CN107076752A - 检测异位妊娠的方法 - Google Patents

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Abstract

描述一种测定异位妊娠和自发流产的可能性的方法，所述方法通过测量标志物水平来实现，尤其是已发现表征这些病症的hCG和CA‑125的水平。优选在具有通常临床症状的患者的最早可能表征时测量这些生物标记水平，并应用所描述的截止值，从而测定异位妊娠和自发流产的可能性。

Description

检测异位妊娠的方法
发明领域
本发明涉及测定异位妊娠和自发流产的可能性的方法，所述方法通过测量已发现表征这些病症的标志物水平来实现。
背景技术
异位妊娠是英国和北美的早期妊娠中母体致死的主要原因，死亡仅次于卵管破裂或间质破裂。虽然原因是产妇循环衰竭，但介入迟缓和误诊却是临床原因。因此，在破裂前较早准确诊断极其重要。
当前，异位妊娠的诊断基于阴道超声和定量血清测量人绒膜促性腺激素(hCG)。日渐灵敏的超声和hCG试验对诊断大多数女性的异位妊娠而言都有效，并且降低了对较侵入性的诊断腹腔镜的需求。然而，诊断问题仍然存在于这些已经建立的方法中，并且在40-50％的案例中在表征(at presentat ion)时做出的诊断是不正确的。若阴道超声显示附属器区域的空子宫和妊娠囊，则可能为异位妊娠；然而，对妊娠囊的观察依赖于尺寸并因此依赖于年龄，需要最小尺寸5-6mm。因此，非常早期的异位妊娠会被漏掉。hCG区分区域是血清hCG的阈值水平，当前为1000–1500IU/mL，预期在该处时妊娠囊在超声上能被可靠的观察到。在该阈值之上，若阴道超声发现具有附属肿块的空子宫则强烈提示异位妊娠。然而，该结果可能是非结论性的，需要数天的重复随访，这期间存在长期的卵管破裂风险。当阴道超声是非结论性时，对血清hCG的系列测量成为诊断的主流，其基于血清hCG在48小时内不同的翻倍率。该方法的差异边界似乎较模糊，对异位妊娠的不同翻倍率为48小时内增加<66％，近期为48小时内增加<53％。此外，13％的异位妊娠显示出超过66％截止率的无法预料的增加—特别是在非常早期的异位妊娠中。然而，诊断迟缓期间的患者焦虑是当前诊断方案的另一缺点。这些问题一起造成对初次表征时单点诊断异位妊娠的研究需求。
人绒膜促性腺激素(hCG)是异二聚体糖基化激素，包含非共价保持在一起的α亚基(hCGα)和β亚基(hCGβ)。总hCG(hCGt)由hCG变体组成，包括完整hCG、游离β亚基(hCGβ)和高糖基化同种型(hCGh)。先前发现在区别异位妊娠和活性妊娠中，尿液hCG变体相比血清中的而言重要性更低。在区别异位妊娠和活性妊娠中，单一测量血清hCGt和hCG产生了有前景的结果。281pmol/L截止值处的血清hCGβ具有100％敏感性和79％特异性；1053pmol/L截止值处的血清hCGt具有100％敏感性和68％特异性。hCGh未包括在内，因为通常没有可用的试验。还发现hCGt和hCG都不能区分异位妊娠与自发流产(自然流产)。
孕酮是妊娠期间由保持hCG的黄体激素产生的类固醇。已显示血清孕酮在异位妊娠中相比活性妊娠更低，但建议区分截止值的范围为5至22ng/mL。
CA125是由输卵管和包括腹膜的数种组织的上皮细胞生产的蛋白质。虽然在卵巢癌中发现血清水平升高，但其主要是可能在异位妊娠期间发生的腹腔刺激或穿孔的特征。相比子宫内妊娠，在异位妊娠中发现显著低水平和高水平以及无差别的结果。
本申请提供测定异位妊娠或自发流产的可能性的方法。本发明描述了能在初次表征时检测异位妊娠的方法和算法，并克服了当前方案的延迟。此外，本发明方法可在早期妊娠期间区分异位妊娠、活性妊娠和自发流产。
人绒膜促性腺激素(hCG)是一种糖肽激素，其由胎儿胎盘的合胞滋养层产生，并且分子量为约38千道尔顿。其可通过在受精后数天内基于母体尿液中的免疫测定来检测。完整的hCG分子是异质二聚体，其包含特定的β亚基，该亚基非共价结合至α亚基，这对于其它糖蛋白是常见的。其是异质二聚化的糖蛋白激素，其具有8个糖基化位点，包含四个N-连接的寡糖和四个O-连接的寡糖。所述N-连接的寡糖通过天冬酰胺残基上的β-N-糖苷键连接至多肽链；两个在α亚基上且两个在β亚基上。他们共有相同的基础结构特点：N-乙酰基葡萄糖胺(GLcNAc)连接至天冬酰胺残基上，然后连接至另一个GLcNAc、甘露糖和甘露糖的另两个分支。这是单触角(monantennary)戊糖核心，其剩余组分保持可变。所述O-连接的寡糖由α-O-糖苷键连接至β-亚基羧基末端肽的丝氨酸残基上。
已广泛报道在正常和异常妊娠中，具有可变的单-、二-和三触角碳水化合物结构的hCG的游离β-亚基(hCGβ)具有碳水化合物异质性。
被称为β-核心片段(hCGβcf)的hCG的β-亚基的降解产物包含经四个二硫桥连接的来自hCG的β-亚基的肽，即，肽β6-40和β55-92。其在代谢之前保留了原始hCGβ分子的多个抗原决定簇，所述代谢主要在肾中发生。该β6-40肽链包含两个hCGβN-连接的碳水化合物部分，尽管寡糖因代谢而被截短。
CA-125有时称为癌症抗原125、癌抗原125、或碳水化合物抗原125，还称为粘蛋白16或MUC16。其是人体内由MUC16基因编码的蛋白质。MUC16是粘蛋白家族糖蛋白的成员。已发现CA-125用作生物标志物，其在患有特定类型癌症、或妊娠和其他良性病症的一些患者的血液中升高。CA-125/粘蛋白16是膜相关粘蛋白，其具有单一跨膜结构域。MUC16的独特性质是其尺寸较大。MUC16的长度是MUC1和MUC4的两倍以上，包含约22,000个氨基酸，这使其成为最大的膜相关粘蛋白。
MUC16包含三种不同结构域：
·N-末端结构域
·串联重复结构域
·C末端结构域
N-末端结构域和串联重复结构域均是完全胞外的，并且经高度和可变O-糖基化。所有粘蛋白包含具有富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸的重复氨基酸序列的串联重复结构域。C末端结构域含多重胞外SEA(海胆精子蛋白、肠激酶、和聚集蛋白)模块跨膜结构域、和胞质尾。MUC16的胞外区域可通过蛋白质水解切割而从细胞表面释放。CA-125/MUC16据信在SEA模块中的位置处被切割。
孕酮或孕-4-烯-3,20-二酮，通常简称P4，是参与人类和其他物种的母体月经周期、怀孕(通过维持子宫内膜来支持妊娠，该激素防止子宫内膜细胞凋亡)和胚胎形成中的C-21类固醇激素。孕酮属于称为孕激素的一类类固醇，是主要的天然产生的人孕激素。
孕酮在卵巢(由黄体)、肾上腺中产生，并且在妊娠后期在胎盘中产生。妊娠期间产生增加量的孕酮。起初，来源是已经被hCG从胚体中“拯救”的黄体。然而，第8周后，孕酮的生产转移到胎盘。胎盘利用母体胆固醇作为起始底物，并且大多数生产的孕酮进入母体循环，但一些进入胎儿循环并用做胎儿皮质类固醇的底物。到期时胎盘每天生产约250mg孕酮。
发明内容
本发明一个方面提供一种测定异位妊娠或自发流产的可能性的方法，所述方法包括测量获自妊娠女性的样品中选自下组的一种或多种标志物的水平：总hCG(hCGt)、hCG的游离β亚基(hCGβ)、高糖基化形式的hCG(hCGh)、CA125和孕酮。优选测量hCGt或CA125的水平，更优选测量hCGt和CA125的水平。或者测量hCGh的水平。
该方法还可包括分析获自超声扫描的结果从而确定是否存在胎囊和任选的胎儿心率。
发明详述
本发明一个方面提供一种测定异位妊娠或自发流产的可能性的方法，所述方法包括测量获自妊娠女性的样品中选自下组的一种或多种标志物的水平：总hCG(hCGt)、hCG的游离β亚基(hCGβ)、高糖基化形式的hCG(hCGh)、CA125和孕酮。
如本文所用，“测定……可能性”包括检测异位妊娠以及提供异位妊娠或自发流产的风险水平。
可测量单个标志物的水平，或可测量两种或更多标志物的组合。例如，标志物的组合例如
可测量
hCGT,hCGβ和CA125(TBC)；
hCGT和hCGβ(TB)；
hCGt和CA125(TC)；
hCGT,hCGh和hCGβ(THB)或
hCGT,hCGh,hCGβ,孕酮和CA125(THBPC)。
还可使用hCGt与hCGh的比例(T/H)。
可使用抗体或免疫试验技术测量标志物的水平，表示为样品中的蛋白质或多肽。本领域技术人员知晓合适的方法，可包括ELISA、放射免疫测定、表面等离振子共振，并且包括竞争性和非竞争性试验。
本发明的方法可用于区分正常活性妊娠和异位妊娠。已发现所有标志物在异位妊娠中以比活性妊娠中显著更低的水平存在。测定异位妊娠的可能性或检测异位妊娠的最佳单一标志物是hCGt(T)，但使用hCGt(T)和CA125(C)的组合获得最佳结果。因此，优选测量hCGt的水平，更优选测量hCGt和CA125(TC)的水平。≤3736mIU/ml的hCGt水平或≤0.878的曲线下面积(AUC)可用于检测异位妊娠。≤41.98U/ml的CA125水平也可用于检测异位妊娠。若hCGt的水平指示异位妊娠则可测量CA125水平，反之亦然。此外，≤80,893.5的水平或AUC≤0.912可用作针对hCGt x CA125(TC)的组合水平，用以检测异位妊娠。或者测量hCGh的水平。优选该标志物不是孕酮。
可通过组合测量标志物水平的结果和超声扫描的结果来降低检测异位妊娠的假阳性数量。因此本发明方法还可包括分析获自用以确定是否存在胎囊和任选的胎儿心率的超声扫描的结果。
本发明方法可用于区分异位妊娠和可能患有自发流产的妊娠女性。选自C、TC、TBC、T、TB、T/H、P或B的标志物或标志物组合的水平可用于区分异位妊娠和可能患有自发流产的妊娠女性。≤42.029U/ml的CA125水平还可用于区分异位妊娠和可能患有自发流产的妊娠女性。此外，≤43276.8的水平可用作针对hCGt x CA125(TC)的组合水平用以区分异位妊娠和可能患有自发流产的妊娠女性。。
本发明方法可用于区分正常活性妊娠和可能患有自发流产的妊娠女性。选自T、TC、TBC、P、THBPC、THB、H或B的标志物或标志物组合的水平可用于区分正常活性妊娠和可能患有自发流产的妊娠女性。
本发明方法在至多至(且包括)中期妊娠获取的样品上进行。优选地，所述母体尿液样品来自怀孕4～16周，例如，怀孕4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周的妊娠女性。更优选地，所述母体尿液样品来自怀孕5～8周的妊娠女性。
样品可为任何生物流体样品例如血液、血清、唾液和尿液。优选地，所述样品是血清样品。所述样品可经稀释或处理(浓缩、过滤等)。
还描述测定异位妊娠或自发流产的可能性的方法，包括
a)获取妊娠女性的样品；
b)测量选自总hCG(hCGt)、hCG的游离β亚基(hCGβ)、高糖基化形式的hCG(hCGh)、CA125和孕酮的一种或多种标志物的水平；
c)通过比较所测标志物水平和截止值来测定异位妊娠或自发流产的可能性，其中低于截止值的读数指示异位妊娠或自发流产。
优选所述方法包括比较标志物水平与来自正常活性子宫内妊娠的女性的样品中所获的标志物水平，从而测定妊娠女性的所述样品的所述水平是否指示异位妊娠或自发流产的风险增加。该方法还可包括进行超声扫描以检测妊娠囊和任选的胎儿心率。
在本说明书中，术语"包含(包括)"具有其常规字典含义，以表示非排他性涵盖。即，词语"包含(包括)"(或其任何衍生形式)用于涵盖一个或多个特征，不排除还涵盖其它特征的可能性。词语“优选的”(或其任何衍生形式)指示一个或多个特征是优选但非必需的。
本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有或任意特征和/或如此公开的任意方法或工艺的所有或任意步骤可以任何方式组合，除了其中至少一些此类特征和/或步骤相互排斥的组合。
除非另有说明，本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的各特征可由具有相同、等同或类似目的替代性特征替换。因此，除非另有说明，所公开的各特征仅仅是一系列等同或相似特征的一个示例。
本发明不限于上述实施方式的细节。本发明延伸至本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)所公开特征的任一新型种类或任何新型组合，或者延伸至如此公开的任何方法或工艺步骤的任一新型种类或任何新型组合。
现参考下述附图，以下述实施例描述本申请：
图1显示表征时具有活性妊娠、自发流产、和异位妊娠的女性血清中hCGt、hCGβ、hCGh、孕酮和CA125的盒形图。1＝CA125；2＝TH比例；3＝TC；4＝hCGh；5＝THBPC；6＝TB；7＝hCGb；8＝hCGt；9＝孕酮。T＝hCGt；B＝hCGβ；H＝hCGh；C＝CA125；P＝孕酮。
图2显示就hCGt、hCGβ、hCGh、孕酮和CA125而言，包含异位妊娠和排除活性妊娠的ROC分析(上图)；和包含异位妊娠和排除自发流产的ROC分析(下图)。单一和组合标志物分别在1,3和2,4中。T＝hCGt；B＝hCGβ；H＝hCGh；C＝CA125；P＝孕酮。
实施例1
材料和方法
女性和样品
血清样品在2002年9月至2003年3月之间从伦敦默腾NHS医院信托的早期妊娠评估部门(EPAU)和急症室(AE)收集，来自初次表征时早期妊娠检测为阳性、有低程度的腹痛和/或阴道出血的441名女性。根据最后月经期估计怀孕年龄，如EPAU标准实践。通过对妊娠结果、腹腔镜检查和怀孕产品组织学的随访来确认最终诊断。7/441名患者随访丢失，58/441名患者储存不正确，因此将这些舍弃。剩下的376名患者中175名女性最终诊断为活性妊娠；175名女性为自发流产(不可避免、不完整、完整)；26名女性为异位妊娠。最初通过当前评估实践诊断为异位妊娠的2名患者在随访后确定为自发流产。最初和最终诊断的临床数据由不知情人员获取并针对各患者进行匹配。样品储存于-20℃。从东北泰晤士区域卫生机构伦理委员会获取伦理批准。
激素试验
在DPC IMMULITE 2000平台上按照生产商说明通过自动分析进行样品分析。就匹配的hCGt,hCGβ(指hCG的游离β亚基并且不是称为‘βhCG’的hCG试验的结果，而是测量游离β亚基和完整激素hCG(总hCG))、孕酮和CA125分析376个样品的血清。从149名患者样品可得到充足的残留血清用于hCGh测量，使用ITA(侵蚀性滋养细胞抗原-hCGh)试验，该试验使用不连续的Nichols研究所诊断优势系统进行。与测试样品同时进行针对较低、中等、和较高线性范围的质量对照。检测限为hCGt,0.4mIU/mL；hCGβ,0.02ng/mL；孕酮,0.2ng/mL；和CA125,1U/mL。
数据在Excel 2007中记录并用Stats-Direct软件进行统计分析。中值浓度之间的差异使用Kruskal–Wallis(Conover–Inman)检验针对单一标志物和组合标志物进行分析。显著性分配值为P<0.05，并且ROC分析期间的最佳截止值基于相同的敏感度:特异性加权，除了在异位妊娠相对自发流产的期间的CA125，其中截止值就100％敏感度进行优化。
子宫内妊娠的超声检测
按照惯例，关于患者超声检查后是否检测到胎囊和胎儿心率的患者备忘的EPAU报告，参考值班的超声波检查医师。因此我们能回顾性地比较生物化学分析和超声发现。在后续分析中，检查患者备忘以观察超声发现是否会降低归因于自发流产的任何生物化学筛选引起的假阳性。
结果
活性妊娠、自发流产和异位妊娠的怀孕年龄相似，平均分别为7.3周、7.6周和6.3周(表1)。这消除了与标志物浓度与怀孕年龄的差异相关的偏差。
当前针对异位妊娠的基于超声的筛选在表征时检测出11个(42％)异位妊娠和随访扫描时检测出12个(46％)，但急诊再住院之后仅有2个(8％)鉴定正确，这2名女性均显示出血性休克。
各标志物的浓度的数据组经偏斜，从而比较中值。除了就异位妊娠相对自发流产而言的hCGh、hCGt×hCGh×hCGβ×孕酮×CA125(THBPC)、和THB，以及就活性妊娠相对自发流产而言的CA125和hCGt/hCGh比例(T/H)之外，在所有标志物的所有3种病症之间(在所有配对组合中)观察到显著差异(表2)。相比活性妊娠，在异位妊娠中所有标志物具有显著更低的浓度(表2和图1)。就异位妊娠相对活性妊娠而言的ROC分析(图2和表3)表明最佳表现标志物是hCGt×CA125(TC)，曲线下面积(AUC)0.912。最佳表现单一标志物是hCGt，AUC为0.878。在-3736mIU/mL截止值处，hCGt具有100％敏感性、76％特异性、39％PPV、和100％NPV(表3)。在异位妊娠相对自发流程的类别中，CA125和TC是最佳标志物，AUC分别为0.802和0.794(图2)。在-42.029U/mL截止值处，CA125具有100％敏感性、43％特异性、21％PPV、和100％NPV；并且在43,276.8截止值处，TC具有92％敏感性、60％特异性、26％PPV、和98％NPV(表3)。相比其他标志物，孕酮的总体表现较差(表3和图2)。
在使用低水平总hCG(<3736mIU/mL)检测所有异位hCG(100％敏感性)但由于同时检测许多注定流产的妊娠而具有高假阳性的算法中，流产(表4)导致40.9％假阳性率(定义为任何非异位妊娠)。加入截止值为41.98U/mL的低CA-125排除了许多流产的子宫内妊娠；保持100％敏感性并降低假阳性率至24.9％。即使溯及既往，就宫内妊娠的证据的超声报告也表明，如果超声评估能作为第三阶段鉴定测试加入，那么进一步地会排除43个假阳性(所有均后续被鉴定为流产)。该阶段的超声会维持针对异位妊娠的100％敏感性，但进一步降低假阳性率12％至14.4％(参见表4)。
讨论
使用单点预测生物标记物来鉴定早期异位妊娠能协助初次表征时的诊断，从而有利于在威胁生命的卵管破裂前进行医学介入，并因此帮助降低母体发病率。至今，没有发现单一预测物。临床医师依赖阴道超声，若使用足量血浆hCG试验并且水平下降至高于区分区域(1000–1500mIU/mL)则阴道超声是敏感的，并且阴道超声还取决于连续48小时测量hCG以确定翻倍时间。然而，区分区域方法显然在检测阈值以下的异位妊娠时有瑕疵，并且因此在我们的研究中会溜掉超过一半(15/27或56％)的异位妊娠。翻倍时间方法也受到妨碍，其需要1.5天的诊断延迟时间，如果重复hCG测量在门诊病人基础上进行那么在医疗卫生环境之外可能发生输卵管破裂。高敏感性单点生物标志物算法会通过在表征时检测出所有异位妊娠来改善母体安全性，并且理想地还具有充足的特异性以从不必要的活性妊娠患者随访中降低医疗成本。降低的诊断周转(turnaround)时间还会帮助缓解患者焦虑。之前，在相似研究中，已发现血清hCG同种型(尤其是hCGβ和hCGt)的单点测量相比相应的泌尿同种型在区分异位妊娠女性和活性妊娠女性中具有更好的预测功能。然而，这两种标志物均不能区分异位妊娠和自发流产。该项大得多的研究检验了相似标志物，进一步包含了hCGh、孕酮和CA125。这在单个或组合算法中均有(表1)。
我们发现相比活性妊娠，异位妊娠中所有标志物均具有显著更低的浓度(P<0.0001)，虽然孕酮(P＝0.0004)和hCGt/hCGh比例(P＝0.02)的表现相对较差(表2)。因此，所有标志物看似来都具有用于区分异位妊娠和活性妊娠的可能，因此证实了前述研究。然而，一些标志物似乎比其他更好，如ROC分析所示(图2和表3)。最佳表现标志物是hCGt×CA125(TC)，曲线下面积(AUC)为0.912。在≤80,893.5的截止值处，血清TC测量能检测患有异位妊娠的女性并排除具有活性妊娠的那些，敏感性100％、特异性78％、阳性预测值(PPV)40％、和阴性预测值(NPV)100％；组合所有生物标志物没有在该算法中得到改善(图2)。最佳表现单一标志物是hCGt，AUC为0.878，因此其可能是最经济的标志物选择。在≤3736mIU/mL截止值处，hCGt具有100％敏感性、76％特异性、39％PPV、和100％NPV。在≤7.5ng/mL截止值处，hCGβ具有96％敏感性、74％特异性、36％PPV、和99％NPV(表3)。
在异位妊娠、活性妊娠和自发流产的所有配对组合之间，孕酮显著不同(表2)。然而，此处异位妊娠中血浆孕酮水平略微高于自发流产中(图1)；在相似截止值20.4ng/mL处(表3)，我们发现针对异位妊娠的敏感性仅为65％。总体来看，尽管有显著的所有配对Kruskal–Wallis结果(表2)，ROC分析表明孕酮相比其他标志物的表现较差(图2和表3)。这可能是由于异位妊娠、自发流产和活性妊娠之间的血清孕酮具有宽范围的重叠(图1)，这反映在宽置信区间中(表3)。
我们发现，除了THBPC,THB和hCGh之外，所有标志物均能区分异位妊娠和自发流产(表2)。这包括hCGt(P＝0.002)和hCGβ(P＝0.014)，ROC分析表明CA125和hCGT与CA-125是区分异位妊娠和自发流程的最佳标志物，AUC分别为0.802和0.794(图2)。在≤42.029U/mL截止值处，CA125具有100％敏感性、43％特异性、21％PPV、和100％NPV；并且在≤43,276.8截止值处，TC具有92％敏感性、60％特异性、26％PPV、和98％NPV(表3)。CA125看起来能作为组合的组来区分异位妊娠和子宫内妊娠(自发流产和活性妊娠)(表2和图1)。这与先前研究相一致，该研究发现CA125在异位妊娠中相比活性妊娠更低但并不位于活性妊娠和自发流产之间。hCGh(P＝0.69)的趋势与先前工作相一致，并且看起来总体上能作为组来区分活性妊娠和非活性妊娠(异位妊娠和流产)(表2)。因此，在THBPC和THB中发现异位妊娠和自发流产无差别可能是由于hCGh，其是二者共有的标志物。
对于构建诊断算法，我们发现单一标志物hCGt或标志物hCGt和CA125的组合(取决于隐含成本)看起来在从异位妊娠之中排除活性妊娠中最有利(表3)。相似地，CA125或hCGt×CA125(TC)看起来在从异位妊娠之中排除自发流产中最有利(表3)，并且可能进一步减低在排除活性妊娠之后获得的假阳性。因此我们模拟了组合算法用于诊断异位妊娠(表4)，其中在阳性hCGt试验(即<3737mIU/mL)之后进行CA125试验(当<41.98U/mL则认为阳性)。组合的算法在鉴定异位妊娠中得到100％敏感性(26/26)、75.1％特异性和24.9％假阳性率(FPR)，即使是初次表征时。将其与当前方案比较，当前方案需要进行随访来鉴定57.7％(15/26)的异位妊娠(表4)。此外，该算法在排除75.1％(263/350)的非异位妊娠中相比当前方案中初始表征时的64.9％(227/350)更安全。显然，这表示36个其他患者不用为可能的异位妊娠而焦虑，这是我们研究群体的10％。CA125试验用于将FPR从40.9％降低至24.9％，并且不会折损100％的敏感性(表4)。由于剩余假阳性的怀孕>5.5周，使用超声波检查可能进一步降低FPR至14.37％，这基于定位怀孕>5.5周的妊娠的检测能力(此时可观察到卵黄囊)。
总之，在早期妊娠中，单点血清测量hCGt<3737mIU/mL以及CA125<41.98U/mL是检测异位妊娠的有前景的算法，其具有100％敏感性、75.1％特异性和24.9％假阳性率。在该算法中补充超声检查可能进一步显著减低假阳性率，这需要进行探索。该算法相比需要随访的当前方案具有单点检测的优势，并且在表征时排除非异位妊娠中更安全。事实上，选择该生物化学筛选会检测出在表征或随访时EPAU未鉴定出异位妊娠而后续出现出血性休克的2名女性(8％)；但显著量的自发流产也得到检测。不过，该生物化学算法能在早期妊娠中鉴定具有高异位妊娠风险的女性并且允许在卵管破裂前进行介入，降低母体发病率。
表2
表征时活性妊娠、自发流产和异位妊娠的女性血清中hCGt、hCGβ、hCGh、孕酮和CA125的Kruskal-Wallis全配对比较(Conover-Inman)
T，hCGt；B，hCGβ；H，hCGh；C，CA125；P，孕酮

Claims (11)

1.一种测定异位妊娠或自发流产的可能性的方法，所述方法包括测量获自妊娠女性的样品中选自下组的一种或多种标志物的水平：总hCG(hCGt)、hCG的游离β亚基(hCGβ)、高糖基化形式的hCG(hCGh)、CA125和孕酮。
2.如权利要求1所述的方法，其中测量两种或更多的所述标志物的组合的水平。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中异位妊娠可与正常活性子宫内妊娠区分。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中测量hCGt的水平。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中测量hCGt和CA125的水平。
6.如权利要求1所述的方法，其中测量hCGh的水平。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括分析获自超声扫描的结果从而确定是否存在胎囊和任选的胎儿心率。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中可能患有自发流产的女性可与正常活性子宫内妊娠区分。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中可能患有自发流产的女性可与异位妊娠区分。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述样品来自4至10周孕期的妊娠女性。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述样品为血清样品。
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