本申请镁合金在各时间点的降解速率均由于现有技术。通过根据测得的降解速度可以推算，如果在成品支架上涂覆10微米的Zn或Sn以及5微米的Y₂O₃或CrN层，可以实现将镁合金的降解时间推迟1年左右。

表3 各试样的降解速度（微米/年）

目前采用新西兰兔的动物实验正在进行当中，有理由相信，本申请的血管支架满足临床的使用需求，具有值得期待的应用前景。

Claims

1.一种可生物降解的血管支架，其包括

管状的可生物降解的金属结构，

覆盖金属结构的至少一部分表面的可生物降解的金属层，以及

覆盖该金属结构和/或金属层的至少一部分表面的化合物层，

其中，金属层的厚度为5至20微米，该化合物层的厚度范围为1至5微米；

其中，所述金属结构由如下成分的镁合金制成，按重量百分百计，含有Sn 0.5-2.5％％，Ca 0.1-2％，Zn 0.1-1.2％，Sc 0.15-0.8％，Zr 0.5-2％，其中Sn与Sc的比值Sn/Sc≥3，余量为Mg和不可避免的杂质；

所述金属层的成分为Zn或Sn；

所述化合物层为氮化物层或氧化物层，氮化物层的成分为CrN、NbN或其组合，氧化物层的成分为Y₂O₃、Sc₂O₃或其组合。

2.根据权利要求1的血管支架，其中所述镁合金含有Sn 1-2％，Ca 0.7-1.1％，Zn 0.6-0.9％，Sc 0.3-0.5％，Zr 1-1.5％。

3.根据权利要求1的血管支架，其中金属层位于血管支架一端的部分表面。

4.根据权利要求3的血管支架，其中金属层位于血管支架一端，其面积占血管支架全部外表面积的10-90％。

5.根据权利要求1的血管支架，其中所述金属结构由如下成分的镁合金制成，按重量百分百计，含有Sn 1-2％，Ca 0.7-1.1％，Zn 0.6-0.9％，Sc 0.3-0.5％，Zr 1-1.5％，余量为Mg和不可避免的杂质，金属层的成分为Sn，化合物层的成分为Y₂O₃。

6.根据权利要求1的血管支架，其中所述金属结构由如下成分的镁合金制成，按重量百分百计，含有Sn 1-2％，Ca 0.7-1.1％，Zn 0.6-0.9％，Sc 0.3-0.5％，Zr 1-1.5％，余量为Mg和不可避免的杂质，金属层的成分为Zn，化合物层的成分为CrN，其中金属层位于血管支架一端，其面积占血管支架全部外表面积的80-90％。