CN107073065B - 用于发育异常、早期癌症和癌症的检测和靶向的肽试剂和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及EGFR‑特异性的肽试剂,使用所述肽试剂的检测初癌、早期癌症和/或癌症的方法,和使用所述肽试剂靶向初癌细胞、早期癌细胞和/或癌细胞的方法。在一个方面,本公开内容提供了基本上由肽QRHKPRE(SEQ ID NO:1)、HAHRSWS(SEQ ID NO:2)、YLTMPTP(SEQ ID NO:3)、TYPISFM(SEQ ID NO:4)、KLPGWSG(SEQ ID NO:5)、IQSPHFF(SEQ ID NO:6)、YSIPKSS(SEQ ID NO:7)、SHRNRPRNTQPS(SEQ ID NO:8)、NRHKPREKTFTD(SEQ ID NO:9)组成的试剂。
Description
政府利益的声明
本发明在国立卫生研究院授予的U54 CA163059、R01 CA142750、U54 CA13642、U01CA189291、RO1 CA200007和R01 EB020644下在政府支持下完成。政府具有本发明的某些权利。
通过引用并入以电子格式呈递的材料
通过引用整体并入与本文一起呈递并如下识别的计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表:在2015年8月21日创建的名称为“48509_SeqListing.txt”的5,150字节ACII(文本)文件。
技术领域
本发明涉及EGFR-特异性的肽试剂,使用所述肽试剂检测初癌、早期癌症和癌症的方法,以及使用所述肽试剂靶向初癌细胞、早期癌细胞和癌细胞的方法。
背景技术
结直肠癌(CRC)是世界上癌症相关死亡的最常见原因之一。在2012年在全世界诊断出大约1,360,000个新病例,导致每年约693,000例死亡。由于肥胖的快速增加和更多发展中国家采用西方饮食,预期这些数字在接下来的20年中几乎翻倍。需要对恶化前病变(发育异常)的早期检测的更大关注[Vogelstein等人,Science,339:1546-1558(2013)]。
内窥镜检查术是一种被患者和有关医师广泛接受的经常执行的成像检查。但是,已经在显著肉眼可见的腺瘤性息肉的背对背检查中发现了>25%的显著缺失率。此外,平坦性病变可以引起癌,且已经发现高达所有腺瘤的36%。已经发现平坦性病变比息肉更有侵袭性,且在某些患者群体中包含原位癌或粘膜下癌的可能性高5倍。结果研究还表明,结肠镜检查导致在近侧结肠(右侧)中产生的癌症的死亡率的微小下降。此外,在“负”结肠镜检查以后诊断出的癌症更频繁地发生在近侧结肠中。这些发现已经归因于更大的遗传不稳定性和平坦形态学。因而,对平坦性病变敏感的成像方法可以改善CRC的检测和预防。尽管为了筛查广泛地执行结肠镜检查,但是在近侧结肠中产生的癌的死亡率微小下降。此外,在“负”结肠镜检查以后诊断出的癌症更频繁地发生在近侧结肠中。这些发现已经归因于更大的遗传不稳定性和平坦形态学。
疾病的临床前小鼠模型会提供用于研究疾病发展机制的重要工具。已经确定,结肠腺瘤性息肉病(APC)基因中的突变可能是大多数腺瘤和CRC的起始中的关键性事件。以前报告的模仿人APC基因突变的遗传工程改造的小鼠模型主要在小肠中[例如,APCMin模型,Su等人,Science 256(5057):668-670(1992)]而不是在远侧结肠中发生腺瘤,这使得使用目前可得到的小动物内窥镜检查术工具难以对息肉和它们的体内进展成像。Hinoi等人,Cancer Res.,67(20):9721-9730(2007)描述了遗传工程改造的小鼠(被称作CPC:Apc小鼠),其中Apc等位基因中的体细胞突变导致截短的Apc蛋白并造成早至10周腺瘤在远侧结肠中的发生。其它人已经使用癌细胞的植入[Alencar等人,Radiology,244:232-238(2007)]或腺病毒活化的突变[Hung等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,107:1565-1570(2010)]开发了在远侧结肠中生长肿瘤的小鼠模型,并报告了组织蛋白酶B智能探针的结合,但是需要外科手术干预才能产生息肉,并且跟着发生的对损伤的应答可能已经导致靶标改变。
使用外源荧光标记探针的内窥镜成像是一种通过鉴别独特分子靶标的表达而在肿瘤病变的检测中实现较大特异性的有前途的方法。成像会提供精确的定位,并且荧光会提供改善的反差。在以前,已经将几种诊断分子用作用于检测不同类型的癌症中的恶化前病变和恶性病变的靶向试剂,包括抗体和抗体片段。但是,抗体和抗体片段的应用受免疫原性、生产成本和长血浆半衰期限制。还已经使用小分子、RNA适体和可活化的探针。肽代表与在消化道中的临床应用、特别是局部施用相容的一类新成像剂。
噬菌体展示是用于肽发现的一种强大的组合技术,其使用重组DNA技术的方法来产生可以结合细胞表面抗原的肽的复杂文库,经常表达多达107-109个独特序列。可以将候选噬菌体的DNA回收并测序,从而阐明阳性的结合肽,其然后可以合成地制造。使用商购可得的NEB M13噬菌体系统,噬菌体展示会鉴别出针对巴雷特食管中的高级发育异常[Li等人,Gastroenterology,139:1472-80(2010)]和人结肠发育异常[Hsiung等人,Nat.Med.,14:454-458(2008)]的肽结合剂。已经证实T7系统在鉴别对胰岛脉管系统[Joyce等人,Cancer Cell,4:393-403(2003)]、乳腺脉管系统[Essler和Ruoslahti,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:2252-2257(2002)]、膀胱肿瘤细胞[Lee等人,Mol.CancerRes.,5(1):11-19(2007)]和肝组织[Ludtke等人,Drug Deliv.,14:357-369(2007)]特异性的肽的体内淘选实验中是有效的。使用完整组织的淘选提出了另外的有关细胞靶标,同时说明了可能影响结合的组织微环境中的敏锐特征。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种刺激正常上皮细胞生长和分化的跨膜酪氨酸激酶。结合EGFR细胞外结构域1和3的配体会导致受体二聚化和自磷酸化。已经在许多癌症中报告了EGFR的过表达,所述癌症包括脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胆管癌和胰腺癌。在所有上皮癌的约30%中发现了EGFR或家族成员的扩增。该细胞表面受体在许多上皮衍生的癌症的发展中起重要作用[Bianco等人,Int.J.Biochem.Cell.Biol.,39:1416-1431(2007)],且是CRC疗法的一种重要靶标[VanCutsem等人,N.Engl.J.Med.,360:1408-1417(2009);Seymour等人,Lancet Oncol.,PMID32725851(2013)。在氧化偶氮基甲烷诱导的CRC的动物模型中,EGFR信号传递是在小鼠中形成腺瘤所必需的,且被证实会促进大鼠结肠的异常隐窝病灶中的平坦性病变。在人类中,已经在高达97%的结肠腺癌中报道了EGFR的过表达[Spano等人,Ann.Oncol.,16:102-108(2005);Porebska等人,Tumour Biol.,21:105-115(2000)]。已经证实具有组织学上的高级发育异常和绒毛特征的腺瘤在免疫组织化学上表现出增加的EGFR表达[Bansal等人,Am.J.Med.Sci.,340:296-300(2010)]。此外,已经发现EGFR基因拷贝数随着疾病的组织学进展而增加[Flora等人,Cancer Genet.,205:630-635(2012);Rego等人,Br.J.Cancer,102:165-172(2010)]。EGFR的靶向疗法包括单克隆抗体(西妥昔单抗、帕木单抗)和小分子抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼)。目前,EGFR疗法的患者合格性标准是基于免疫组织化学上EGFR表达水平的定性评价。
本领域中需要用于初癌(发育异常)、早期癌症和癌症的早期检测的新产物和方法。用于早期检测的新产物和方法具有重要的临床应用用于增加CRC和其它上皮细胞衍生的癌症的存活率并降低健康护理成本。
发明内容
在一个方面,本公开内容提供了基本上由肽QRHKPRE(SEQ ID NO:1)、HAHRSWS(SEQID NO:2)、YLTMPTP(SEQ ID NO:3)、TYPISFM(SEQ ID NO:4)、KLPGWSG(SEQ ID NO:5)、IQSPHFF(SEQ ID NO:6)、YSIPKSS(SEQ ID NO:7)、SHRNRPRNTQPS(SEQ ID NO:8)、NRHKPREKTFTD(SEQ ID NO:9)、TAVPLKRSSVTI(SEQ ID NO:10)、GHTANRQPWPND(SEQ ID NO:11)、LSLTRTRHRNTR(SEQ ID NO:12)、RHRDTQNHRPTN(SEQ ID NO:13)、ARHRPKLPYTHT(SEQ IDNO:14)、KRPRTRNKDERR(SEQ ID NO:15)、SPMPQLSTLLTR(SEQ ID NO:16)或NHVHRMHATPAY(SEQ ID NO:17)或所述肽的多聚体形式组成的试剂,其中所述试剂特异性地结合EGFR。在某些实施方案中,所述多聚体形式是二聚体。
在某些实施方案中,所述试剂包含与所述肽连接的可检测标记。在某些实施方案中,所述可检测标记是通过显微术、光声、超声或磁共振成像可检测的。在某些实施方案中,所述通过显微术可检测的标记是异硫氰酸荧光素(FITC)、Cy5、Cy5.5或IRdye800。在某些实施方案中,所述可检测标记通过肽接头与所述肽连接。在某些实施方案中,所述接头的末端氨基酸是赖氨酸。在某些实施方案中,所述接头包含在SEQ ID NO:18中所示的序列GGGSK。
在某些实施方案中,所述试剂包含与所述肽连接的治疗部分。在某些实施方案中,所述治疗部分是化学治疗剂。
在另一个方面,公开内容提供了一种组合物,其包含本发明的试剂和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面,公开内容提供了用于检测患者中的结肠发育异常、早期癌症或癌症的方法,所述方法包括下述步骤:将本发明的试剂施用给所述患者的结肠和检测所述试剂与发育异常的细胞的结合。
在另一个方面,公开内容提供了一种用于检测患者中的发育异常、早期癌症或癌症的方法,所述方法包括下述步骤:将本发明的试剂施用给所述患者和检测所述试剂的结合。在另一个方面,公开内容提供了一种确定治疗对患者中癌症和/或癌症转移或癌症复发的有效性的方法,所述方法包括下述步骤:将本发明的试剂施用给所述患者,显现用所述试剂标记的细胞的第一量,和将所述第一量与以前显现的用所述试剂标记的细胞的第二量进行对比,其中标记的细胞的第一量相对于以前显现的标记的细胞的第二量的减小指示有效的治疗。在某些实施方案中,所述方法还包括得到所述试剂标记的细胞的活组织检查。
在另一个方面,公开内容提供了一种用于将治疗部分递送至患者的发育异常细胞的方法,所述方法包括下述步骤:将本发明的试剂施用给所述患者。
在另一个方面,公开内容提供了一种用于将治疗部分递送至患者的早期癌细胞或癌细胞的方法,所述方法包括下述步骤:将本发明的试剂施用给所述患者。
在本文描述的每个方面的方法中,特别预见到起源于上皮细胞的发育异常、早期癌症或癌症,例如,所述上皮细胞是在结肠、脑、乳房、前列腺、肝、肺、食管、胃、膀胱、胆管和皮肤中。
在另一个方面,本公开内容提供了一种用于将本发明的组合物施用给有此需要的患者的试剂盒,其包含所述组合物、所述组合物的使用说明书和用于将所述组合物施用给患者的装置。
在另一个方面,公开内容提供了由氨基酸序列QRHKPRE(SEQ ID NO:1)、HAHRSWS(SEQ ID NO:2)、TYPISFM(SEQ ID NO:4)、SHRNRPRNTQPS(SEQ ID NO:8)、NRHKPREKTFTD(SEQID NO:9)、TAVPLKRSSVTI(SEQ ID NO:10)、GHTANRQPWPND(SEQ ID NO:11)、LSLTRTRHRNTR(SEQ ID NO:12)、RHRDTQNHRPTN(SEQ ID NO:13)、ARHRPKLPYTHT(SEQ ID NO:14)或KRPRTRNKDERR(SEQ ID NO:15)组成的肽。
附图说明
图1显示了对EGFR特异性的肽。A)具有GGGSK接头(蓝色)(SEQ ID NO:18)和Cy5.5荧光团(红色)的QRHKPRE肽(黑色)(SEQ ID NO:1)的化学结构。B)乱序肽PEHKRRQ(对照)(SEQ ID NO:19)。C)发现QRH*-Cy5.5结合结构模型上的EGFR(1IVO)的结构域2。D)具有λex=671nm的荧光波谱显示了在710nm附近的峰发射。
图2涉及结合EGFR的特异性肽的验证。共焦荧光图像证实了A)QRH*-Cy5.5肽(红色)和B)AF488-标记的抗-EGFR(绿色)与对照HT29细胞(用非靶向siRNA(siCL)转染)的表面(箭头)的强结合,比例条30μm。C)PEH*-Cy5.5(红色)结合是最小的。D-F)在击倒HT29细胞(用siRNA转染,siEGFR)中的荧光强度减少。G)量化的荧光强度,*P<0.05,通过配对t检验。结果是3个独立测量结果的平均值。H)蛋白质印迹显示了EGFR表达水平。H)在竞争后,来自与HT29细胞结合的QRH*-Cy5.5的荧光强度(平均值±SD)随着未标记的QRH*的添加以浓度依赖性的方式下降。未标记的PEH*的添加没有表现出变化,*P<0.05,通过配对t检验。结果是3个独立测量结果的平均值。
图3涉及EGFR肽结合参数的表征。A-F)在共焦显微术上,QRH*-Cy5.5与A)HT29、B)SW480和C)SW620细胞的细胞表面(箭头)的结合依次下降,比例条30μm。D-F)关于PEH*-Cy5.5观察到最小信号。G)量化的荧光强度(平均值±SD),*P<0.05,配对t检验。结果是3个独立测量结果的平均值。H)蛋白质印迹显示了EGFR表达水平。I)关于QRH*-Cy5.5对HT29细胞测量的表观解离常数kd=50nM(R2=0.95)提供了结合亲和力。结果是6个独立实验的代表。J)关于QRH*-Cy5.5对HT29细胞测量的表观结合时间常数k=0.406min-1(2.46min的开始)提供了结合开始。结果是6个独立实验的代表。
图4显示了在CPC;Apc小鼠中的结肠的体内成像。A)在CPC;Apc小鼠中的结肠的白光图像显示了息肉的存在(箭头)。沿着(虚线红色)线评价病理学。B)在QRH*-Cy5.5的局部施用以后的NIR荧光图像显示了增加的来自息肉的强度(箭头)和几个具有异质模式的平坦性病变(箭头)。C)具有PEH*-Cy5.5的图像显示了最小信号。D)白光图像显示没有显著肉眼可见的病变(息肉)。E)具有QRH*-Cy5.5的NIR荧光图像显示了平坦性病变的存在(箭头)。F)具有PEH*-Cy5.5的图像显示了最小信号。
图5涉及在病理学上的结肠初癌(发育异常)的检测的验证。A)来自图4的切离结肠显示了平坦性病变和息肉的定位(虚线红色线),比例条2mm。B)平坦性病变的组织学(H&E)显示了被正常粘膜层区域隔开的发育异常的非息肉样粘膜形态学和病灶(红色框),比例条500μm。B)使用QRH*-Cy5.5和PEH*-Cy5.5在NIR荧光上测量的平坦性病变和息肉的T/B比率(平均值±SD)。D-F)在B)中的红色框的放大图显示了发育异常的特征(箭头),比例条100μm。F)沿着A)中的水平红色线的息肉的组织学(H&E)显示了发育异常,比例条500μm。
图6显示了在免疫组织化学上的平坦性和息肉样发育异常的EGFR表达。A)使用第一山羊抗-兔抗-EGFR抗体(GαR)的免疫组织化学,与在平坦结肠病变的边缘处的正常相比,关于发育异常发现了增加的染色,比例条200μm。B)显示了A)中的虚线框的放大图,比例条100μm。C)对照(没有第一抗体)。D)对应组织学(H&E)。E)关于发育异常的息肉发现了强染色。F)显示了E)中的虚线框的放大图。G)对照(没有第一抗体)。H)对应组织学(H&E)。I)使用第一山羊抗-小鼠抗-EGFR抗体(GαM)关于发育异常的息肉发现了强染色,比例条200μm。J)显示了I)中的虚线框的放大图,比例条50μm。K)对照(没有第一抗体),比例条100μm。L)对应组织学(H&E)。M)关于正常粘膜层发现了最小反应性,比例条200μm。N)显示了M)中的虚线框的放大图,比例条100μm。O)对照(没有第一抗体)。P)对应组织学(H&E)。
图7显示的蛋白质印迹表明了A)OE21和B)QhTERT细胞的EGFR表达的相对水平。C)、D)和E)显示了对照。F)我们使用Matlab(MathWorks,Natick,MA)软件在FITC通道中量化了在这些图像上的荧光强度,并关于与OE21细胞的结合发现了SHR*与GGG*对照肽相比>5倍荧光强度,**P<0.01。
图8显示了A)OE21细胞上的抗-EGFR抗体(红色)染色表面(箭头)和B)共定位的肽(绿色)的共焦图像。
图9显示了与肠组织转化和鳞状(正常)组织相比,EGFR肽与人食管腺癌的切片的结合。
图10显示了用Cy5.5标记的肽QRHKPRE(SEQ ID NO:1)同源二聚体的结构。
图11涉及EGFR细胞外结构域(ECD)的表达。A)将由通过凝血酶识别位点与myc和His标签连接的EGFR细胞外结构域(ECD)组成的构建体克隆进pDual GC表达载体中。使用myc标签在蛋白质印迹上显示了EGFR-ECD的表达(箭头),所述myc标签来自B)HEK293T中的瞬时转染和C)CHO细胞中的稳定转染。扩增具有最高表达水平的克隆(框)。D)使用基于His-标签的钴色谱法执行亲和纯化,并进一步纯化EGFR-ECD的峰(虚线框)。E)在SDS-PAGE上鉴别出EGFR-ECD的带(框)。F)考马斯蓝染色显示了用标签切割(0.5和1μL)纯化1)之前和2)之后的带。蛋白标志物(M)。
图12显示了Cy5.5-标记的肽的质谱法。在质谱法上,发现A)QRH*-Cy5.5和B)PEH*-Cy5.5的实验质荷(m/z)比是1900.05,并与预期值一致。
图13涉及与细胞结合的特异性肽的验证。在共焦显微术上,在C)合并的图像中,A)QRH*-Cy5.5的结合(红色)与B)AF488-标记的抗-EGFR抗体(绿色)对HT29细胞表面(箭头)的结合共定位,比例条30μm。D-F)SW480细胞。G-I)SW620细胞。在流式细胞计量术上,QRH*-Cy5.5对J)HT29、K)SW480和L)SW620细胞的结合依次下降。数据是2个独立测量结果的代表。
图14显示了在免疫荧光上平坦性和息肉样发育异常中的EGFR表达的检测。在使用AF488-标记的抗-EGFR抗体的免疫荧光上,A)与在平坦结肠病变的边缘处的正常相比,发现对于发育异常而言增加的信号,比例条100μm。对于B)正常和C)发育异常,在A)的框中的放大图,比例条25μm。D-F)对应组织学(H&E),D)比例条200,E,F)100μm。G)对于来自结肠息肉的发育异常观察到增加的信号,比例条100μm。H)在G)中的虚线框的放大图显示了细胞表面染色,比例条25μm。I)在正常结肠粘膜层中发现了最小EGFR表达,比例条100μm。J)在I)中的虚线框的放大图,比例条25μm。
图15显示了EGFR肽和抗体与人结肠瘤形成的结合。在共焦显微术上,A)QRH*-Cy5.5的结合(红色)与发育异常的结肠细胞(箭头)的表面上的B)AF488-标记的抗-EGFR抗体的结合(绿色)共定位,显示在C)合并的图像中,ρ=0.71,比例条100μm。D)在病变边缘处可以看出图像反差,比例条100μm。关于E)发育异常和F)正常,显示了D)中框的放大图,比例条25μm。G)对应组织学(H&E),比例条100μm。G)Log转换的荧光强度显示了以下平均值(±std):正常(n=15)为-0.248±0.49,和发育异常(n=29)为1.04±0.54,从而产生19.4倍差异,*P=3.1×10-9,不成对t检验。H)ROC显示了90%的灵敏度和93%的特异性,具有0.94的曲线下面积(AUC)。
图16显示了使用抗-EGRF抗体在人食管样本上执行的免疫组织化学。EGFR在瘤形成中过表达,所述瘤形成包括高级发育异常(HGD)和食管腺癌(EAC)。该表达水平远高于正常鳞状(SQ)、巴雷特食管(BE)和低级发育异常(LGD)中的水平。
图17显示了在免疫组织化学上人食管的不同组织学分类中的EGFR表达的量化结果。
图18显示了QRH*-Cy5.5(红色)与人食管中的高级发育异常的结合。A,B)观察到EGFR肽对高级发育异常(HGD)的强烈染色。C,D)对应组织学。
图19显示了标记的抗-EGFR抗体和/或QRH*-Cy5.5(红色)与人胆道上皮的结合。对于正常的胆道上皮,A)抗-EGFR抗体显示了在免疫组织化学上的最小反应性;B)在免疫荧光上用FITC-标记的抗-EGFR抗体(绿色)和QRH*-Cy5.5(红色)看到最小染色;和C)显示了对应组织学。对于胆道上皮内瘤形成(BilIN)和胆道癌,D)抗-EGFR抗体显示了在免疫组织化学上的高反应性;E)在免疫荧光上用荧光-标记的抗-EGFR抗体(绿色)和QRH*-Cy5.5(红色)看到强烈染色,和F)显示了对应组织学。
具体实施方式
转化的细胞和组织在肉眼可见的形态学变化之前就表达分子变化,从而为癌症的早期检测提供独特机会。结合癌前病变的肽具有针对内窥镜“不可见的”病变引导组织活组织检查的潜力。肽具有体内优点,因为可以局部地递送它们以鉴别癌症起源的上皮细胞表面上的早期分子变化。另外,它们可以表现出快速的结合动力学以及扩散进患病的组织中。
在一个方面,本发明提供了结合在发育异常细胞和/或癌细胞上表达的EGFR的肽。所述肽包括、但不限于肽QRHKPRE(SEQ ID NO:1)、HAHRSWS(SEQ ID NO:2)、YLTMPTP(SEQ IDNO:3)、TYPISFM(SEQ ID NO:4)、KLPGWSG(SEQ ID NO:5)、IQSPHFF(SEQ ID NO:6)、YSIPKSS(SEQ ID NO:7)、SHRNRPRNTQPS(SEQ ID NO:8)、NRHKPREKTFTD(SEQ ID NO:9)、TAVPLKRSSVTI(SEQ ID NO:10)、GHTANRQPWPND(SEQ ID NO:11)、LSLTRTRHRNTR(SEQ ID NO:12)、RHRDTQNHRPTN(SEQ ID NO:13)、ARHRPKLPYTHT(SEQ ID NO:14)、KRPRTRNKDERR(SEQ IDNO:15)、SPMPQLSTLLTR(SEQ ID NO:16)和NHVHRMHATPAY(SEQ ID NO:17)。
在另一个方面,本发明提供了包含本发明的肽的试剂。本发明的“试剂”包含至少两个组分:本发明的肽和与所述肽连接的另一个部分。所述试剂的为EGFR的结合做出贡献的唯一组分是本发明的肽。换而言之,所述试剂“基本上由本发明的肽组成”。在某些实施方案中,所述其它部分包含氨基酸,但是本发明的肽不天然地连接至那些氨基酸,且所述其它氨基酸不会影响所述肽与EGFR的结合。此外,在本文中预见到的试剂中的其它部分不是噬菌体展示文库中的噬菌体或任何其它类型的肽展示文库的组分。
在某些实施方案中,所述试剂包含可检测标记作为与本发明的肽连接的部分。所述可检测标记可以是可检测的,例如,通过显微术、光声、超声、PET、SPECT或磁共振成像。在某些实施方案中,所述通过显微术可检测的标记是异硫氰酸荧光素(FITC)、Cy5、Cy5.5和IRdye800。
在某些实施方案中,所述可检测标记通过肽接头连接至本发明的肽。所述接头的末端氨基酸可以是赖氨酸诸如在示例性的接头GGGSK(SEQ ID NO:18)中。
在某些实施方案中,所述试剂包含与本发明的肽连接的治疗部分。所述治疗部分可以是化学预防剂或化学治疗剂。在某些实施方案中,所述治疗部分是塞来考昔、5-氟尿嘧啶和/或苯丁酸氮芥。
在另一个方面,本发明提供了一种组合物,其包含本发明的试剂和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面,本发明提供了一种用于特异性地检测患者中的初癌、早期癌症和/或癌症的方法,所述方法包括下述步骤:将包含与可检测标记连接的本发明的肽的试剂施用给患者和检测所述试剂与发育异常的细胞或早期癌细胞的结合。在某些实施方案中,所述可检测结合发生在体内。在其它实施方案中,所述可检测结合发生在体外。在其它实施方案中,所述可检测结合发生在原位。特别预见到起源于上皮细胞的初癌(发育异常)、早期癌症和/或癌症的检测。
“初癌”(或“初癌细胞”)和“发育异常”(或“发育异常细胞”)在本文中可互换地使用。“癌症”在本文中用于表示转移性/侵袭性癌症,从而将“癌症”与本文中使用的“早期癌症”区分开。
短语“特异性地检测”是指,所述试剂结合一类细胞并与所述一类细胞结合地被检测到,且所述试剂不会结合另一类细胞和不会与所述另一类细胞结合地在进行所述方法的灵敏度水平被检测到。
在结肠中,从恶化前粘膜层向癌的转化涉及扁平性和凹陷性(非息肉样)病变、腺瘤性息肉(息肉样病变)和然后真实癌(结肠癌细胞)的发展。根据本发明检测结肠发育异常(即,发育异常细胞)、初癌细胞和/或癌细胞包括检测与扁平性和凹陷性病变、腺瘤性息肉和/或癌细胞的结合。在某些实施方案中,本发明的试剂特异性地检测扁平性和凹陷性病变的细胞。在某些实施方案中,本发明的试剂特异性地检测腺瘤性息肉的细胞。在某些实施方案中,本发明的试剂特异性地检测结肠癌细胞。在某些实施方案中,本发明的试剂可以特异性地检测扁平性和凹陷性病变的两种或更多种细胞、腺瘤性息肉细胞和结肠癌细胞。
扁平性发育异常病变也在慢性溃疡性结肠炎的场合中观察到,且也预见到可通过本发明的方法检测。
在另一个方面,本发明提供了一种确定患者中的癌症和/或癌症转移或癌症复发的治疗有效性的方法,所述方法包括下述步骤:将包含与可检测标记连接的本发明的肽的试剂施用给患者,显现用所述试剂标记的细胞的第一量,和将所述第一量与以前显现的用所述试剂标记的细胞的第二量进行对比,其中标记的细胞的第一量相对于以前显现的标记的细胞的第二量的减小指示有效的治疗。在某些实施方案中,5%的减小指示有效的治疗。在其它实施方案中,约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或更多的减小指示有效的治疗。在某些实施方案中,所述方法还包括得到所述试剂标记的细胞的活组织检查。
在另一个方面,本发明提供了一种用于将治疗部分递送给患者的方法,所述方法包括下述步骤:将包含与治疗部分连接的本发明的肽的试剂施用给患者。
在另一个方面,本发明提供了一种用于将治疗部分递送至患者的结肠早期癌细胞或癌细胞的方法,所述方法包括下述步骤:将包含与治疗部分连接的本发明的肽的试剂施用至患者的结肠。
在另一个方面,本发明提供了一种用于将本发明的组合物施用给有此需要的患者的试剂盒,其中所述试剂盒包含本发明的组合物、所述组合物的使用说明书和用于将所述组合物施用给患者的装置。
接头、肽和肽类似物
本文中使用的“接头”是位于本公开内容的肽的C-端处的氨基酸的序列。在某些实施方案中,所述接头序列以赖氨酸残基终止。
在某些实施方案中,与在没有接头存在下所述试剂的可检测结合相比,接头的存在导致本发明的试剂与发育异常的结肠细胞或癌性的结肠细胞的可检测结合的至少1%增加。在不同的方面,可检测结合的增加是至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约99%、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约30倍、至少约35倍、至少约40倍、至少约45倍、至少约50倍、至少约100倍或更多。
术语“肽”表示2-50个氨基酸的分子、3-20个氨基酸的分子和6-15个氨基酸的分子。本发明预见到的肽和接头可以是5个氨基酸长度。在不同的方面,多肽或接头可以是6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多个氨基酸长度。
在不同的方面,将示例性肽通过本领域已知的方法随机产生,装入多肽文库(例如、但不限于,噬菌体展示文库)中,通过蛋白的消化衍生化,或化学合成。使用噬菌体展示技术已经开发了在本公开内容中举例说明的肽,所述噬菌体展示技术是一种强大的组合方法,其使用重组DNA技术产生多肽的复杂文库用于通过对细胞表面靶标的优先结合进行选择[Scott等人,Science,249:386-390(1990)]。将细菌噬菌体(诸如丝状M13或二十面体T7)的蛋白外壳遗传工程改造成表达非常大量(>109)具有独特序列的不同多肽以实现亲和力结合[Cwirla等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:6378-6382(1990)]。然后通过针对培养的过表达靶标的细胞和组织对噬菌体文库生物淘选来执行选择。然后将这些候选噬菌体的DNA序列回收并用于合成多肽[Pasqualini等人,Nature,380:364-366(1996)]。任选地用荧光染料标记优先结合发育异常的粘膜层的多肽,所述荧光染料包括、但不限于,FITC、Cy5.5、Cy 7和Li-Cor。这些多肽-染料试剂已经被开发且已经表现出对培养物中的结肠癌(HT29)细胞和对临床前异种移植物模型的优先结合[Kelly等人,Cancer Res.,64:6247-51(2004)]。
肽包括D和L形式,是经纯化的或两种形式的混合物。本公开内容也预见到与本发明的肽竞争对结肠细胞的结合的肽。
在某些实施方案中,本发明的肽的试剂以多聚体形式(例如,作为二聚体、三聚体等)存在。本领域已知多种在其上面可以呈现多种肽的支架。在某些实施方案中,在三赖氨酸树枝状楔上以多聚体形式呈现肽。在本文中的一个示例性实施方案中,在赖氨酸上以二聚体形式呈现肽QRHKPRE(SEQ ID NO:1)。本领域已知的其它支架包括、但不限于其它树枝状聚合物和聚合的(例如,PEG)支架。
应该理解,本发明的肽和接头任选地包含本领域已知的修饰,并且改变这样的修饰的位置和数目以达到最佳的效果。
在某些实施方案中,所述化合物是具有基于本文中公开的肽之一(“亲本肽”)的结构的肽类似物,但是在一个或多个方面不同于所述亲本肽。因此,本领域普通技术人员会明白,关于本文中提供的亲本肽的教导也可以适用于肽类似物。
在某些实施方案中,所述肽类似物包含亲本肽的结构,但是所述肽类似物包含一个或多个非肽键来替代肽键。在某些实施方案中,所述肽类似物包含替代肽键的酯键、醚键、硫醚键、酰胺键等。在某些实施方案中,所述肽类似物是包含酯键来替代肽键的缩酚酸肽。
在某些实施方案中,所述肽类似物包含本文描述的亲本肽的结构,但是所述肽类似物包含一个或多个氨基酸置换,例如,一个或多个保守氨基酸置换。保守氨基酸置换是本领域已知的,并且包括这样的氨基酸置换:其中用一个具有特定物理和/或化学性质的氨基酸交换另一个具有相同化学或物理性质的氨基酸。例如,保守氨基酸置换可以是用酸性氨基酸置换另一个酸性氨基酸(例如,Asp或Glu),用一个具有非极性侧链的氨基酸置换另一个具有非极性侧链的氨基酸(例如,Ala、Gly、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val等),用一个碱性氨基酸置换另一个碱性氨基酸(Lys、Arg等),用一个具有极性侧链的氨基酸置换另一个具有极性侧链的氨基酸(Asn、Cys、Gln、Ser、Thr、Tyr等)等。
在某些方面,所述肽类似物包含一个或多个合成的氨基酸,例如,对于哺乳动物而言非天然的氨基酸。合成的氨基酸包括β-丙氨酸(β-Ala)、N-α-甲基-丙氨酸(Me-Ala)、氨基丁酸(Abu)、γ-氨基丁酸(γ-Abu)、氨基己酸(ε-Ahx)、氨基异丁酸(Aib)、氨基甲基吡咯羧酸、氨基哌啶羧酸、氨基丝氨酸(Ams)、氨基四氢吡喃-4-甲酸、精氨酸N-甲氧基-N-甲基酰胺、β-天冬氨酸(β-Asp)、氮杂环丁烷羧酸、3-(2-苯并噻唑基)丙氨酸、α-叔丁基甘氨酸、2-氨基-5-脲基-正戊酸(瓜氨酸,Cit)、β-环己基丙氨酸(Cha)、乙酰氨基甲基-半胱氨酸、二氨基丁酸(Dab)、二氨基丙酸(Dpr)、二羟基苯丙氨酸(DOPA)、二甲基噻唑烷(DMTA)、γ-谷氨酸(γ-Glu)、高丝氨酸(Hse)、羟脯氨酸(Hyp)、异亮氨酸N-甲氧基-N-甲基酰胺、甲基-异亮氨酸(MeIle)、4-哌啶甲酸(Isn)、甲基-亮氨酸(MeLeu)、甲基-赖氨酸、二甲基-赖氨酸、三甲基-赖氨酸、桥亚甲基脯氨酸、甲硫氨酸-亚砜(Met(O))、甲硫氨酸-砜(Met(O2))、正亮氨酸(Nle)、甲基-正亮氨酸(Me-Nle)、正缬氨酸(Nva)、鸟氨酸(Orn)、对-氨基苯甲酸(PABA)、青霉胺(Pen)、甲基苯丙氨酸(MePhe)、4-氯苯丙氨酸(Phe(4-Cl))、4-氟苯丙氨酸(Phe(4-F))、4-硝基苯丙氨酸(Phe(4-NO2))、4-氰基苯丙氨酸((Phe(4-CN))、苯基甘氨酸(Phg)、哌啶基丙氨酸、哌啶基甘氨酸、3,4-脱氢脯氨酸、吡咯烷基丙氨酸、肌氨酸(Sar)、硒代半胱氨酸(Sec)、O-苄基-磷酸丝氨酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(Sta)、4-氨基-5-环己基-3-羟基戊酸(ACHPA)、4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸(AHPPA)、1,2,3,4,-四氢-异喹啉-3-甲酸(Tic)、四氢吡喃甘氨酸、噻吩基丙氨酸(Thi)、O-苄基-磷酸酪氨酸、O-磷酸酪氨酸、甲氧基酪氨酸、乙氧基酪氨酸、O-(双-二甲基氨基-膦酰基)-酪氨酸、酪氨酸硫酸酯四丁基胺、甲基-缬氨酸(MeVal)和烷基化的3-巯基丙酸。
在某些实施方案中,所述肽类似物包含一个或多个非保守的氨基酸置换,且所述肽类似物仍然在与亲本肽类似的程度、相同程度或提高的程度起作用。在某些实施方案中,包含一个或多个非保守的氨基酸置换的肽类似物表现出与亲本肽相比大约相同或更大的对发育异常细胞或早期癌细胞的结合。
在某些实施方案中,与本文描述的亲本肽相比,所述肽类似物包含一个或多个氨基酸插入或缺失。在某些实施方案中,所述肽类似物与亲本肽相比包含一个或多个氨基酸的插入。在某些实施方案中,所述肽类似物与亲本肽相比包含一个或多个氨基酸的缺失。在某些实施方案中,所述肽类似物与亲本肽相比包含一个或多个氨基酸在N-或C-端处的插入。在某些实施方案中,所述肽类似物与亲本肽相比包含一个或多个氨基酸在N-或C-端处的缺失。在这些实施方案中,所述肽类似物仍然表现出与亲本肽相比大约相同或更大的对发育异常细胞或早期癌细胞的结合。
可检测的标志物
本文中使用的“可检测的标志物”是可以用于鉴别本公开内容的组合物与发育异常细胞或早期癌细胞的结合的任何标记。可检测的标志物的非限制性例子是能够实现多肽的显现的荧光团、化学或蛋白标签。在某些方面,用肉眼或装置(例如、但不限于,内窥镜)进行显现,且也可能涉及替代光或能源。
预见到用于本发明中的荧光团、化学标签和蛋白标签包括、但不限于FITC,Cy5.5,Cy 7,Li-Cor,放射性标记,生物素,萤光素酶,1,8-ANS(1-苯胺基萘-8-磺酸),1-苯胺基萘-8-磺酸(1,8-ANS),5-(和-6)-羧基-2',7'-二氯荧光素pH 9.0,5-FAM pH 9.0,5-ROX(5-羧基-X-罗丹明,三乙基铵盐),5-ROX pH7.0,5-TAMRA,5-TAMRA pH 7.0,5-TAMRA-MeOH,6JOE,6,8-二氟-7-羟基-4-甲基香豆素pH 9.0,6-羧基罗丹明6G pH 7.0,6-羧基罗丹明6G,盐酸盐,6-HEX,SE pH 9.0,6-TET,SE pH 9.0,7-氨基-4-甲基香豆素pH 7.0,7-羟基-4-甲基香豆素,7-羟基-4-甲基香豆素pH 9.0,Alexa 350,Alexa 405,Alexa 430,Alexa 488,Alexa 532,Alexa 546,Alexa 555,Alexa 568,Alexa 594,Alexa 647,Alexa 660,Alexa680,Alexa 700,Alexa Fluor 430抗体缀合物pH 7.2,Alexa Fluor 488抗体缀合物pH8.0,Alexa Fluor 488酰肼-水,Alexa Fluor 532抗体缀合物pH 7.2,Alexa Fluor 555抗体缀合物pH 7.2,Alexa Fluor 568抗体缀合物pH 7.2,Alexa Fluor 610 R-藻红蛋白抗生蛋白链菌素pH 7.2,Alexa Fluor 647抗体缀合物pH 7.2,Alexa Fluor 647 R-藻红蛋白抗生蛋白链菌素pH 7.2,Alexa Fluor 660抗体缀合物pH 7.2,Alexa Fluor 680抗体缀合物pH 7.2,Alexa Fluor 700抗体缀合物pH 7.2,别藻蓝蛋白pH 7.5,AMCA缀合物,氨基香豆素,APC(别藻蓝蛋白),Atto 647,BCECF pH 5.5,BCECF pH 9.0,BFP(蓝荧光蛋白),钙黄绿素,钙黄绿素pH 9.0,Calcium Crimson,Calcium Crimson Ca2+,Calcium Green,CalciumGreen-1 Ca2+,Calcium Orange,Calcium Orange Ca2+,羧基萘并荧光素pH 10.0,CascadeBlue,Cascade Blue BSA pH 7.0,Cascade Yellow,Cascade Yellow抗体缀合物pH 8.0,CFDA,CFP(蓝绿色荧光蛋白),CI-NERF pH 2.5,CI-NERF pH 6.0,柠檬素,香豆素,Cy 2,Cy3,Cy 3.5,Cy 5,CyQUANT GR-DNA,Dansyl Cadaverine,Dansyl Cadaverine,MeOH,DAPI,DAPI-DNA,Dapoxyl(2-氨基乙基)磺酰胺,DDAO pH 9.0,Di-8ANEPPS,Di-8-ANEPPS-脂质,DiI,DiO,DM-NERF pH 4.0,DM-NERF pH 7.0,DsRed,DTAF,dTomato,eCFP(增强的蓝绿色荧光蛋白),eGFP(增强的绿色荧光蛋白),曙红,曙红抗体缀合物pH 8.0,赤藓红-5-异硫氰酸酯pH 9.0,eYFP(增强的黄色荧光蛋白),FDA,FITC抗体缀合物pH 8.0,FlAsH,Fluo-3,Fluo-3Ca2+,Fluo-4,Fluor-Ruby,荧光素,荧光素0.1M NaOH,荧光素抗体缀合物pH 8.0,荧光素葡聚糖pH 8.0,荧光素pH 9.0,Fluoro-Emerald,FM 1-43,FM 1-43脂质,FM 4-64,FM 4-64,2%CHAPS,Fura Red Ca2+,Fura Red,高Ca,Fura Red,低Ca,Fura-2 Ca2+,Fura-2,Fura-2,GFP(S65T),HcRed,Indo-1 Ca2+,Indo-1,游离Ca,Indo-1,饱和Ca,JC-1,JC-1 pH 8.2,丽丝胺罗丹明,萤光黄,CH,Magnesium Green,Magnesium Green Mg2+,Magnesium Orange,Marina Blue,mBanana,mCherry,mHoneydew,mOrange,mPlum,mRFP,mStrawberry,mTangerine,NBD-X,NBD-X,MeOH,NeuroTrace 500/525,绿色荧光Nissl染料-RNA,尼罗蓝,尼罗红,尼罗红-脂质,Nissl,俄勒冈绿488,俄勒冈绿488抗体缀合物pH 8.0,俄勒冈绿514,俄勒冈绿514抗体缀合物pH 8.0,太平洋蓝,太平洋蓝抗体缀合物pH 8.0,藻红蛋白,R-藻红蛋白pH 7.5,ReAsH,试卤灵,试卤灵pH 9.0,Rhod-2,Rhod-2 Ca2+,罗丹明,罗丹明110,罗丹明110pH 7.0,罗丹明123,MeOH,Rhodamine Green,罗丹明鬼笔环肽pH 7.0,罗丹明Red-X抗体缀合物pH 8.0,Rhodamine Green pH 7.0,Rhodol Green抗体缀合物pH 8.0,Sapphire,SBFI-Na+,Sodium Green Na+,磺酰罗丹明101,四甲基罗丹明抗体缀合物pH 8.0,四甲基罗丹明葡聚糖pH 7.0,和Texas Red-X抗体缀合物pH 7.2。
本发明预见到的化学标签的非限制性例子包括放射性标记。例如、但不限于,在本公开内容的组合物和方法中预见到的放射性标记包括11C、13N、15O、18F、32P、52Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、86Y、89Zr、90Y、94mTc、94Tc、95Tc、99mTc、103Pd、105Rh、109Pd、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、140La、149Pm、153Sm、154-159Gd、165Dy、166Dy、166Ho、169Yb、175Yb、175Lu、177Lu、186Re、188Re、192Ir、198Au、199Au和212Bi。
本领域的普通技术人员会明白,存在许多这样的可检测的标志物,其可以用于在体外、在体内或离体使本公开内容的组合物显影。
治疗部分
本发明预见到的治疗部分包括、但不限于多肽(包括蛋白治疗剂)或肽、小分子、治疗剂、化学治疗剂或它们的组合。
本文中使用的术语“小分子”表示化学化合物,例如可以任选地衍生化的肽模仿物(peptidometic)或寡核苷酸,或任何其它低分子量有机化合物,无论是天然的还是合成的。
“低分子量”是指具有小于1000道尔顿、通常在300-700道尔顿之间的分子量的化合物。在不同的方面,低分子量化合物是约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约1000或更多道尔顿。
在某些实施方案中,所述治疗部分是蛋白治疗剂。蛋白治疗剂包括、但不限于,细胞蛋白或循环蛋白以及其片段和衍生物。其它治疗部分包括多核苷酸,包括、但不限于,编码蛋白的多核苷酸、编码调节性多核苷酸的多核苷酸和/或其本身是调节性的多核苷酸。任选地,所述组合物包含本文所述化合物的组合。
在某些实施方案中,蛋白治疗剂包括细胞因子或造血因子,包括但不限于IL-1α,IL-1β,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-11,集落刺激因子-1(CSF-1),M-CSF,SCF,GM-CSF,粒细胞集落刺激因子(G-CSF),EPO,干扰素-α(IFN-α),复合干扰素,IFN-β,IFN-γ,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,IL-12,IL-13,IL-14,IL-15,IL-16,IL-17,IL-18,血小板生成素(TPO),血管生成素,例如Ang-1,Ang-2,Ang-4,Ang-Y,人血管生成素-样多肽,血管内皮生长因子(VEGF),血管生成素,骨形态形成蛋白-1,骨形态形成蛋白-2,骨形态形成蛋白-3,骨形态形成蛋白-4,骨形态形成蛋白-5,骨形态形成蛋白-6,骨形态形成蛋白-7,骨形态形成蛋白-8,骨形态形成蛋白-9,骨形态形成蛋白-10,骨形态形成蛋白-11,骨形态形成蛋白-12,骨形态形成蛋白-13,骨形态形成蛋白-14,骨形态形成蛋白-15,骨形态形成蛋白受体IA,骨形态形成蛋白受体IB,脑衍生的神经营养因子,睫状神经营养因子,睫状神经营养因子受体,细胞因子诱导的嗜中性粒细胞趋化因子1,细胞因子诱导的嗜中性粒细胞,趋化因子2α,细胞因子诱导的嗜中性粒细胞趋化因子2β,β内皮细胞生长因子,内皮缩血管肽1,表皮生长因子,上皮衍生的嗜中性粒细胞引诱剂,成纤维细胞生长因子4,成纤维细胞生长因子5,成纤维细胞生长因子6,成纤维细胞生长因子7,成纤维细胞生长因子8,成纤维细胞生长因子8b,成纤维细胞生长因子8c,成纤维细胞生长因子9,成纤维细胞生长因子10,酸性的成纤维细胞生长因子,碱性的成纤维细胞生长因子,神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体α1,神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体α2,生长相关的蛋白,生长相关的蛋白α,生长相关的蛋白β,生长相关的蛋白γ,结合肝素的表皮生长因子,肝细胞生长因子,肝细胞生长因子受体,胰岛素-样生长因子I,胰岛素-样生长因子受体,胰岛素-样生长因子II,胰岛素-样生长因子结合蛋白,角质形成细胞生长因子,白血病抑制因子,白血病抑制因子受体α,神经生长因子神经生长因子受体,神经营养因子-3,神经营养因子-4,胎盘生长因子,胎盘生长因子2,血小板衍生的内皮细胞生长因子,血小板衍生的生长因子,血小板衍生的生长因子A链,血小板衍生的生长因子AA,血小板衍生的生长因子AB,血小板衍生的生长因子B链,血小板衍生的生长因子BB,血小板衍生的生长因子受体α,血小板衍生的生长因子受体β,前-B细胞生长刺激因子,干细胞因子受体,TNF,包括TNF0,TNF1,TNF2,转化生长因子α,转化生长因子β,转化生长因子β1,转化生长因子β1.2,转化生长因子β2,转化生长因子β3,转化生长因子β5,潜在转化生长因子β1,转化生长因子β结合蛋白I,转化生长因子β结合蛋白II,转化生长因子β结合蛋白III,肿瘤坏死因子受体类型I,肿瘤坏死因子受体类型II,尿激酶-型纤溶酶原激活物受体,血管内皮生长因子,和嵌合蛋白和其生物学上或免疫学上有活性的片段。
在某些实施方案中,治疗部分也包括化学治疗剂。预见到用在本发明的试剂中的化学治疗剂包括、但不限于,烷化剂,包括:氮芥,诸如氮芥-乙胺,环磷酰胺,异环磷酰胺,美法仑和苯丁酸氮芥;亚硝基脲,诸如卡莫司汀(BCNU),洛莫司汀(CCNU),和司莫司汀(甲基-CCNU);乙烯亚胺/甲基三聚氰胺诸如三亚乙基三聚氰胺(TEM),三乙烯,硫代磷酰胺(塞替派),六甲蜜胺(HMM,六甲蜜胺);烷基磺酸酯诸如白消安;三嗪诸如达卡巴嗪(DTIC);抗代谢药包括叶酸类似物诸如甲氨蝶呤和三甲曲沙,嘧啶类似物诸如5-氟尿嘧啶,氟脱氧尿苷,吉西他滨,胞嘧啶阿糖胞苷(AraC,阿糖胞苷),5-氮胞苷,2,2′-二氟脱氧胞苷,嘌呤类似物诸如6-巯基嘌呤,6-硫鸟嘌呤,硫唑嘌呤,2'-脱氧助间型霉素(喷司他丁),赤-羟基壬基腺嘌呤(EHNA),磷酸氟达拉滨,和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨,2-CdA);天然产物,包括抗有丝分裂的药物诸如紫杉醇,长春花生物碱包括长春碱(VLB),长春新碱,和长春瑞滨,泰索帝,雌莫司汀,和磷酸雌莫司汀;epipodophylotoxin诸如依托泊苷和替尼泊苷;抗生素诸如actimomycin D,道诺霉素(红比霉素),多柔比星,米托蒽醌,伊达比星,博来霉素,普卡霉素(普卡霉素),丝裂霉素C,和放线菌素;酶诸如L-天门冬酰胺酶;生物应答调节剂诸如干扰素-α,IL-2,G-CSF和GM-CSF;各种药剂,包括铂配位络合物诸如顺铂和卡铂,蒽二酮诸如米托蒽醌,取代的脲诸如羟基脲,甲基肼衍生物包括N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼,肾上腺皮质抑制剂诸如米托坦(o,p′-DDD)和氨鲁米特;激素和拮抗剂包括肾上腺皮质类固醇拮抗剂诸如泼尼松和等效物,地塞米松和氨鲁米特;黄体酮诸如己酸羟孕酮,醋酸甲羟孕酮和乙酸甲地孕酮;雌激素诸如己烯雌酚和炔雌醇当量;抗雌激素剂诸如他莫昔芬;雄激素包括丙酸睾酮和氟甲睾酮/等效物;抗雄激素诸如氟他胺,促性腺素释放激素类似物和亮丙瑞林;和非甾体类抗雄激素诸如氟他胺。也特别预见到吉非替尼和厄洛替尼。
提供的治疗部分的剂量作为例如以mg/kg为单位测量的剂量施用。预见到的公开的治疗剂的mg/kg剂量包括约1mg/kg至约60mg/kg。以mg/kg为单位的具体剂量范围包括约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约25mg/kg至约50mg/kg、和约30mg/kg至约60mg/kg。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、大小和健康;病症的性质和程度;以及为施用选择的治疗剂或治疗剂的组合。通过例行实验可以确定用于给定情形的治疗有效量,所述例行实验是在临床医师的技能和判断内。
本文中使用的“有效量”表示这样的本发明的试剂的量:其足以显现鉴别的疾病或病症,或表现出可检测的治疗或抑制作用。所述作用通过例如临床状况的改善或征状的减轻来检测。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、大小和健康;病症的性质和程度;以及为施用选择的治疗剂或治疗剂的组合。通过例行实验可以确定用于给定情形的治疗有效量,所述例行实验是在临床医师的技能和判断内。
试剂的显影
与发育异常细胞、早期癌细胞或癌细胞的结合的显影是通过本领域普通技术人员已知的任何措施。如本文所讨论的,显影是,例如、但不限于,体内、体外或原位显影。
在其中可检测标记是放射性标记的某些实施方案中,通过核成像检测放射性标记。核成像在本领域中被理解为,施用放射性示踪剂材料以后,通过检测来自身体的不同部位的辐射而产生图像的方法。所述图像记录在计算机上和胶片上。
本发明的方法的一些实施方案涉及从患者获取组织样品。所述组织样品选自所述患者的组织或器官。
制剂
取决于特定施用模式和剂型,用药学上可接受的赋形剂诸如载体、溶剂、稳定剂、佐剂、稀释剂等配制本发明的组合物。通常配制所述组合物以达到生理上相容的pH,且范围从约3的pH至约11的pH,约pH 3至约pH 7,取决于制剂和施用途径。在替代实施方案中,将pH调至约pH 5.0至约pH 8的范围。在不同的方面,所述组合物包含治疗有效量的至少一种如本文中所述的化合物、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。任选地,所述组合物包含本文所述化合物的组合,或可以包括可用于治疗或预防细菌生长的第二种活性成分(例如、但不限于,抗细菌剂或抗微生物剂),或可以包括本发明的试剂的组合。
合适的赋形剂包括,例如,载体分子,其包括大的、缓慢代谢的大分子诸如蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合的氨基酸、氨基酸共聚物和无活性的病毒颗粒。其它示例性的赋形剂包括抗氧化剂(例如、但不限于,抗坏血酸)、螯合剂(例如、但不限于,EDTA)、碳水化合物(例如、但不限于,糊精、羟基烷基纤维素和羟基烷基甲基纤维素)、硬脂酸、液体(例如、但不限于,油、水、盐水、甘油和乙醇)润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。
实施例
通过参考详述本发明的示例性实施方案的以下实施例将会更充分地理解本发明。
在实施例中使用的材料和方法
细胞、化学物质和材料
人结肠直肠腺癌(HT29、SW480和SW620)细胞得自美国典型培养物保藏中心(ATCC,Manassas,VA)。我们将McCoy氏培养基用于HT29细胞和将Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(DMEM)用于SW480和SW620细胞。将所有细胞在5%CO2中在37℃培养,并补充10%胎牛血清(FBS)和1%青霉素/链霉素。对于siRNA击倒研究,省略青霉素/链霉素。使用含有胰蛋白酶(Mediatech Inc,Mansas,VA)的0.25%EDTA将细胞传代。在血球计数器上确定细胞的数目。对于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞,我们将含有10μg/mL甘氨酸、2Mm/L谷氨酰胺、15μg/mL次黄嘌呤和5μg/mL胸苷的MEMα(Technologies,#12561)用于培养,并将无血清细胞培养基(Thermo Scientific,HyCloneTM SFM4CHOTM)用于生产EGFR-ECD蛋白。肽合成试剂得自Anaspec(Anaspec,Fremont,CA)或AAPPTEC(AAPPTEC,Louisville,KY),且属于可得到的最高等级(>99%纯度),且不经进一步纯化地使用。除非另外提及,否则溶剂和其它化学试剂购自Sigma-Aldrich。
共焦荧光显微术
使HT29、SW480和SW620细胞(~103)在盖玻片上生长至~80%汇合。将细胞用PBS洗涤1次,并与5μM QRH*-Cy5.5和PEH*-Cy5.5一起在室温温育3min。然后将细胞在PBS中洗涤3次,用4%低聚甲醛(PFA)固定5min,用PBS洗涤1次,然后在载玻片上用含有DAPI(Invitrogen)的ProLong Gold试剂固定。使用63X油浸物镜用FITC、Cy5.5和DAPI过滤器(Leica倒置SP5X共焦显微镜系统)收集共焦荧光图像。使用定制Matlab(Mathworks)软件量化来自2个独立图像的5个细胞的荧光强度。
统计分析
对于小鼠结肠的体内荧光图像,将扁平性发育异常和息肉的T/B比率进行对数转换以提高正态性(normality)。使用对数转换的数据的差异的反对数估计分类对之间的倍数变化。在t-检验上评价实验肽和对照肽之间的结果的差异。*P≤0.05被认为是显著的。使用类似的方法评价人结肠样本的离体荧光图像。将结果绘制在受试者操作特征(ROC)曲线上。在皮尔森氏相关系数上评价肽和抗体结合的共定位。使用定制的Matlab软件(MathWorks Inc)执行所有分析。
实施例1
EGFR细胞外结构域(ECD)的表达
将EGFR的细胞外结构域(ECD)(结构域1-4中的氨基酸1-645)克隆进pDual GC哺乳动物表达载体(Stratagene,#214503)中。将所述基因插入在2个Eam1104I限制位点之间,从而产生单方向连接。CMV启动子驱动哺乳动物细胞中的蛋白表达。在重组EGFR-ECD的C-端上在框架内分别表达Myc和His标签用于蛋白表征和纯化。在EGFR-ECD和myc-His之间的凝血酶识别位点允许所述标签在使用以后被切掉。通过DNA测序来验证正确构建。首先将所述构建体瞬时转染进HEK-293T细胞中并在蛋白质印迹上验证。然后将所述构建体引入在MEMα中生长的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中。通过遗传霉素选择来建立稳定克隆,且将具有最高表达水平的那些繁殖并在无血清细胞培养基中培养以产生微克量的EGFR-ECD用于生物淘选。
使用TALON金属亲和树脂(Clontech,#635503)用钴亲和色谱法纯化重组蛋白。将洗脱液用具有Ultracel-30膜(Millipore,#UFC03024)的Amicon Ultra-15离心过滤器单元浓缩,并在凝血酶切割缓冲液(Sigma-Aldrich,T9685)中透析。使用凝血酶CleanCleave试剂盒(Sigma-Aldrich,#RECOMT)除去myc和His标签。用凝胶过滤柱(GE Healthcare,HiLoad16/600Superdex 200pg)进一步纯化ECD-EGFR。将最终的蛋白浓缩,在0.1M NaHCO3缓冲液中透析,并使用BSA作为对照通过SDS-PAGE量化。
因而,我们使用pDual GC哺乳动物系统来表达EGFR的细胞外结构域(ECD),图11A。EGFR-ECD代表可以在成像上接近的靶标的暴露区域,并且通过凝血酶切割位点在框架内连接至myc-His标签。我们使用myc在蛋白印迹上证实重组蛋白在HEK293T细胞中的(短暂)表达,图11B,然后在CHO细胞中执行稳定转染。将在蛋白印迹上具有最高蛋白表达水平的克隆(实线框)扩增,图11C。使用基于His-标签的钴色谱法执行亲和纯化。首先在SDS-PAGE上验证洗脱,然后用凝血酶切割以除去myc-His标签。在凝胶过滤上执行进一步纯化,并鉴别EGFR-ECD峰(虚线框),图11D。选择在SDS-PAGE上的对应带(实线框)并浓缩。我们产生了600μg具有>90%纯度的EGFR-ECD,图11F。
实施例2
对EGFR特异性的肽
使用由表达约109个独特12-氨基酸序列的M13细菌噬菌体组成的噬菌体展示文库(New England Biolabs,Ph.D.-12),按照生产商的说明书执行肽选择。在4℃针对在6-孔板中固定化的纯化的重组EGFR-ECD蛋白对噬菌体文库(由2×109个独特克隆组成的2×1011pfu,每个独特克隆具有约100个拷贝)进行生物淘选。不同于在Li等人,Gastroenterology,139:1472-80(2010)中执行的无偏方案,用已知的蛋白靶标(EGFR-ECD)执行生物淘选。在连续几轮中使用递减量(100、80、60和40μg)的EGFR-ECD执行四轮生物淘选以增加结合特异性。四轮生物淘选以后,随机选择50个噬菌体菌落用于DNA制备和测序分析。使用与M13噬菌体的pIII基因序列对应的引物5’-CCCTCATAG TTA GCG TAA CG-3’(-96gIII测序引物,New England Biolabs),用ABI自动DNA分析仪(Applied Biosystems)分析这些序列。
我们使用PepSite软件[Petsalaki等人,PLoS Comput Biol,5:e1000335(2009)]来评价候选序列与得自RCSB蛋白数据库的无活性单体EGFR(代码:1IVO)的细胞外结构域的晶体结构的结合。使用Chembiodraw软件(Perkin Elmer)建立所述肽的3D生化结构。为了达到最高特异性,我们将得自生物淘选的肽序列突变以与EGFR细胞外结构域的pdb结构比对。例如,我们选择候选序列NRHKPREKTFTD(SEQ ID NO:9)的前7个氨基酸,并将第一个N突变成Q以产生肽序列QRHKPRE(SEQ ID NO:1)。我们然后通过在分子间距离和旋转角的全范围内围绕它们的质量中心旋转受体和配体,在结构模型(Hex 6.3,Inria)[Macindoe等人,Nucleic Acids Research,38(S2):W445-W449(2010)]上验证了Cy5.5-标记的肽的比对。
使用在Petsalaki等人(出处同上)中描述的结构模型,我们发现了用Cy5.5标记的QRHKPRE(SEQ ID NO:1)对EGFR(1IVO)的Et=-504.1的最小入坞能量。我们合成了该序列(黑色),并通过C-端上的GGGSK接头(蓝色)(SEQ ID NO:18)连接Cy5.5(红色)荧光团,在下文中称作QRH*-Cy5.5,图1A。由于它的高量子产率和光稳定性,选择Cy5.5。使用接头来防止位阻。我们开发了乱序序列PEHKRRQ(SEQ ID NO:19)用于对照,在下文中称作PEH*-Cy5.5,并发现了Et=-493.1,图1B。在模型上,QRH*-Cy5.5结合EGFR的结构域2的氨基酸230-310,图1C。人和小鼠的EGFR受体在该区域具有97.5%同源性。在PBS中在10μM浓度的QRH*-Cy5.5和PEH*-Cy5.5的荧光波谱(具有λex=671nm激发)揭示了在710nm的峰发射,图1D。我们在HPLC上将Cy5.5-标记的肽纯化至>97%,并对于QRH*-Cy5.5和PEH*-Cy5.5在质谱法上测得1900.05的实验质/荷(m/z)比率,图12A、B,其与预期值一致。
对EGFR特异性的肽的合成
我们使用标准的Fmoc介导的固相合成[Fields等人,Int J Pept Protein Res,35:161-214(1990)]合成了Cy5.5-标记的肽。我们使用Fmoc和Boc保护的L-氨基酸,并在rink amide MBHA树脂上装配合成物。在PS3自动合成仪(Protein Technologies Inc)上合成肽。包含C-端赖氨酸作为Fmoc-Lys(ivDde)-OH,且给N-端氨基酸包含Boc保护以避免在荧光团标记之前在ivDde部分的去保护过程中不希望的Fmoc除去。在肽的完全装配后,将树脂转移至反应容器用于用染料手工标记。在连续摇动下在室温(RT)用在DMF中的5%肼(3x10min)除去ivDde侧链保护基。将树脂用二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)洗涤3次,每次1min。用DIEA将被保护的树脂结合的肽与Cy5.5-NHS酯(Lumiprobe LLC)一起温育过夜,并通过定性茚三酮试验监测反应的结束。在标记结束后,在摇动下在暗处在室温使用TFA:TIS:H2O(95:2.5:2.5v/v/v;Sigma-Aldrich)从树脂切割肽4小时。从树脂分离肽以后,将滤液用N2气蒸发,随后用冷乙醚沉淀并在-20℃储存过夜。将沉淀物在3000rpm离心5min,并用乙醚洗涤3次,并在每个洗涤步骤之间离心。将粗制的肽溶解在1:1乙腈/H2O(v/v)中,并使用水(0.1%TFA)-乙腈(0.1%TFA)梯度用C18柱(Waters Inc)通过制备型HPLC纯化。通过分析型C18-柱证实最终的肽纯度。用ESI(Waters Inc)或Q-TOF(Agilent Technologies)质谱法执行进一步表征。
实施例3
EGFR的siRNA击倒
我们使用siRNA击倒HT29细胞中的EGFR表达。我们按照生产商的方案使用ON-TARGETplus人EGFR siRNA和ON-TARGETplus非靶向库(Thermo Scientific)。使用DharmaFECT(Thermo Scientific)将5μL siRNA(在5μM/L浓度)转染进HT29细胞中。将QRH*-Cy5.5和PEH*-Cy5.5与HT29siEGFR和siCL细胞一起温育。用4%PFA或甲醇固定细胞。将第一单克隆小鼠抗-EGFR抗体(Thermo Scientific,#MS-396,克隆199.12,IgG2a同种型)的1:1000稀释液在4℃温育过夜。此后,将细胞用PBS洗涤3次,并与AF488-标记的第二山羊抗-小鼠IgG抗体(Life Technologies,#A-11029)的1:500稀释液一起在室温进一步温育1小时,洗涤3次,然后在载玻片上用含有DAPI(Invitrogen)的ProLong Gold试剂固定。使用63X油浸物镜用FITC、Cy5.5和DAPI过滤器收集共焦荧光图像。
我们验证了在HT29细胞中在siRNA击倒后QRH*-Cy5.5对EGFR的特异性结合。在共焦显微术上,QRH*-Cy5.5(红色)(图2A)和AF488-标记的抗-EGFR(绿色)(图2B)强烈地结合对照HT29细胞(被siCL(非靶向siRNA)转染)的表面(箭头),比例条30μm。PEH*-Cy5.5显示了最小结合,图2C。对于HT29击倒细胞(被siEGFR(靶向siRNA)转染),观察到减小的荧光强度,图2D、E。PEH*-Cy5.5显示了最小结合,图2F。QRH*-Cy5.5、抗-EGFR AF488和PEH*-Cy5.5对对照细胞(siCL)的结果(平均值±std)分别是7.8±1.7、3.1±1.0和1.6±0.3AU,且对EGFR击倒细胞(siEGFR)分别是2.5±0.8、1.0±0.4和1.9±0.7AU,*P<0.01,通过配对t检验,图2G。结果是来自独立地执行的2个图像的10个细胞的平均值。在蛋白质印迹上显示了EGFR表达,图12H。
实施例4
关于肽结合的竞争
在与未标记的QRH*肽的竞争性抑制上验证了QRH*-Cy5.5对HT29细胞的特异性结合。在盖玻片上一式三份地培养共约103个HT29细胞至约70%汇合。加入0、50、100、150、250和500μM的未标记的QRH*和PEH*肽,并与所述细胞一起在4℃温育30min。将细胞洗涤,并与5μM QRH*-Cy5.5一起在4℃温育另外30min。将细胞洗涤并用4%PFA固定5min。将细胞用PBS洗涤,并用含有DAPI(Invitrogen)的ProLong Gold试剂固定。使用63X物镜(ZeissAxioskop 2 plus显微镜)在每个浓度收集荧光图像,并使用定制Matlab(Mathworks)软件量化来自2个独立图像中的5个细胞的强度。
因而,我们加入未标记的QRH*来评估与QRH*-Cy5.5对HT29细胞的结合竞争。在共焦显微术上,我们发现强度以浓度依赖性的方式下降,*P<0.01,通过配对t检验,图2I。未标记的PEH*(对照)的添加表明QRH*-Cy5.5的结合没有变化。结果是3个独立测量结果的平均值。这些结果支持肽(而不是荧光团)与HT29细胞表面的结合。
实施例5
与结直肠癌细胞结合的肽
我们在共焦显微术上评估了QRH*-Cy5.5与一组存在EGFR表达水平差异的结直肠癌细胞的结合。我们观察了QRH*-Cy5.5以递减强度与HT29、SW480和SW620细胞的表面(箭头)的结合,图3A-C,比例条30μm。对于PEH*-Cy5.5(对照)观察到最小结合,图3D-E。QRH*-Cy5.5与HT29、SW480和SW620结合的结果(平均值±std)分别是3.6±0.6、2.4±0.4和1.0±0.3,且对于PEH*-Cy5.5而言分别是1.7±0.4、1.2±0.3和0.8±0.3,*P<0.01,通过配对t检验,图3G。结果是来自2个独立图像的10个细胞的平均值。在蛋白质印迹上显示了EGFR表达,图3H。
实施例6
肽结合的表征
我们测量了所述肽对HT29细胞的表观解离常数作为结合亲和力的评估。将QRH*-Cy5.5在PBS中在0、10、25、50、75、100、125、150和200nM的浓度连续稀释。将HT29细胞(~105)与QRH*-Cy5.5一起在4℃温育1小时,用冷PBS洗涤,并在流式细胞计量术上测量平均荧光强度。通过执行数据与非线性方程式I=(I0+Imaxka[X])/(I0+ka[X])的最小二乘法拟合,计算平衡解离常数kd=1/ka。I0和Imax是初始和最大荧光强度,分别对应于无肽和饱和,且[X]代表结合的肽的浓度[Thomas等人,Clin Exp Metastasis,26:105-119(2009)]。使用Origin 6.1数据分析软件(OriginLab Corp)计算kd。
我们测量了所述肽对HT29细胞的表观结合时间常数作为结合开始的评估。将HT29细胞在10cm皿中培养至约80%汇合,并用基于PBS的细胞解离缓冲液(Invitrogen)脱离。将细胞(~105)与5μM QRH*-Cy5.5一起在4℃温育0-20min的不同时间段。将细胞离心,用冷PBS洗涤,并用4%PFA固定。如上所述执行流式细胞计量术分析,并使用Flowjo软件求出中位荧光强度(y)与没有加入肽时在不同时间点(t)的HT29细胞的值的比率。通过使用Prism5.0软件(GraphPad Inc)将数据与一阶动力学模型y(t)=Imax[1-exp(-kt)]拟合,计算速率常数k,其中Imax=最大值,60。
因而,我们在流式细胞计量术上测量了QRH*-Cy5.5对HT29细胞的表观解离常数kd=50nM,R2=0.95,图3I。该结果提供了结合亲和力的量度,且是6个独立实验的代表。并且,我们在流式细胞计量术上测量了QRH*-Cy5.5对HT29细胞的表观结合时间常数k=0.406min-1,图3J。该结果提供了2.46min的结合时间范围,且是6个独立实验的代表。
实施例7
EGFR肽和抗体结合的共定位
我们在过表达EGFR的细胞上评价了QRH*-Cy5.5肽和经验证的抗-EGFR抗体的结合的共定位。将一组结直肠癌细胞(HT29、SW480和SW620)在盖玻片上培养至约50%汇合。将5μM浓度的QRH*-Cy5.5与每个细胞系一起在4℃温育1小时。将细胞洗涤并用4%PFA固定5min。如前所述,将细胞与第一抗-EGFR抗体和第二AF488-标记的抗体一起温育。我们首先将所述肽(而不是抗体)应用于细胞,因为所述肽具有较低亲和力,且在较低浓度(<10μM)不太可能干扰抗体结合。使用63X油浸物镜用FITC、Cy5.5和DAPI过滤器收集共焦荧光图像。
在共焦显微术上,我们发现了QRH*-Cy5.5(红色)(图13A)和AF488-标记的抗-EGFR抗体(绿色)(图13B)的结合以在HT29细胞的表面(箭头)上共定位,显示在合并的图像上,比例条30μm,图13C。对于SW480细胞发现了类似的结果,图13D-F。对于任一种肽或抗体在SW620细胞上发现了最小结合,图13G-I。
实施例8
流式细胞计量术
将HT29、SW480和SW620细胞培养至汇合,并用无酶的、基于PBS的细胞解离缓冲液(Gibco,#13151-014)和细胞刮器脱离。将细胞在1500rpm在4℃离心5min,然后用在PBS中的0.5%BSA在冰上封闭30min,并用PBS洗涤。将约105个细胞与5μM QRH*-Cy5.5或PEH*-Cy5一起在4℃在混合下温育1小时。使用与单独PBS一起温育的细胞作为对照。将细胞再次离心,用冷PBS洗涤3次,并在冰上用4%PFA固定10min。用约104个细胞/样品(LSRII,BDBiosciences)执行流式细胞计量术,并用Flowjo软件(Tree Star Inc)进行分析。
我们在流式细胞计量术上证实了QRH*-Cy5.5以递减强度与HT29、SW480和SW620细胞的结合,图13J-L。QRH*-Cy5.5表明与PEH*-Cy5.5相比对每个细胞的更强结合。结果是2个独立测量结果的代表。
实施例9
在CPC;Apc小鼠中的结肠的体内成像
在密西根大学动物使用和护理委员会(University of Michigan Committee onthe Use and Care of Animals,UCUCA)批准下执行小鼠成像研究。将小鼠圈养在无病原体条件下,并在湿度(50±10%)、光(12/12小时光照/黑暗周期)和温度(25℃)的控制条件下随意供给水。通过鼻锥体用吸入的异氟烷(其与氧混合,浓度为2-4%,流速为约0.5L/min)诱导和维持麻醉。将结肠首先用自来水冲洗以除去粘液和碎片。首先使用白光照射来鉴别解剖学界标,包括息肉、粘膜襞、结肠段、和内窥镜尖部离肛门的距离,以登记具有组织学的图像。穿过3个Fr器械通道以1.5mL的体积以100μM的浓度递送Cy5.5-标记的肽。温育5min以后,将结肠用自来水冲洗3次以除去未结合的肽。成像结束后,将小鼠安乐死。将结肠切除,并沿着纵向轴线切开。将平坦性病变和息肉在荧光上鉴别,垂直于粘膜表面切离,并处理用于组织学(H&E)。我们从7-10个月龄范围的小鼠(n=5)收集图像。使用小动物内窥镜(KarlStorz Veterinary Endoscopy)执行成像39。氙光源通过流体光缆提供白光照射。灌注二极管的固态激光仪(TechnicaLaser Inc)提供在λex=671nm的激发。将激光束扩大至3mm直径以填充光缆的孔口。在内窥镜尖部处的激光功率<2mW。白光图像反射离开分色镜(SemrockInc,#FF685-Di02-25x36,λc=685nm),并被消色差双合透镜(Edmund Optics Inc,#32-323)聚焦。它们穿过中密度滤片(OD 1),且被彩色照相机(Point Grey Research,#GX-FW-28S5C-C)检测到。荧光图像穿过二色滤片和带通滤片(Semrock Inc,#FF01-716/40-25,λC=716nm,Δλ=40nm),并聚焦于单色照相机(Point Grey Research,#GX-FW-28S5M-C)上。通过firewire连接以15帧/秒记录所有视频(1932×1452分辨率)。
对于彩色和荧光图像分别以具有24(RGB)和8(灰度)位数字分辨率的avi格式输出白光和荧光视频。选择表现出最小运动伪差且缺少碎片(粪便、粘液)的流用于定量。使用定制的Matlab软件输出各个帧。在荧光图像上,在发育异常病变内和在正常外观的粘膜层的邻近区域内随机挑取3个目标区域(ROI,25×25像素)。测量在荧光图像上在这些ROI内的平均强度。通过求这两个ROI的平均强度的比率,确定每个图像的靶标/背景(T/B)比率。
我们使用对NIR荧光敏感的小动物内窥镜评价了QRH*-Cy5.5对CPC;Apc小鼠中体内结肠发育异常的特异性结合[Liu等人,Gut,62:395-403(2003)]。将该小鼠遗传工程改造成肉体上缺少在Cre调节下的Apc等位基因,且在远侧结肠中自发地形成扁平性腺瘤和息肉状腺瘤44。该模型是人疾病的代表,因为在>80%的散发结直肠癌中发现了Apc突变[Rowan等人,Proc Natl Acad Sci USA,97:3352-3357(2007)]。显示了息肉(箭头)的白光图像,图4A。在远侧结肠中局部地施用QRH*-Cy5.5,并将其温育5min。将未结合的肽冲洗掉,且荧光图像显示来自息肉的异质模式的强度增加,图4B。也可以在左侧看到平坦性病变(箭头),其在白光上不明显。正常结肠粘膜层显示最小背景。3天后在该小鼠中使用PEH*-Cy5.5(对照)从相同区域收集图像,且表明任一种病变的最小信号,图4C。来自不同动物的结肠的白光图像没有显示显著肉眼可见的息肉,图4D。使用QRH*-Cy5.5以后在荧光上看到几个平坦性病变,图4E。用PEH*-Cy5.5对照观察到最小信号,图4F。
成像结束后,将动物安乐死并将结肠切离和纵向切开。显示了来自图4的平坦性病变和息肉(红色线),比例条2mm,图5A。显示了沿着垂直于粘膜表面的水平红色线切割的平坦性病变的组织学(H&E),比例条500μm,图5B。所述粘膜层具有非息肉样形态学,且在正常粘膜层的区域之间可以看到扁平性发育异常的病灶(红色框)。我们在n=5小鼠中针对扁平性发育异常和息肉在荧光上测量并Log转换靶标/背景(T/B)比率,图5C。对于平坦性病变(n=15),关于QRH*-Cy5.5和PEH*-Cy5.5的T/B比率的平均(±SD)log分别是0.420±0.103和0.108±0.143,*P=7.4×10-6(通过成对双侧t-检验)。平均倍数差异是2.05。对于息肉(n=15),结果是0.572±0.181和0.186±0.233,*P=4.1×10-4(通过成对双侧t-检验)。平均倍数差异是2.43。来自扁平性区域的组织学的高放大率视图(红色框)显示了发育异常的特征(箭头),比例条100μm,图5D-F。息肉的组织学也显示了发育异常的特征,比例条500μm,图5G。
在免疫组织化学上在平坦性和息肉样发育异常中的EGFR表达
将福尔马林固定的小鼠结肠粘膜层的切片脱石蜡,并使用标准方法执行抗原回收。简而言之,将切片在二甲苯中温育3min 3次,用100%乙醇洗涤2min 2次,并用95%乙醇洗涤2min 2次。通过在dH2O中洗涤5min 2次,执行再水合。通过将载玻片在含有0.05%吐温的10mM柠檬酸钠缓冲液(pH6.0)中煮沸来执行抗原暴露,然后在亚沸腾温度维持15min。将载玻片冷却30min。将切片在dH2O中洗涤3min 3次,然后在3%H2O2在H2O中的溶液中温育10min。将切片在dH2O中洗涤2min 3次并在PBST中洗涤5min。我们使用两种与小鼠和人组织交叉反应的第一抗-EGFR抗体,包括单克隆山羊抗-小鼠(GαM)的1:1000稀释物或多克隆山羊抗-兔(GαR)的1:500稀释物(Cell Signaling Technology,#2232)。在室温用TBST/5%正常山羊血清(GαR)或DAKO蛋白阻滞剂(X0909,DAKO)执行阻断45min。将切片在4℃温育过夜,然后在PBS中洗涤5min 3次。将第二抗体(山羊抗-小鼠或抗-兔IgG)的1:200稀释物加给每个切片并在室温温育30min。通过用PBS洗涤5min 3次,将第二抗体溶液除去。将预混合的Elite Vectastain ABC试剂(Vector Labs)加给每个切片并在室温温育30min。将切片在PBST中洗涤5min 3次,并用DAB底物显影。监测反应3min,然后通过将载玻片浸在dH2O中进行淬灭。加入苏木精作为复染剂保持约20秒,并将切片在递增浓度的乙醇(70%、80%、95%2次、100%2次)中脱水。使用在二甲苯中的全固定封固介质(permount mounting medium)(Fisher,#SP15-100)连接盖玻片。处理连续切片用于组织学(H&E)。使用第二抗体、EliteVectastain ABC试剂和DAB(没有第一抗-EGFR抗体)制备对照。
我们使用第一山羊抗-兔抗-EGFR抗体(GαR)在免疫组织化学上发现了在平坦结肠病变中发育异常相对于正常的EGFR的增加表达,比例条200μm,图6A。显示了虚线框的放大图,比例条100μm,图6B。邻近的切片被第二抗体染色,但是没有被第一抗体(对照)染色,图6C。显示了平坦性病变的对应组织学(H&E),图6D。我们还发现发育异常的息肉中的EGFR的高表达,比例条200μm,图6E。显示了虚线框的放大图,比例条100μm,图6F。显示了邻近的切片(对照),图6G。显示了发育异常的息肉的对应组织学(H&E),图6H。我们使用第一山羊抗-小鼠抗-EGFR抗体(GαΜ)并证实了发育异常的息肉中的EGFR的增加表达,比例条200μm,图6I。显示了虚线框的放大图,比例条50μm,图6J。显示了邻近的切片(对照),比例条100μm,图6K。显示了发育异常的息肉的对应组织学(H&E),图6L。以低放大率(比例条200μm,图6I)和高放大率(比例条100μm,图6J)发现了正常结肠粘膜层的最小反应性。显示了邻近的切片(对照),图6K。显示了正常的对应组织学(H&E),图6L。
在免疫荧光上在平坦性和息肉样发育异常中的EGFR表达。
将小鼠结肠中的扁平性发育异常的样本用福尔马林固定并如上所述处理。将小鼠结肠中的息肉样发育异常的样本在OCT(Sakura Finetek)中冷冻,切成10μm切片,并如前所述与第一山羊抗-小鼠抗-EGFR抗体和AF488-标记的第二抗体的1:1000稀释液一起温育。将切片用PBS洗涤3次,用4%PFA固定10min,用PBS洗涤1次,并用含有DAPI(Invitrogen)的Prolong Gold试剂固定。用DAPI、AF488和Cy5.5过滤器收集共焦显微术图像。处理邻近的切片用于组织学(H&E)。
我们使用福尔马林固定的样本在免疫荧光上发现了结肠发育异常中的EGFR的增加表达。在平坦性病变的边缘处可以看到发育异常和正常之间的反差,比例条100μm,图14A。图14A中的实线框的放大图显示了发育异常与正常相比更大的荧光强度,比例条25μm,图14B、C。显示了对应组织学(H&E),图14D-F。我们还使用OCT包埋的样本观察到在息肉中QRH*-Cy5.5对发育异常的隐窝的结合的荧光增加(箭头),比例条100μm,图14G。图14G中的虚线框的放大图显示了细胞表面染色,比例条25μm,图14H。在正常结肠粘膜层中看到最小EGFR表达,比例条100μm,图14I。显示了图14I中的虚线框的放大图,比例条25μm,图14J。
实施例10
EGFR肽和抗体对人结肠发育异常的结合
在常规结肠镜检查中从活组织检查得到人结肠粘膜层的样本,在OCT中冷冻,切成10μm切片,并与QRH*-Cy5.5(5μM)一起在1X PBS中在室温温育10min。将切片用PBS洗涤3次,并与第一单克隆兔抗-EGFR抗体(Cell Signaling Technology,#4267,同种型IgG)的1:1000稀释物一起在4℃温育过夜。将切片用PBS洗涤3次,并与Alexa Fluor 488-标记的第二山羊抗-兔抗体(Invitrogen)的1:500稀释物一起在室温温育1小时。将切片用PBS洗涤3次,并用4%PFA固定10min。然后将切片用PBS洗涤1次,并用含有DAPI(Invitrogen)的ProLongGold试剂固定。用20X物镜(Leica TCS SP5Microsystems)用DAPI、FITC和Cy5.5过滤器收集共焦荧光图像。测量了来自完全位于每个样本的表面上皮内的3个框(30×30μm2的尺寸)的平均荧光强度。避免显示强度饱和的区域。处理邻近的切片用于常规组织学(H&E),其由两位胃肠病理学家(SRO和HDA)评论。
在人结肠样本的共焦显微术上,我们观察到QRH*-Cy5.5(红色)和AF488-标记的抗-EGFR(绿色)对发育异常的结肠细胞的表面(箭头)的结合,比例条100μm,分别图15A、B。在合并的图像上可以看到肽和抗体结合的共定位,ρ=0.71,图15C。在病变边缘处可以鉴别发育异常和正常之间的图像反差,比例条100μm,图15E。关于发育异常(比例条25μm,图15E)和正常(图15F)显示了图15D中的白色框的高放大率视图。显示了对应组织学(H&E),比例条100μm,图15F。将荧光强度Log转换以改善正态性,并发现平均(±std)值对于正常(n=15)而言为-0.248±0.49且对于发育异常(n=29)而言为1.04±0.54,*P=3.1×10-9,不成对t检验,图15H。发育异常相对于正常的平均倍数变化为19.4。关于将发育异常与正常区分开,ROC曲线显示90%灵敏度和93%特异性,具有0.94的曲线下面积(AUC)。
实施例11
EGFR肽对人食管SCC细胞的结合
我们观察到与人非肿瘤QhTERT(对照)细胞的荧光强度相比,FITC标记的SHRNRPRNTQPS(SHR*)(SEQ ID NO:21)肽与OE21人食管SCC细胞的结合显著增加的荧光强度,图7。在共焦荧光显微术(40X)上可以看到SHR*-FITC肽与OE21的膜(箭头)的结合,但是没有看到与QhTERT细胞的结合,比例条50μm,图1(A,B)。没有看到GGG*(对照)肽与任一种细胞的结合,图7(C,D)。
我们还已经在与抗-EGFR抗体的共定位上验证了FITC-标记的肽与EGFR的特异性结合。将共约7.5×103个OE21细胞在盖玻片上培养至约70%汇合并用甲醇在-20℃固定5min。将细胞与第一抗-EGFR mAb(199.12,Neomarkers)的1:500稀释物一起在室温温育2小时。将细胞与第二Cy5.5-标记的抗体的1:500稀释物一起在室温温育1小时,并用ProLongGold with DAPI(Invitrogen)固定。在共焦显微术上,我们观察到Cy5.5-标记的抗-EGFR抗体(红色)对OE21细胞的膜(箭头)的特异性结合,图8A。我们然后将FITC-标记的肽加给OE21细胞。在37℃温育10min以后,可以观察到具有抗体(红色)的肽(绿色)对OE21细胞的膜(箭头)的共定位,图8B。
在免疫组织化学上验证了EGFR肽对人食管腺癌的优先结合。已经在多达80%的具有食管腺癌的患者中报告了EGFR的过表达。将腺癌(n=9)、肠组织转化(n=6)和鳞状食管(n=4)的样本快速冷冻,包埋在OCT中,切成5μm切片,并放在载玻片上。将载玻片用4%低聚甲醛固定用于组织学和免疫组织化学。将载玻片用20%正常小鼠血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)封闭并与所述肽一起在室温温育1小时。用PBS/0.2%吐温-20冲洗并与HRP-缀合的抗-M13IgG一起温育另外1小时以后,将二氨基联苯胺(DAB)试剂溶液(Sigma,SaintLouis,MO)应用于切片8min,并通过用PBS洗涤来停止反应。将载玻片用苏木精复染色,用乙醇脱水,在二甲苯中清洁,并用有机固定介质密封。
在免疫组织化学上在7/9的人食管腺癌切片中观察到阳性的反应性,图9A,但是在5/6的肠组织转化切片(图9B)(一个具有非常弱的反应性)或4/4的鳞状(正常)食管切片(图9C)中没有看到。对照肽没有显示与腺癌、肠组织转化或鳞状食管的反应(图9D-F)。
在过去的三十年中,在发达国家中食管腺癌(EAC)的发生率已经比任何其它癌症更快地升高。认为该疾病源自巴雷特食管(BE),即一种恶化前病症,其中正常鳞状上皮被化生柱状上皮替代。由于肥胖和酸回流的快速升高,BE在工业化社会变得更常见。认为BE会转化成低级发育异常(LGD)和继续进展至高级发育异常(HGD),随后是EAC。我们发现EGFR在来自人食管样本的BE、LGD、HGD和EAC中过表达。参见图16和17。
在内窥镜检查术上,发育异常可以在体系结构上是扁平的且在分布上是不规则的。具有随机4-象限活组织检查的白光内窥镜检查术被推荐用于监督,但是被证实取样误差和假阴性。对于HGD和早期EAC的检测而言,该方案具有从28%至85%范围内的灵敏度和从56%至100%范围内的特异性。结果,这些指南没有被社区医师广泛实践。每1-2年推荐监督内窥镜检查术。但是,发现HGD/EAC的发生率非常低,且大多数患者具有许多没有收集到病理学上瘤形成证据的活组织检查。病理学上发育异常的诊断是EAC的风险因素。但是,该病症的天然历史是高度可变的。LGD向HGD或EAC的进展的总风险仅为13%。发育异常可以在某些患者中自发地复原,且大多数具有BE的患者并非死于EAC。
因而预见到本文描述的肽试剂的以下应用:用于体内成像以评估食管粘膜层,从而引导和区分组织用于最可能进展至癌症的区域的切除,降低监督操作的频率,和使过度诊断最小化。
实施例12
肽二聚体
通过将Fmoc-Lys-(Fmoc)偶联至树脂,可以合成肽二聚体。使用氨基己酸(Ahx)接头,在图10中显示了QRHKPRE(SEQ ID NO:1)肽的二聚体的一个例子。使用反相-高压液相色谱法纯化肽二聚体如单体肽。通过电喷射电离(ESI)质谱法和/或基质辅助的激光解吸/电离-飞行时间质量(MALDI-TOF)光谱法证实序列。通过用Fmoc-Lys-(Alloc)偶联至树脂也可以制备异源二聚体用于靶向两种不同的受体。
实施例13
胆管上皮癌(胆管癌)是最常见的胆道恶性肿瘤,且在发病率和死亡率方面在世界上逐渐增加。该疾病经常在晚期阶段确诊,此时预后较差。胆道上皮内瘤形成(BilIN)代表前体病症,且如果准确地和较早地检测到胆道肿瘤,患者可以经历外科手术切除术并具有优良的结果。疑似具有胆管上皮癌的患者经常呈现在经腹成像时发现的临床上不确定的胆管狭窄。但是,该发现是非特异性的,且可以代表肿瘤或非肿瘤疾病。因为胆管在尺寸上较小,可以为细胞学或组织学得到的细胞和组织的量经常不足以做出确定诊断。患者经常经历重大外科手术或延迟治疗直到发现良性狭窄或晚期癌症。
预见到使用本文描述的肽试剂的成像用于在不确定的胆管狭窄中准确地鉴别/检测BilIN或早期侵袭性的胆管上皮癌以引导医师做出治疗决策。在某些实施方案中,预见到可以检测多种靶标的成像方案(多路化)以实现高诊断性能。
在某些实施方案中,预见到使用一种或多种本文描述的肽试剂的检测。在某些实施方案中,预见到诸如在实施例12中描述的肽二聚体的应用。在某些实施方案中,预见到使用抗-EGFR抗体和一种或多种本文描述的肽试剂的组合的检测。参见图18。
实施例14
在实施例中描述的结果的讨论
我们已经鉴别了结合EGFR的结构域2的新颖肽QRHKPRE(SEQ ID NO:1)。在该位置处的β-发夹起作用以形成二聚体而不是刺激促有丝分裂活性,这发生在EGF入坞在结构域1和3之间时[Ogiso等人,Cell,110:775-787(2002)]。我们使用结构模型来优化该序列以实现高亲和力,kd=50nM。在局部施用时以<2.5min(k=0.406min-1)快速地发生结合。该时间量级与将来临床应用相容。我们同样使用该肽来证实在白光内窥镜检查术和显著肉眼可见的息肉上没有看到的平坦结肠病变的体内检测。此外,在免疫荧光上发现该肽结合90%的人结肠发育异常样本。在免疫组织化学上使用经验证的抗体证实了这些结果,并支持EGFR作为用于恶化前结肠病变的早期检测的成像靶标的开发,所述恶化前结肠病变目前可能用常规结肠镜检查(其导致可预防的癌症)未检出。
局部施用的应用允许所述肽以高浓度递送至怀疑粘膜层以在最小毒性风险的情况下使结合相互作用最大化和实现最佳图像反差。该方法导致在最小背景下的快速结合,并避免探针在其它组织中的不希望的生物分布。以前已经开发了对EGFR特异性的肽以使用全身施用靶向肿瘤的治疗。因为它们的小尺寸,相信肽与抗体和小分子相比具有改善的外渗、增加的组织穿透和更快的在肿瘤中的清除。基于天然EGF配体的结构开发了重组CMYIEALDKYAC(SEQ ID NO:22)并缀合至多柔比星[Ai等人,Moll Pharm,8:375-386(2011)]。在注射后8小时观察到肿瘤异种移植物中的药物的峰积累。使用噬菌体展示技术选择YHWYGYTPQNVI(SEQ ID NO:23),并发现具有22nM的结合亲和力。注射后4小时观察到在肿瘤异种移植物中的峰结合活性[Li等人,FASEB J,9:1978-1985(2005)]。使用结构模型开发了LARLLT(SEQ ID NO:24),合成,并用聚乙二醇(PEG)缀合。将该肽插入脂质体中,并发现在注射后约80小时在肿瘤异种移植物中具有峰积累[Song等人,FASEB J,23:1396-1404(2009)]。
对于体内成像,我们使用自发地形成结肠腺瘤的小鼠模型,所述结肠腺瘤可能具有扁平性或息肉样体系结构。该小鼠在肉体上缺少Apc等位基因,且是人疾病的代表模型,因为在>80%的散发结直肠癌中发现了Apc突变。我们使用近红外(NIR)荧光内窥镜执行重复成像以定位恶化前病变。使用Cy5.5作为荧光团,因为NIR波谱方案对血红蛋白吸收和组织散射不太敏感,使来自组织自发荧光的背景最小化,并提供最大光穿透深度。我们使用两种经验证的抗体在免疫组织化学上证实了EGFR在发育异常的小鼠隐窝中的表达。以前已经在CRC的小鼠常位异种移植物模型中执行了EGFR的成像。将人重组EGF用IRDye 800CW(NHS酯)标记,并在全身荧光成像上证实了与过表达EGFR的小鼠异种移植物肿瘤结合。注射后2天达到峰信号。还已经使用FITC-标记的抗-EGFR抗体通过用腹部切口暴露肿瘤用手提式共焦内窥显微镜在异种移植物小鼠模型的盲肠中执行体内成像[Goetz等人,Gastroenterology,138:435-446(2010)]。
许多上皮起源的癌症过表达EGFR,包括肺[Hirsch等人,J Clin Oncol,21:3798-3807(2003)]、乳房[Bhargava等人,Mod Pathol,18:1027-1033(2005)]、胰腺[Jimeno等人,Cancer Res,68:2841-2849(2008)]、头和颈[Reuter等人,Br J Cancer,96:408-416(2007)]和食管[Hanawa等人,Int J Cancer,118:1173-1180(2006)],因而该肽也可以用于在其它成像应用中的癌症早期检测。我们以前已经证实,肽在使用良好实验室规范(GoodLaboratory Practices,GLP)的严格动物毒理学研究中和在FDA批准的研究用新药(Investigational New Drug,IND)应用的人研究中的临床应用而言是安全的[Sturm等人,Sci Transl Med,5:184ra61(2013)]。该新肽对EGFR(一种经验证的癌症生物标志物)是特异性的,且不同于FITC-标记的肽VRPMPLQ(SEQ ID NO:25),我们在以前已经在共焦内窥镜显微术上证实后者对发育异常的结肠直肠息肉是特异性的[Hsiung等人,Nat Med,4:454-458(2008)]。使用人活组织检查样本作为生物淘选底物(而不是已知的靶标)鉴别以前的肽,因而它的临床应用可能不会被广泛泛化。我们已经选择和验证了特异性地结合EGFR的肽。该成像剂对于靶向结肠中的恶化前病变的临床应用而言是有前途的,所述恶化前病变在外观上是扁平的且在常规白光结肠镜检查(其可能导致可预防的癌症)上不可检出。
尽管已经以具体实施方案的方式描述了本发明,应当理解,本领域技术人员会明白变化和修改。因此,仅出现在权利要求中的这类限制应当置于本发明。
在本申请中引用的所有文件特此通过引用整体并入,特别参考它们提及的它们的公开内容。
序列表
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<400> 25
Val Arg Pro Met Pro Leu Gln
1 5
Claims (21)
1.包含肽QRHKPRE(SEQ ID NO:1)或所述肽的多聚体形式的试剂,其中所述肽特异性地结合表皮生长因子受体。
2.根据权利要求1所述的试剂,其包含与所述肽连接的可检测标记。
3.根据权利要求2所述的试剂,其中所述可检测标记是通过显微术、光声、PET、SPECT、超声或磁共振成像可检测的。
4.根据权利要求3所述的试剂,其中所述通过显微术可检测的标记是异硫氰酸荧光素(FITC)。
5.根据权利要求3所述的试剂,其中所述通过显微术可检测的标记是Cy5。
6.根据权利要求3所述的试剂,其中所述通过显微术可检测的标记是Cy5.5。
7.根据权利要求3所述的试剂,其中所述通过显微术可检测的标记是IRdye800。
8.根据权利要求1所述的试剂,其中所述肽的多聚体形式是二聚体。
9.根据权利要求2所述的试剂,其中所述可检测标记通过肽接头与所述肽连接。
10.根据权利要求9所述的试剂,其中所述肽接头的末端氨基酸是赖氨酸。
11.根据权利要求10所述的试剂,其中所述肽接头包含在SEQ ID NO:18中所示的序列GGGSK。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的试剂,所述试剂包含与所述肽连接的治疗部分。
13.根据权利要求12所述的试剂,其中所述治疗部分是化学治疗剂。
14.一种组合物,其包含根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的试剂和药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的试剂用于制备一种用于检测患者中的结肠初癌、早期结肠癌症或转移性/侵袭性结肠癌症的试剂的用途。
16.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的试剂用于制备一种确定治疗对患者中结直肠癌的有效性的试剂的用途。
17.权利要求16的用途,其中所述结直肠癌是结直肠癌转移或结直肠癌复发。
18.权利要求12所述的试剂用于制备一种用于将治疗部分递送至患者的结直肠发育异常细胞的药物的用途。
19.权利要求12所述的试剂用于制备一种用于将治疗部分递送至患者的早期结直肠癌细胞或转移性/侵袭性结直肠癌细胞的药物的用途。
20.一种用于将根据权利要求14所述的组合物施用给有此需要的患者的试剂盒,所述试剂盒包含根据权利要求14所述的组合物、所述组合物的使用说明书和用于将所述组合物施用给所述患者的装置。
21.由氨基酸序列QRHKPRE(SEQ ID NO:1)组成的肽。
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