CN107090009B - 一种二糖核苷化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如通式1所示的二糖核苷化合物及其制备方法。所述化合物的结构通式如下：其中，第一核糖为2‑脱氧呋喃型核糖，第二核糖为呋喃型核糖，第一核糖与第二核糖之间由β构型相连；R1、R2、R3、R4、R5为不同的取代基团、R为杂环。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种二糖核苷化合物及其制备方法。
背景技术
二糖核苷是一类天然产物，从自然界已经分离出一百多种二糖核苷(E.V.Efimtseva,I.V.Kulikova,S.N.Mikhailov,Cur.Org.Chem.2007,11,337-354)，它们具有抗细菌，杀虫，抗癌，抗病毒等活性(S.N.Mikhailov,E.V.Efimtseva.CollectionSymposium Series 2002,5,181-194)，它们是tRNA和Poly(ADP-riboes)的片段(E.V.Efimtseva,S.N.Mikhailov,Biochemistry(Moscow),2002,67,1136-1144.)，可以在核糖的代谢取代过程中生成(K.Uchida,Y.Suzuki,Biosci.Biotechnol.Biochem.2003,67,643-645.)。最近的研究表明，二糖核苷是潜在的PARPS的抑制剂，有可能成为治疗中风，糖尿病，关节炎等各类炎症，也可能是抗癌和抗病毒的药物(A.S.Efremova,A.L.Zakharenko,S.I.Shram,I.V.Kulikova,M.S.Drenichev,M.V.Sukhanova,S.N.Khodyreva,N.F.Myasoedov,O.I.Lavrik,S.N.Mikhailov,Nucleosides Nucleotides&Nucleic Acids,2013,32,510-528)。对二糖核苷合成方法的研究可以为发现PARP的抑制剂提供更多的机会。
另外，许多的抗病毒药物，例如HIV药物和HCV药物，都是核苷类化合物，若在它们的糖元部分上加上一个糖，与最初的药物相比，二糖核苷可以提高它们的水溶性及生物利用度，最终达到提高药效的目的(D.Benito,M.I.Matheu,A.Morere,Y.Diaz,S.Castillon,Carbohydr.Res.,2009,344,2559-2567)。因此，二糖核苷合成方法的研究，在药物研发这个领域将有广范的应用价值。
尽管许多新的合成二糖核苷的方法不断地被发现(Y.L.Zhang,S.Knapp.J.Org.Chem.,2016,81,2228–2242；A.Shin,F.Taketo；I.Taiki,K.Masayuki,S.Shigeto,K.Shin-ya,Chemistry–An Asian Journal,2015,10,740-751；E.V.Efimtseva,I.V.Kulikova,S.N Mikhailov,Molecular Biology,2009,43,301-312)，但与2-去氧呋喃型核糖相关的二糖核苷的合成却未见报道。
因此，现有技术还有待发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种二糖核苷化合物及其制备方法，旨在为2-去氧呋喃型核糖相关的二糖核苷此类化合物的合成提供可行的方法。
为了达到上述目的，本发明采取了以下技术方案：
一种如通式1所示的二糖核苷化合物，
其中，第一核糖为2-脱氧呋喃型核糖，第二核糖为呋喃型核糖，第一核糖与第二核糖之间由β构型相连；R1、R2、R3、R4、R5为不同的取代基团、R为杂环。
所述的二糖核苷化合物，其中，所述R1、R2、R3、R4、R5分别为不同烷基，芳基，酰基，环烷基及磷酯基。
所述的二糖核苷化合物，其中，R2和R3为H，OH，F或CH3。
所述的二糖核苷化合物，其中，R1、R4、R5为烷基，芳基，酯基，硅烷基，磷脂基或酰基。
所述的二糖核苷化合物，其中，R为保护或者非保护的杂环类基团，与核糖的C1相连的为氮原子，硫原子，氧原子或碳原子。
一种结构通式1所示的二糖核苷化合物的制备方法，其中：
A、将胸腺嘧啶核苷溶解在吡啶中，加入咪唑和叔丁基二苯基氯硅烷，在保护气氛下反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式1所示的化合物；
B、将结构式1所示的化合物溶解在干燥的乙腈中，在保护气氛下，加入三乙胺和三甲基硅氯反应预定时间后，加入三氯氧磷和三氮唑并搅拌；反应完成后，加入水中止反应后，以预定的分离步骤获得结构式2所示的化合物；
C、将结构式2所示的化合物溶解于干燥的DMF中，加入苯甲酸酐，在保护气氛下反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式3所示的化合物；
D、将甲基呋喃型核糖核苷溶解于无水吡啶中，加入乙酸酐进行反应，反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式4所示的化合物；
E、将结构式4所示的化合物溶解于无水1,2-二氧乙烷中，加入SnCl4以及结构式3所示的化合物，在保护气氛下反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式5所示的混合物；所述混合物为一对端基差向异构体；
F、将结构式5所示的混合物溶解于四氢呋喃和甲醇混合液里，并加入碳酸钾搅拌反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式6所示的混合物；
G、将结构式6所示的混合物溶解于四氢呋喃并加入四丁基氟化胺，搅拌反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式7所示的混合物；
H、将结构式7所示的混合物溶解在干燥的吡啶中，加入DMAP和二对甲氧基苯基苯基甲基氯，搅拌反应完毕后，以预定的分离步骤获得DMT保护的二糖核苷端基差向异构体组成的混合物；
I、通过高压液相分离所述二糖核苷端基差向异构体组成的混合物，形成包含对应的，如结构式8所示的端基差向异构体的复合溶液1和复合溶液2；
J、分别对复合溶液1和复合溶液2进行处理，获得成品。
所述的制备方法，其中，所述预定的分离步骤具体包括：
在反应完毕后，去除反应体系的溶剂；
将反应体系内的残余物通过柱层析分离。
所述的制备方法，其中，所述步骤J具体包括：
分别将复合溶液1和复合溶液2在无水DMF中加入Bz2O，室温下搅拌过夜，分别获得如结构式9所示的端基差向异构化合物α和端基差向异构化合物β；
分别将端基差向异构化合物α和端基差向异构化合物β在四氢呋喃和甲醇的混合物中加入饱和碳酸钾溶液，室温下搅拌反应并通过薄层色谱监测；
去除溶剂后溶解在乙酸乙酯中，使用水冲洗有机层后，蒸发并对残留物通过HPLC纯化，分别获得包含如结构式10所示的端基差向异构化合物α和端基差向异构化合物β的纯化产物1和纯化产物2；
所述的制备方法，其中，所述步骤J具体包括：
将所述纯化产物1在DMF中共蒸发无水甲苯，其次在氮气和室温下加入tetraisopropylphosphorodiamidite和四唑，反应后加入N-甲基咪唑，在室温下搅拌过夜，经过高效液相色谱纯化获得如结构式11所示的xlvi-5-me-dc amidite；
所述的制备方法，其中，所述通过薄层色谱监测具体包括：添加pH为6的柠檬酸水溶液中和。
有益效果：本发明提供的制备方法可以合成单一2-去氧呋喃型核糖二糖核苷的方法，基于该单一2-去氧呋喃型核糖二糖核苷，可以进一步合成这一类的其它化合物，有利于相关药物的研究或者应用。
附图说明
图1为本发明实施例提供的步骤1的化学反应方程示意图；
图2为本发明实施例提供的步骤2的化学反应方程示意图；
图3为本发明实施例提供的步骤3的化学反应方程示意图；
图4为本发明实施例提供的步骤4的化学反应方程示意图；
图5为本发明实施例提供的步骤5的化学反应方程示意图；
图6为本发明实施例提供的步骤6的化学反应方程示意图；
图7为本发明实施例提供的步骤7的化学反应方程示意图；
图8为本发明实施例提供的步骤8的化学反应方程示意图；
图9为本发明实施例提供的步骤9-1的化学反应方程示意图；
图10为本发明实施例提供的步骤10-1的化学反应方程示意图；
图11为本发明实施例提供的步骤9-2的化学反应方程示意图；
图12为本发明实施例提供的步骤10-2的化学反应方程示意图；
图13为本发明实施例提供的步骤11的化学反应方程示意图；
图14为本发明实施例提供的二糖核苷化合物的结构通式。
具体实施方式
本发明提供一种二糖核苷化合物及其制备方法。为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种如图14所示的二糖核苷化合物，其中，在图14所示的化合物通式中，第一核糖为2-脱氧呋喃型核糖，第二核糖为呋喃型核糖，第一核糖与第二核糖之间由β构型相连；R1、R2、R3、R4、R5为不同的取代基团、R为杂环，与第一核糖的C1碳连接。
可选地，通式1中的R1、R2、R3、R4、R5分别可以为不同烷基，芳基，酰基，环烷基及磷酯基。另外，通式1中的R可以是保护或者非保护的杂环类基团。R的杂环类集团中，与核糖的C1位置相连的可以为氮原子，硫原子，氧原子或碳原子。
在一些实施例中，R2和R3为H，OH，F或CH3中的一种。而R1、R4、R5为烷基，芳基，酯基，硅烷基，磷脂基或酰基中的一种。其中，R1、R2、R3、R4、R5均可以独立的选择。
通过以下实施例详细陈述上述通式1所示的化合物的合成制备过程。在实施例是图14的通式中其中一个化合物的合成过程。本领域技术人员可以根据实施例提供的详细合成步骤，通过改变使用的原料或者增加基团的取代、置换等步骤可以确定图14的通式所示的其它化合物的合成过程。
在本发明实施例提供的制备方法中，包括如下步骤：
1)将Thymidine溶在吡啶中，加入咪唑和叔丁基二苯基氯硅烷。上述反应物在氮气的保护下，搅拌12小时后，加水终止反应。最后，将溶剂蒸干，得到残余物经柱层析分离，得到化合物D1(如图1所示)。
2)将所述化合物D1溶于干燥的乙腈中，在-15℃，在氮气保护的反应条件下，加入三乙胺和三甲基硅氯，反应一小时。然后，在-15℃加入三氯氧磷和三氮唑，并搅拌2小时后，加入水中止反应(如图2所示)。
使用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸去溶剂后，将得到的残余物溶于1，4二氧六环和氨水的混合物，在氮水的保护下，室温搅拌12小时，减压蒸去溶剂后，用硅胶柱层析分离残余物(CH2Cl2:CH3OH＝10:1),得到化合物D2。
3)将化合物D2溶于干燥的DMF中，加入苯甲酸酐。在氮气的保护下，室温搅拌2小时后，将溶剂蒸干，并使用乙酸乙酯溶解残余物。水洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸干后通过硅胶柱层析，得到化合物D3(如图3所示)。
4)将甲基呋喃型核糖糖苷溶于干燥的无水吡啶中，加入乙酸酐，搅拌2小时后，将溶剂蒸干并用硅胶拄分离残余物，得到化合物D4(如图4所示)。
5)化合物D4溶于无水1,2-二氯乙烷，加入SnCl4，搅拌15分钟后，加入化合物D3，在0℃和氮气的保护下，搅拌2小时。然后，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂蒸干，残余物用硅胶柱层析分离，得到由一对端基差向异物体组成的混合物D5。这对端基差向异构体在各种分离条件下均很难以实现分离，在后续步骤中，直接对这对异构体进行处理(如图5所示)。
6)将混合物D5溶于四氢呋喃和甲醇混合液里，并加入碳酸钾，混合物在室温下搅拌一夜，将溶剂蒸干，残余物用硅胶柱层析分离，得到混合物D6。该混合物D6与混合物D5相类似的，也是由一对端基差向异构体组成(如图6所示)。
7)混合物D6溶于四氢呋喃中，并加入四丁基氟化胺，在室温下搅拌一夜。蒸干液体后，将残留物用硅胶柱层析分离。得到脱保护的二糖核苷的混合物D7(如图7所示)。
8)将混合物D7溶于干燥的吡啶中，加入DMAP和二对甲氧基苯基苯基甲基氯，在室温下搅拌4天，蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到DMT保护的二糖核苷端基差向异构体的混合物(如图7所示)。此时，这对端基差向异构体可以通过高效液相制备分离，从而获得两个纯的端基差向异构体D8。
9-1)将其中一个端基差向异构体D8的复合溶液(1.4g，1.45mmol)在无水DMF中(9毫升)加入Bz2O(0.64克，2.9mmol)。该混合物在氮气下室温搅拌过夜(如图9所示)。
10-1)进一步将步骤9-1)获得的产物在四氢呋喃和甲醇的混合物(1:1，100毫升)加入80毫升饱和碳酸钾溶液。混合物在室温下搅拌反应，并用薄层色谱法进行监测。然后，除去溶剂，残留的溶解在乙酸乙酯(10毫升)中。有机层水冲洗(5毫升×2)，蒸发，残渣进行HPLC纯化制备0.54克xlvi-5-me-dc PNS(如图10所示)。
在本步骤进行所述薄层色谱检测时，材料几乎消失，在一些实施例中，通过添加柠檬酸水溶液(pH＝6)中和来解决材料消失，无法进行色谱检测的问题。
9-2)将另一个端基差向异构体D8的复合溶液(1.3g，1.35mmol)在无水DMF(9毫升)加入Bz2O(0.60克，2.7mmol)。该混合物在氮气下室温搅拌过夜(如图11所示)。
10-2)进一步将步骤9-2)获得的产物在四氢呋喃和甲醇的混合物(1:1，50毫升)加入80毫升饱和碳酸钾溶液。该混合物在室温下搅拌，并通过薄层色谱法监测。用乙酸乙酯(10毫升)溶解残留物，有机层用水冲洗(5毫升*2)，浓缩，最后通过制备型高效液相色谱法对其进行纯化(如图12所示)。
与步骤10-1相类似的，存在进行所述薄层色谱检测时，材料几乎消失的问题。具体可以通过添加柠檬酸水溶液(pH＝5)中和来解决材料消失，无法进行色谱检测的问题。
11)如图13所示，可以将在步骤10-1)中获得的xlvi-5-me-dc PNS溶液(200毫克，0.188毫摩尔)在DMF 1ml共蒸发无水甲苯(3毫升×2)，然后在氮气和室温下加入tetraisopropylphosphorodiamidite(452毫克，1.5毫摩尔)和四唑(1.25毫升，0.45M的MeCN，0.56毫摩尔)。5分钟后，加入30μL的N-甲基咪唑，和混合物在室温下搅拌过夜。获得的粗产物经高效液相色谱纯化得到性状为白色泡沫的xlvi-5-me-dc amidite。(在本实施例中，最终获得成品150mg，收率为63％)。
可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及本发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (2)
1.一种二糖核苷化合物的制备方法，其特征在于：
A、将胸腺嘧啶核苷溶解在吡啶中，加入咪唑和叔丁基二苯基氯硅烷，在保护气氛下反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式1所示的化合物；
B、将结构式1所示的化合物溶解在干燥的乙腈中，在保护气氛下，加入三乙胺和三甲基硅氯反应预定时间后，加入三氯氧磷和三氮唑并搅拌；反应完成后，加入水中止反应后，以预定的分离步骤获得结构式2所示的化合物；
C、将结构式2所示的化合物溶解于干燥的DMF中，加入苯甲酸酐，在保护气氛下反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式3所示的化合物；
D、将甲基呋喃型核糖核苷溶解于无水吡啶中，加入乙酸酐进行反应，反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式4所示的化合物；
E、将结构式4所示的化合物溶解于无水1,2-二氧乙烷中，加入SnCl4以及结构式3所示的化合物，在保护气氛下反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式5所示的混合物；所述混合物为一对端基差向异构体；
F、将结构式5所示的混合物溶解于四氢呋喃和甲醇混合液里，并加入碳酸钾搅拌反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式6所示的混合物；
G、将结构式6所示的混合物溶解于四氢呋喃并加入四丁基氟化胺，搅拌反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式7所示的混合物；
H、将结构式7所示的混合物溶解在干燥的吡啶中，加入DMAP和二对甲氧基苯基苯基甲基氯，搅拌反应完毕后，以预定的分离步骤获得DMT保护的二糖核苷端基差向异构体组成的混合物；
I、通过高压液相分离所述二糖核苷端基差向异构体组成的混合物，形成包含对应的，如结构式8所示的端基差向异构体的复合溶液1和复合溶液2；
J、分别对复合溶液1和复合溶液2进行处理，获得成品；
所述步骤J具体包括：
分别将复合溶液1和复合溶液2在无水DMF中加入Bz2O，室温下搅拌过夜，分别获得如结构式9所示的端基差向异构化合物α和端基差向异构化合物β；
分别将端基差向异构化合物α和端基差向异构化合物β在四氢呋喃和甲醇的混合物中加入饱和碳酸钾溶液，室温下搅拌反应并通过薄层色谱监测；
去除溶剂后溶解在乙酸乙酯中，使用水冲洗有机层后，蒸发并对残留物通过HPLC纯化，分别获得包含如结构式10所示的端基差向异构化合物α和端基差向异构化合物β的纯化产物1和纯化产物2；
将所述纯化产物1在DMF中共蒸发无水甲苯，其次在氮气和室温下加入四异丙基磷酸二酰胺和四唑，反应后加入N-甲基咪唑，在室温下搅拌过夜，经过高效液相色谱纯化获得如结构式11所示的二糖核苷化合物；
所述预定的分离步骤具体包括：
在反应完毕后，去除反应体系的溶剂；
将反应体系内的残余物通过柱层析分离。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述通过薄层色谱监测具体包括：添加pH为6的柠檬酸水溶液中和。
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| isaccharide Pyrimidine Nucleosides and Their Derivatives: A Novel Group of Cell-Penetrating Inhibitors of Poly(ADPRibose) Polymerase 1;Anna S. Efremova et al.;《Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids》;20130930;第32卷;510-528 * |
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