CN107158039A - 一种高纯度蟾酥直接口服饮片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度蟾酥直接口服饮片及其制备方法。本发明的蟾酥直接口服饮片为单剂量包装，规格1～60mg，蟾酥粉粒径小于等于50目；按干燥品计算，含蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量不得少于6.5％(g/g)；总灰分不得过5.0％，酸不溶性灰分不得过2.0％；产品中不得检出沙门菌(10g)，耐胆盐革兰阴性菌小于10000cfu(1g)。该蟾酥直接口服饮片在符合《药品生产质量管理规范》的车间生产，制备方法包括：(1)原料检验；(2)一次粉碎；(3)酒制；(4)过滤；(5)干燥；(6)二次粉碎；(7)内包装；(8)外包装；(9)成品检验，其中步骤(2)～(7)在D级洁净生产区进行，步骤(8)在一般生产区进行。该蟾酥直接口服饮片为单剂量包装，剂量准确，生产过程可控，安全性好，微生物限度合格，产品符合直接口服药品质量标准，适用于直接口服。

Description

一种高纯度蟾酥直接口服饮片及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种工艺先进、质量稳定、剂量精准、使用安全、微生物限度合格的高纯度蟾酥直接口服饮片及其制备方法。

背景技术

蟾酥(Bufonis Venenum)为蟾蜍科动物黒眶蟾蜍(Bufo melanositictusSchneider)或中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)的干燥分泌物(中华人民共和国药典第一部2015年版)。蟾酥始载于已经失传的唐朝本草《药性论》，原名蟾蜍眉脂。具有解毒，止痛，开窍醒神之功效，用于痈疽疗疮，咽喉肿痛，中暑神昏，痧胀腹痛吐泻。多入丸散用。外用适量。

蟾酥中含有大量的蟾蜍二烯内酯(bufadienolide)类化合物，如蟾毒它灵(Bufotalin)、蟾毒灵(bufalin)、华蟾酥毒基(cinobufagin)、脂蟾毒配基(resibufogenin)等，它们是蟾蜍浆液、蟾酥的主要有效成分，是蟾酥强心、镇静镇痛、抗炎以及抗肿瘤与抗辐射作用的物质基础，2015版中国药典一部规定了蟾酥中华蟾酥毒基及脂蟾毒配基的总量不得低于6.0％。蟾酥的炮制方法有酒制、乳制、醋制、焙制等。中国药典规定的炮制方法为“取蟾酥，捣碎，加白酒浸渍(蟾酥：白酒＝1:2)，时常搅动至呈稠膏状，干燥，粉碎。”。该炮制方法中的捣碎操作比较原始，不适合批量生产，费时费力，且粒径不均匀，所以只能采用时常搅动才能促进渗透以达到完全浸润的目的，且该炮制方法没有规定炮制温度、时间和乙醇浓度等工艺参数，具体操作时随意性大，产品质量差异显著。由于蟾酥含有多种蟾毒内酯、吲哚碱、甾醇、肾上腺素、多糖、蛋白等化学成分，在加热过程中多数化学化学成分会受到破坏，内酯环如在一定的加热条件下可转变为稳定的反邻羟基桂皮酸盐，导致内酯类有效成分分解而降低疗效。蟾酥炮制的目的是在保证疗效的前提下降低毒性和刺激性。《蟾酥质量分析及其炮制前后指纹图谱研究》优化得出的蟾酥酒制最佳工艺是：加入2倍量55％乙醇(白酒)，在60℃炮制12小时，干燥，粉碎，结果炮制后蟾酥有效成分总含量下降了约20％。这种炮制方法虽然降低了毒性，但是也牺牲了1/5左右的有效成分，降低了疗效。发明专利CN201610397030.X公开了一种单剂量包装蟾酥及其制备方法，取中华大蟾蜍或黑框蟾蜍耳后腺、皮肤腺的白色浆液，过筛除去杂质，低温干燥，粉碎得蟾酥粉。按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基总量0.08～10mg的成人单次服用剂量进行单剂量包装，装量差异限度以单剂量包装中蟾酥净重量1～100mg计小于等于±15％。该小包装蟾酥适用于中药汤剂、丸剂、散剂以及外用。该专利未涉及蟾酥的炮制工艺优化和直接口服饮片的制备。

蟾酥采集于爬行在田间路边的活体蟾蜍，不可避免的带入泥土、细沙石、枯枝败叶等杂质，以及寄生虫和大量微生物，且常规采集操作缺乏清洁消毒等卫生措施，造成了蟾酥的灰分、酸不溶性灰分和微生物超标。如果没有在符合《药品质量管理规范》规定的D级洁净区生产条件下进行生产，并采取消毒和去除杂质等工艺，蟾酥产品的是不符合直接口服饮片标准，不能直接口服。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺先进、生产过程可控、质量稳定、剂量精准、疗效确切、使用安全、微生物限度合格的蟾酥直接口服饮片及其制备方法。按照本发明的炮制工艺生产供直接口服的蟾酥，其杂质含量大幅下降，灰分、酸不溶性灰分、和微生物指标大幅下降，产品纯度显著提高，且采用精密过滤和超微粉碎工艺进一步提高了蟾酥粉在水中分散性，提高了产品的生物利用度和临床疗效。

本发明的技术方案如下：

一种高纯度蟾酥直接口服饮片，该直接口服饮片为单剂量包装，规格1～60mg，蟾酥粉粒径小于等于50目；按干燥品计算，含蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量不得少于6.5％(g/g)；总灰分不得过5.0％，酸不溶性灰分不得过2.0％；产品中不得检出沙门菌(10g)，耐胆盐革兰阴性菌小于10000cfu(1g)。优选单剂量包装蟾酥粉的规格为2-20mg，粒径小于等于100目；按干燥品计算，含蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量不得少于8.0％(g/g)；总灰分不得过2.5％，酸不溶性灰分不得过1.0％；需氧菌总数≤1000cfu/g，霉菌和酵母菌总数≤100cfu/g，不得检出大肠埃希菌(1g)和沙门菌(10g)，耐胆盐革兰阴性菌小于100cfu(1g)。

上述高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法包括以下步骤：

1)检测：取鲜蟾酥或蟾酥药材，按《中华人民共和国药典》一部蟾酥质量标

准检测；

2)一次粉碎：将检验合格的蟾酥药材敲打、碾压或粉碎过10～100目筛制成蟾酥粉；

3)酒制：在鲜蟾酥或蟾酥粉中加入1～10倍量乙醇体积百分浓度为30～70％的白酒或30～95％的乙醇水溶液，搅拌至均匀无硬块，在0～80℃条件下炮制72～0.1小时；

4)过滤：压滤过100～200目筛和/或精密过滤器以除去杂质；

5)干燥：将蟾酥乙醇液倒入托盘内，置干燥箱中干燥；

6)二次粉碎：粉碎成50目以下的蟾酥粉；

7)精密分装：按照单次服用剂量，采用精密分析天平或全自动精密分装机分装；

8)外包装：打印批号，贴标签，装盒，放入说明书，装箱，打包，即得成品；

9)成品检验：按照《中华人民共和国药典》一部蟾酥质量标准和四部0100制剂通则中0115散剂通则进行全项检验。需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数按照《中华人民共和国药典》四部中“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(通则1105)”检查；大肠埃希菌、沙门氏菌等控制菌按照《中华人民共和国药典》四部中“非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法(通则1106)”检查，结果按照《中华人民共和国药典》四部中“非无菌产品微生物限度标准(通则1107)进行判定。合格成品入库销售。

上述制备方法中检测的蟾酥有效成分至少包括蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基，炮制后蟾酥与蟾酥原药材相比两种有效成分之和的比值大于0.95。

上述制备方法中步骤2)～7)或步骤3)～7)在符合《药品生产质量管理规范》的口服固体制剂洁净车间中进行，该洁净车间的洁净度达到D级洁净区或D级以上洁净区标准。D级洁净区的设置要求达到100000级标准，具体条件包括温度18～26℃；空气相对湿度45～60％；静态条件下≥0.5μm的悬浮粒子最大允许数/m³为3520000，≥5.0μm的悬浮粒子最大允许数/m³为29000；动态条件下浮游菌≤200cfu/m³，沉降菌(Φ90mm)≤100cfu/4小时；房间换气次数≥15次/小时；相对于一般生产区的压差≥10Pa。

蟾酥物料从一般生产区送入缓冲间后脱去最外层的外包装或对外包装进行消毒，并经5-60分钟的紫外消毒后进入D级洁净区。

上述制备方法中步骤2)、6)、7)在相对负压、回风直排的D级洁净车间或洁净通风柜中进行。

上述制备方法中制备步骤3)酒制的工艺参数为加入的白酒或乙醇水溶液中乙醇的体积浓度为50～70％，加入重量为鲜蟾酥或蟾酥粉重量的2～5倍，炮制的温度为20～60℃，时间为12～1小时。

上述制备方法中制备步骤5)的干燥方法和关键工艺参数为喷雾干燥进风温度100～170℃、出风温度50～120℃；真空干燥30～80℃；微波干燥40～100℃；电热干燥40～100℃；远红外干燥40～100℃；蒸汽干燥40～100℃；冷冻干燥预冻物料温度-60～-20℃、升华干燥物料温度-60～-20、解析干燥物料温度-20～60℃。干燥方法优选喷雾干燥、冷冻干燥或真空干燥中的一种或几种，其对应的关键工艺参数分别为喷雾干燥的进风温度100～140℃、出风温度50～90℃；冷冻干燥的物料温度为-40～40℃；真空干燥的温度为40～60℃，时间4～0.5小时。

上述制备方法中制备步骤4)所述的精密过滤器的过滤孔直径为0.2～100μm。

上述制备方法中制备步骤6)所述的超细粉采用气流粉碎机、震动磨、雷蒙磨或球磨机超微粉碎得到小于200目的超细粉。

上述制备方法中制备步骤7)采用的单剂量包装容器包括玻璃瓶、塑料瓶、金属罐、塑料袋、纸袋、铝塑包装和双铝包装中的一种或几种。

本发明制备的蟾酥直接口服饮片具有以下效果：

1、蟾酥是毒性药材，安全性是其第一要素，采用经精密分装的单剂量包装，优选单次服用剂量2-20mg，剂量准确，安全性好；

2、酒制后经过过滤，优选100-200目筛和/或0.2-100μm精密过滤器过滤，进一步除去了产品中的不溶性的泥沙、枯枝败叶的碎片、寄生虫及其虫卵等杂质，产品纯度更高，有效成分含量明显提高，灰分和酸不溶性灰分明显降低，且在水中的溶解分散的性能更好，水溶液澄清透明，无颗粒性沉淀。

3、蟾酥粉尤其是超细粉的比表面积大，具有非常强的引湿性，且剂量非常小，在微生物和温湿度均得到有效控制的D级洁净区生产，杜绝了产品分装过程中因吸潮而造成产品结块现象，确保了产品的质量和效期内的质量稳定性，且产品微生物指标符合直接口服药品标准，可以直接口服，省去了煎药的麻烦。

4、蟾酥的有效成分为蟾毒灵、华蟾酥毒基和酯蟾毒配基等蟾蜍二烯内酯类化合物，其内酯环容易开环而降解，我们通过控制炮制工序和干燥工序的温度和时间，最大限度地保留了蟾酥有效成分的活性，确保华蟾酥毒基和酯蟾毒配基降解率小于5％，保证了产品有效成分含量和疗效。

具体实施方式

下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。

实施例1

取蟾酥药材1kg，按《中华人民共和国药典》蟾酥质量标准进行全项检验，检验合格的蟾酥运送至直接口服饮片生产车间，在外清间对其外包装表面进行75％乙醇消毒处理，送入缓冲室，紫外消毒5分钟，送入D级洁净车间进行生产。将蟾酥药材粉碎成过10目的最粗粉，在蟾酥粉中加入2倍量(g/g)酒精度数为52％(v/v)的白酒，搅拌至均匀无硬块，在40℃炮制6小时，压滤过100目筛以除去杂质。将蟾酥乙醇液倒入托盘内，置真空干燥箱中于40℃减压干燥4小时，粉碎过50目，按照单次服用剂量1mg/袋，采用精密分析天平精密称量分装，封口。打印批号，贴标签，装盒，放入说明书，装箱，打包，得成品。

实施例2

取蟾酥药材1kg，按《中华人民共和国药典》蟾酥质量标准进行全项检验，检验合格的蟾酥运送至直接口服饮片生产车间，在外清间脱去外包装，送入缓冲室，紫外消毒15分钟，送入D级洁净车间进行生产。将蟾酥药材粉碎成过50目的粗粉，在蟾酥粉中加入5倍量(g/g)38％乙醇浓度的白酒，搅拌至均匀无硬块，在20℃炮制12小时，压滤过150目筛和50μm精密过滤器以除去杂质。将蟾酥乙醇液倒入托盘内，置电热烘箱中于70℃干燥3小时，粉碎成150目以下的极细粉，按照单次服用剂量20mg/瓶，采用精密全自动微量分装机分装，旋盖密封。打印批号，贴标签，装盒，放入说明书，装箱，打包，得成品。

实施例3

取蟾酥药材1kg，按《中华人民共和国药典》蟾酥质量标准进行全项检验，检验合格的蟾酥运送至直接口服饮片生产车间，在外清间对其外包装表面进行75％乙醇消毒处理，送入缓冲室，紫外消毒30分钟，送入D级洁净车间进行生产。将蟾酥药材粉碎成过100目的最细粉，在蟾酥粉中加入10倍量(g/g)30％(v/v)乙醇水溶液，在80℃搅拌0.1小时至均匀无硬块，压滤过200目筛和0.2μm精密过滤器以除去杂质。将蟾酥乙醇液倒入托盘内，置干燥箱中于100℃蒸汽干燥1小时，粉碎过40目，再次气流粉碎制成500目以下的超细粉，按照单次服用剂量60mg/袋，采用精密分析天平精密称量分装，封口。打印批号，贴标签，装盒，放入说明书，装箱，打包，得成品。

实施例4

取新鲜蟾酥2kg，按《中华人民共和国药典》蟾酥质量标准进行全项检验，新鲜蟾酥折干后计算含量，检验合格的运送至直接口服饮片生产车间，在外清间脱去外包装，送入缓冲室，紫外消毒45分钟，送入D级洁净车间。在新鲜蟾酥中加入1倍量(g/g)95％(v/v)乙醇水溶液，搅拌至均匀无硬块，置恒温箱中于60℃炮制1小时，压滤过120目筛以除去杂质。将蟾酥乙醇液倒入托盘内，置干燥箱中于60℃减压干燥2小时，粉碎过100目制成最细粉，按照单次服用剂量15mg/瓶，采用全自动精密分装机封装，选盖密封。打印批号，贴标签，装盒，放入说明书，装箱，打包，得成品。

实施例5

取新鲜蟾酥药材2kg，按《中华人民共和国药典》蟾酥质量标准进行全项检验，新鲜蟾酥折干后计算含量，检验合格的运送至直接口服饮片生产车间，在外清间对其外包装表面进行75％乙醇消毒处理，送入缓冲室，紫外消毒20分钟，送入D级洁净车间进行生产。在新鲜蟾酥中加入2倍量(g/g)80％(v/v)乙醇水溶液，搅拌至均匀无硬块，在室温炮制24小时，压滤过100μm精密过滤器以除去杂质。将蟾酥乙醇液倒入托盘内，置干燥箱中于80℃减压干燥0.5小时，粉碎过200目以下的极细粉，按照单次服用剂量10mg/袋，采用精密分析天平精密称量分装，封口。打印批号，贴标签，装盒，放入说明书，装箱，打包，得成品。

实施例6

取新鲜蟾酥2kg，按《中华人民共和国药典》蟾酥质量标准进行全项检验，新鲜蟾酥折干后计算含量，检验合格的运送至直接口服饮片生产车间，在外清间脱去外包装，送入缓冲室，紫外消毒60分钟，送入D级洁净车间进行生产。在新鲜蟾酥中加入5倍量(g/g)酒精度为50％(v/v)的白酒，搅拌至均匀无硬块，在0℃炮制72小时，压滤过50μm精密过滤器以除去杂质。将蟾酥乙醇液倒入托盘内，室温放置一段时间，置冷冻干燥机中预冷冻至物料温度-60℃，于物料温度-60～-20℃进行升华干燥至水分小于10％，于物料温度-20～40℃进行解析干燥，粉碎过150目以下的极细粉，按照单次服用剂量50mg/瓶，采用精密全自动分装机进行分装，旋盖密封。打印批号，贴标签，装盒，放入说明书，装箱，打包，得成品。

对照实施例1

取蟾酥100g，按《中华人民共和国药典》蟾酥质量标准进行全项检验，检验合格的蟾酥按照发明专利《一种单剂量包装蟾酥及其制备方法》(专利号为CN201610397030.X)实施例1制备蟾酥粉：在毒性饮片车间一般生产区中粉碎过100目，得蟾酥最细粉。用精度为0.01mg的分析天平，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为1.00mg精密称取蟾酥粉15.00mg，分装于小玻璃瓶中，旋盖密封，即得单剂量包装蟾酥。

取上述实施例1～6制备的直接口服饮片蟾酥粉和对照实施例1制备的普通饮片蟾酥粉，按照《中华人民共和国药典》一部蟾酥质量标准和四部0100制剂通则0115散剂进行全项检验。采用薄膜过滤法消除供试品抑菌活性后进行微生物限度检查。需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数按照《中华人民共和国药典》四部“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(通则1105)”检查；沙门菌、耐胆盐革兰阴性菌等控制菌按照《中华人民共和国药典》四部“非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法(通则1106)”检查，检查结果按照《中华人民共和国药典》四部“非无菌产品微生物限度标准(通则1107)进行判定。结果显示按照本发明实施例1～6制备的单剂量包装蟾酥直接口服饮片的全部指标均合格，而按照对照实施例1制备的单剂量包装蟾酥的霉菌、酵母菌总数和需氧菌总数不合格，详见表1。取按照实施例2和对照实施例制备的产品，于温度40±2℃，相对湿度75±5％条件下放置6个月，在0、1、2、3、6个月末取样检验外观、水分以及蟾毒灵、华蟾素毒基和酯蟾毒配基含量，加速稳定性试验结果见表2。结果表明水分含量对于有效成分含量有一定的影响，按对照实施例1制备的样品，已经产生结块现象，且有效成分含量在稳定性考察期间逐渐降低，至6个月的稳定性考察完成时三个有效成分的含量之和下降了20％以上。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明内涵和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

表1高纯度蟾酥直接口服饮片质量检验结果

表2加速稳定性试验结果

Claims (12)

1.一种高纯度蟾酥直接口服饮片，其特征在于，该直接口服饮片为单剂量包装蟾酥粉，规格1～60mg，蟾酥粉粒径小于等于50目；按干燥品计算，含蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量不得少于6.5％(g/g)；总灰分不得过5.0％，酸不溶性灰分不得过2.0％；产品中不得检出沙门菌(10g)，耐胆盐革兰阴性菌小于10000cfu(1g)。

2.根据权利要求1所述的高纯度蟾酥直接口服饮片，其特征在于，蟾酥粉规格2-20mg，粒径小于等于100目；按干燥品计算，含蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量不得少于8.0％(g/g)；总灰分不得过2.5％，酸不溶性灰分不得过1.0％；需氧菌总数≤1000cfu/g，霉菌和酵母菌总数≤100cfu/g，不得检出大肠埃稀菌(1g)和沙门菌(10g)，耐胆盐革兰阴性菌小于10000cfu(1g)。

3.根据权利要求1或2所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，生产过程包括以下步骤：

1)检测：取鲜蟾酥或蟾酥药材，按《中华人民共和国药典》一部蟾酥质量标准检测；

2)一次粉碎：将检验合格的蟾酥药材敲打、碾压或粉碎过10～100目筛制成蟾酥粉；

3)酒制：在鲜蟾酥或蟾酥粉中加入1～10倍量乙醇体积浓度为30～70％的白酒或30～95％的乙醇水溶液，搅拌至均匀无硬块，在0～80℃条件下炮制72～0.1小时；

4)过滤：压滤过100～200目筛和/或精密过滤器以除去杂质；

5)干燥：将蟾酥乙醇液倒入托盘内，置干燥箱中干燥；

6)二次粉碎：粉碎成50目以下的蟾酥粉；

7)精密分装：按照单次服用剂量，采用精密分析天平或全自动精密分装机分装；

8)外包装：打印批号，贴标签，装盒，放入说明书，装箱，打包，即得成品；

9)成品检验：按照《中华人民共和国药典》一部蟾酥质量标准和四部0100制剂通则中0115散剂通则进行全项检验。需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数按照《中华人民共和国药典》四部中“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(通则1105)”检查；大肠埃希菌、沙门菌和耐胆盐革兰阴性菌等控制菌按照《中华人民共和国药典》四部中“非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法(通则1106)”检查，检查结果按照《中华人民共和国药典》四部中“非无菌产品微生物限度标准(通则1107)进行判定，合格成品入库销售。

4.权利要求3所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，步骤2)～7)或步骤3)～7)在符合《药品生产质量管理规范》规定的D级或D级以上洁净车间中进行生产。

5.权利要求4所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，D级洁净区的设置达到100000级标准，具体条件包括温度18～26℃；空气相对湿度45～60％；静态条件下≥0.5μm的悬浮粒子最大允许数/m³为3520000，≥5.0μm的悬浮粒子最大允许数/m³为29000；动态条件下浮游菌≤200cfu/m³，沉降菌(Φ90mm)≤100cfu/4小时；房间换气次数≥15次/小时；相对于一般生产区的压差≥10Pa。

6.权利要求4所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，蟾酥物料从一般生产区送入缓冲间后脱去最外层的外包装或者进行外包装表面消毒，并经5-60分钟的紫外消毒后进入D级洁净区。

7.权利要求3所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，制备方法中步骤2)、6)、7)在相对负压、回风净化处理后直接排放的D级洁净车间或洁净通风柜中进行。

8.权利要求3所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，制备步骤3)酒制的工艺参数为加入的白酒或乙醇水溶液中乙醇的体积浓度为50～70％，加入重量为鲜蟾酥或蟾酥粉重量的2～5倍，炮制的温度为20～60℃，时间为12～1小时。

9.权利要求3所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，制备步骤5)干燥的方法及其关键工艺参数为喷雾干燥进风温度100～170℃、出风温度50～120℃；真空干燥30～80℃；微波干燥40～100℃；电热干燥40～100℃；远红外干燥40～100℃；蒸汽干燥40～100℃；冷冻干燥预冻物料温度-60～-20℃、升华干燥物料温度-60～-20、解析干燥物料温度-20～60℃。

10.权利要求9所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，干燥方法选择喷雾干燥、冷冻干燥或真空干燥，对应的关键工艺参数分别为喷雾干燥的进风温度100～140℃、出风温度50～90℃；冷冻干燥的物料温度为-40～40℃；真空干燥的温度为40～60℃，时间4～0.5小时。

11.权利要求3所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，制备步骤4)所述的精密过滤器的过滤孔径为0.2～100μm。

12.权利要求3所述的高纯度蟾酥直接口服饮片的制备方法，其特征在于，制备步骤6)所述的细粉选择采用气流粉碎机、震动磨、雷蒙磨或球磨机超微粉碎得到小于200目的超细粉。