CN106896092A - 用于发冷光应用的装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于检测样本的光致发光的检测器，包括被配置为接收光致发光的光敏检测器阵列，被提供有第一类型的线性偏振滤光器的至少一个光敏检测器，被提供有第二类型的线性偏振滤光器的至少一个光敏检测器，其中所述第一类型的线性偏振滤光器具有与所述第二类型的线性偏振滤光器的偏振平面成一定角度的偏振平面。

Description

用于发冷光应用的装置
技术领域
一些实施例涉及并且特别地不仅限于用于发冷光应用例如荧光成像应用的装置。
背景技术
例如荧光各向异性显微成像FAIM和荧光寿命显微成像FLIM的各种荧光应用都是已知的。
荧光各向异性显微成像FAIM涉及使用线性偏振光研究分子定向和移动性。线性偏振光优先激发具有类似于线性偏振光的电场平面的偶极定向(吸收跃迁矩ATM)的荧光团，而不会激发具有垂直于电场平面的偶极定向的荧光团，这就是所谓的照片选择(photoselection)。由于荧光团会由于环境而发生旋转并经历其他过程，因此自发发射光会进一步去偏振。通过将发射光分离为正交线性分量，可以测量已经发生的去偏振度。去偏振的两个主要影响因素是旋转扩散和荧光共振能量转移FRET。这是特别有用的技术，由此FAIM可以提供关于旋转导纳、分子键合或荧光标记分子群集的空间分辨信息，而无需依赖信号强度。
通过使用稳态FAIM和/或时间解析FAIM，可以测量各向异性。
对于稳态FAIM，通过获取激发时间(即曝光时间)期间的偏振荧光平均数，测量各向异性度。稳态FAIM不允许测量各向异性度如何随激发时间(即曝光时间)变化。稳态FAIM有利于比较蜂窝系统，因为距离较近的单元呈现的各向异性平均度会低于距离较远的单元。
时间解析FAIM允许测量各向异性度随时间的变化。在激发的荧光团被标记为与入射偏振光方向相同的单元时，荧光团将发荧光，其中荧光具有高偏振度(即表示高各向异性)。如果相同荧光团对标记为随机导向的单元的相邻荧光团启动耦合能，则后面的荧光团将开始发荧光并发出具有低偏振度(即表示低各向异性)的光。因此，随着时间的推移，各向异性度将衰减。
荧光寿命显微成像FLIM是一种基于荧光样本的激发态的平均衰减率差异的成像技术。因而，FLIM图像的对比度是基于各个荧光团的寿命，而不是基于荧光团的发射光谱。与强度测量不同，荧光寿命测量不取决于：浓度、样本吸收、样本厚度、光漂白和/或激发强度。
荧光团的荧光寿命是荧光样本的激发态平均衰减率，并且是每个荧光分子的特性。因此，荧光寿命可用于表示样本特性。然而，荧光寿命取决于荧光团的本地环境，包括：FRET、熄灭、分子旋转pH、离子或氧气浓度、分子键合或受体能量的近距离，由此可以通过测量其寿命来确定荧光团的大量信息。当不同的荧光团极为接近时，FLIM经常用于观察变化，特别是供体的荧光寿命减少。
FRET描述在物理上靠近的两个近似能量系统之间的非辐射能量转移为过程。例如，最初处于激发状态的供体荧光团可以通过非辐射偶极-偶极耦合将能量转移到受体荧光团，这样受体会进入激发状态，而供体变为熄灭状态。该能量转移的效率对供体和受体之间距离的小变动极其敏感，并且与该距离的六次幂成反比。这会导致荧光强度和两个荧光团的荧光寿命的变化。
非常重要的两种形式FRET分别为同性-FRET和异性-FRET。在同性-FRET中，只存在一种类型荧光团，因此能量转移是可逆的。这会导致荧光发射形成具有与入射激发光束的偏振大致相同的偏振的荧光团。在异性-FRET中，存在两种类型荧光团(例如A、B)，由此荧光团混合为组合对，例如AA、AB、BA和BB。如果将激发调整为A的吸收峰值，则荧光包括来自A(同性-FRET)和B(异性-FRET)的贡献。由于可以光谱分离同性-FRET和异性-FRET发射，因而异性-FRET信号比同性-FRET信号去偏振程度更高。在异性-FRET中，供体的荧光寿命会随供体和受体之间的距离函数而变化，通常受体距离供体越近，供体的荧光寿命越短。
通常，FAIM(稳态和时间解析)用于测量同性-FRET，而FLIM通常用于测量异性-FRET。
发明内容
目前，在该领域中使用的系统既体积庞大又非常昂贵。一些实施例的目的在于解决或至少缓解此问题。
根据第一方面，提供了一种用于检测样本的光致发光的检测器，所述检测器包括：光敏检测器阵列，被配置为接收光致发光，至少一个光敏检测器被提供有第一类型的线性偏振滤光器，并且至少一个光敏检测器被提供有第二类型的线性偏振滤光器，其中所述第一类型的线性偏振滤光器具有与所述第二类型的线性偏振滤光器的偏振平面成一定角度的偏振平面。
所述第一类型的线性偏振滤光器可以具有与所述第二类型的线性偏振滤光器的偏振平面成直角或大致成直角的偏振平面。
检测器可以用于检测荧光。
每个光敏检测器可以是SPAD。
具有所述第一类型的和第二类型的线性偏振滤光器中的一种类型的滤光器的每个光敏检测器被分别地提供有所述线性偏振滤光器。
每个线性偏振滤光器通过平行线的栅格来提供，所述线的纵向范围限定偏振平面。
相邻线之间的间距可以小于光的波长。
至少一个光敏检测器被提供有波长滤光器。
第一多个光敏检测器可以被提供有红色滤光器，第二多个光敏检测器可以被提供有绿色滤光器，而第三多个光敏检测器可以被提供有蓝色滤光器。
所述第一、第二和第三多个光敏检测器中的每组光敏检测器包括至少一个具有第一类型的线性偏振滤光器的光敏检测器和至少一个具有第二类型的线性偏振滤光器的光敏检测器。
至少一个光敏检测器可以未被提供有波长滤光器。
至少一个光敏检测器可以未被提供有线性偏振滤光器。
所述第一、第二和第三多个光敏检测器中的每组光敏检测器包括至少一个不具有线性偏振滤光器的光敏检测器。
每个滤光器可以覆盖多于一个光敏检测器。
检测器可以包括信号处理器，被配置为处理来自所述阵列的输出以通过使用相同检测器提供荧光各向异性显微成像FAIM信息和荧光寿命显微成像FLIM信息。
所述处理器可以配置为使来自具有在采用FAIM技术中的线性偏振器的光敏检测器的输出与来自不具有线性偏振器的光敏检测器的输出相关联。
所述处理器可以配置为使来自不具有在FLIM技术中的线性偏振器的光敏检测器的输出与来自具有线性偏振器的光敏检测器的输出相关联。
根据另一种方案，提供了一种包括前述检测器的集成电路。
附图说明
现在将参照附图举例说明一些实施例，其中：
图1a示意性地示出了一些实施例中使用的原理；
图1b示意性地示出了水平和垂直偏振分量；
图2示意性地示出了一种系统；
图3示意性地示出了第二系统；
图4示意性地示出了使用单个检测器的第三系统；
图5a示出了一些实施例中使用的SPAD器件的截面图；
图5b示出了一些实施例中使用的第二SPAD器件的截面图；
图6示出了图5的SPAD器件的透视图；
图7示意性地示出了具有线性偏振滤光功能的成像仪实例；
图8示出了具有的增加彩色滤光器的图7的成像仪，并示意性地示出了相关联的处理功能；
图9示出了当在图4的布置中使用图7的成像仪时的ISP处理的方法。
具体实施方式
参照图1a，其中示出了一些实施例中使用的原理。光源100发射的光穿过线性偏振器101。线性偏振器101将使光源100发射的非偏振光变为线性偏振光(在所示例子中为垂直偏振)，即V偏振光。然后，垂直偏振光102被定向到样本104，例如样品池中的样本或显微镜载片上的样本。例如，如果通过具有合适波长(即，光子能量高于最低未占用分子轨道，或者其他类似机制)的垂直偏振光102光学激发样本104，则样本104将随后发射非偏振光110。例如，样本发射的光110可以是荧光。
参照图1b，来自样本104的光发射(非偏振光)110将具有垂直和水平平面分量。由样本104发射的光110的平面分量(例如垂直或水平)的强度可以提供样本104的细胞内信息。
现在参照图2，其中示意性地示出了一种系统。来自光源100的光被射出并且穿过第一线性偏振器101。线性偏振器101将使光源100发射的非偏振光变为线性偏振光，例如垂直偏振光。然后，经由第一分束器111将垂直偏振光102定向到样本104上，例如穿过显微镜物镜103。然后，来自样本104的非偏振的光发射110可以由显微镜物镜103收集。之后，非偏振的光发射110可以穿过第一分束器111。例如，第一分束器111具有二向色性，其可以在所需波长范围内过滤光110的波长。在一些实施例中，例如可以使用单色光镜或其他波长过滤仪器。然后，非偏振的光发射110可以穿过第二分束器112，例如其可以具有50:50透射-反射比。
随后反射的非偏振的光发射110可以穿过线性偏振器113。例如，线性偏振器113可以仅透射来自样本104的光发射110的垂直偏振分量114。相应地，只有来自样本104的光发射110的垂直偏振分量114到达检测器115，因而可以对其进行测量。
随后透射的非偏振的光发射110可以穿过线性偏振器116。例如，线性偏振器116可以仅透射来自样本104的光发射110的水平偏振分量117。相应地，只有来自样本104的光发射110的水平偏振分量117到达检测器118，因而可以对其进行测量。
现在参照图3，其中示出了第二系统。在该示例中，光源100发射的光102可以是脉冲的。例如，如果使用脉冲光源100激发样本104，来自样本104的光发射110也将是脉冲的。如果脉冲光源100的衰减时间足够短(例如小于纳秒)，以及检测器115和118的响应时间足够快，就可以测量光发射110的寿命。例如，可以使用时间相关单光子计数(TCSPC)技术和TCSPC单元123实现此目的。激光驱动器125可以使用触发信号126触发光源100以发射光脉冲。依次地，可以使用控制信号124由TCSPC单元123依次地控制激光驱动器。在一些实施例中，也可以使用其他技术脉冲调制光源发射的光，例如位于光路中的声光调制器(AOM)、或者例如Q开关激光系统或类似装置。然后将光脉冲定向到样本104上，在上文描述的检测器115和118处分别检测来自样本104的光发射110的垂直分量114和水平分量117，并将它们各自的检测数据121和122报告至TCSPC单元123。通过使激光驱动器125触发光源100的时间与分别在检测器11允许5和118处检测的光发射110相关联，可以测量光发射110的寿命。此外，例如也可以分别测量光发射110的垂直分量114和水平分量117的寿命。
例如，通过使用上述技术，可以测量光谱不同的荧光团之间同性和异性荧光共振能量转移(FRET)的寿命。不过，这些技术过于繁琐，通过使用FLIM测量荧光团的激发状态的寿命需要没有偏振器的第三检测器。而且，需要更多仪器(如单色光镜或彩色滤光器)以进一步按照光谱分离这些信号。
现在参照图4，其中示出了与上文所讨论的布置类似的布置，但该布置仅使用例如可以用于FAIM和FLIM的单个检测器28。来自检测器的信号可以传输到图像信号处理器74，其可以将信息处理为所需输出。如果仅使用单个检测器28，则分离信号所需的图像信号处理器74的复杂性会增加。
在一些实施例中，检测器28可以使用单个光子雪崩二极管(SPAD)感测反射光。通常，提供SPAD阵列作为传感器，以检测反射光脉冲或反射光。光子可以触发SPAD阵列中一个或多个SPAD中的雪崩电流。雪崩电流可以发送事件信号，也就是已经检测到光子。
SPAD的工作方式如下所述。初始时，二极管反向偏置到高于其击穿电压的电压。在二极管结面积中的光子接收启动在二极管中的雪崩电流，其会产生电脉冲。然后，二极管偏压返回到小于击穿电压以熄灭雪崩电流，因此，SPAD可以再次对光子的接收作出反应。不过，二极管必须再次反向偏置到高于其击穿电压的电压，以便对另一光子作出反应。一般地，在重新激活时间少于10ns的周期中可以使用SPAD。
检测器28可以包括一个或多个SPAD。在一些实施例中，将提供SPAD阵列。下文会进行更加详细的描述，一些或全部SPAD具有线性偏振滤光器40。
参照图5a，其中示意性地示出了一些实施例中使用的SPAD的截面。SPAD 54可以设置在p衬底52中。各个p阱(p-well)30和42可以设置在衬底中。两个p阱30和42之间有一个n阱(n-well)区。n阱区包括深n阱34、n阱32和n+区(n+region)36。n+区36邻近SPAD的表面区域，并具有与其接触的阴极38。p阱30和42中的每个都分别包括p+区(p+region)46和44。各个阳极48和50与各个p+区46和44接触。应当理解的是，深阱34和p衬底52之间设置有倍增结。
现在参照图5b，其中示意性地示出了一些实施例中使用的SPAD的截面。SPAD 254可以设置在P衬底252中。各个P阱230、231和232可以设置在衬底中。P阱230、231和232中的每个都分别包括p+区234、235和236。p+区235配有阳极238。p+区234和236中的每个都分别有电接地237和239。N阱区240和241分别位于P阱区230和231之间及P阱区231和232之间(即P-N-P-N-P布置)。N阱240和241中的每个都分别包括n+区242和243。N阱240和241分别具有阴极244和245。N-P-N阱240、231和241分别具有深N阱246。深N阱246和P阱231之间设置有倍增结247。在一些实施例中，线性偏振器栅格边缘248应该从上部金属到下部聚合物彼此接触，以避免侧面照明。
小间距金属线栅格14设置在SPAD表面之上，并因而位于SPAD检测器和反射源之间。线栅格具有多条平行线。小间距线栅格用作光偏振滤光器。各线之间的间距d可以小于光的波长，例如可以是：□＝λ/2(其中λ为波长)。线宽度w可以是处理能力允许的值：□＝最小值(其中□为线宽度，其中线可以由例如金属制成)，例如□的值可以是0.14□□。
在一些实施例中，可以在每个SPAD上提供线栅格滤光器。
应当理解的是，线的方位控制栅格提供的线性偏振的方向。
为此，参照图6，其中示意性地示出了设置在SPAD 54上的栅格40。在一些实施例中，应确保栅格末端边缘在与线平行的纵向上从上部金属到下部聚合物层彼此接触，以避免撞击到SPAD上的侧面照明，从而绕过栅格提供的偏振功能。与线的纵向垂直的边缘仍然提供偏振功能。但是，在一些实施例中，与线平行方向的栅格末端边缘具有连续侧边以阻止任何侧面照明。
现在参照图7，其中示意性地示出了SPAD阵列上的滤光器布置。在该示例中，SPAD 60中的一些没有任何线栅格，因而能够检测包括偏振光在内的所有光。换言之，这些SPAD上面没有任何滤光器。SPAD62中的一些都具有面向一个方向的线栅格，并且SPAD 64中的一些具有面向垂直于SPAD 62的线栅格方向的线栅格。在图7所示的示例中，例如那些标记为62的SPAD可以仅检测垂直偏振光，而那些标记为64的SPAD能够仅检测水平偏振光。
参照图8，其中示出了图7所示布置的变型。在该示例中，提供了彩色滤光器以允许光谱识别。例如，那些标记为66的像素可以没有彩色滤光器。没有彩色滤光器的像素66可以用于检测光谱宽带发射(即检测未经光谱过滤的所有发射光)。在一些实施例中，这些像素66可以与RGB过滤SPAD位于一个阵列中。在其他实施例中，可以唯一地使用这些像素66。
标记为68的那些像素可以具有绿色滤光器，标记为70的那些像素可以具有红色滤光器，标记为72的那些像素可以具有蓝色滤光器。应当理解的是，在不同实施例中可以提供多于或少于三个彩色滤光器。应当理解的是，可以有选择地或附加地使用不同的彩色滤光器。在一些实施例中，可以基于单个像素提供彩色滤光器。因而，在不同的实施例中，可以提供不同图案和位置的滤光器。
在一些实施例中，前面具有线性偏振器的SPAD用于在稳态和时间解析FAIM技术中测量同性-FRET。在其他实施例中，前面没有线性偏振器的SPAD可以在FAIM技术中与检测到的偏振光组合使用或以其他方式使用，例如用作光子计数器。
在一些实施例中，前面没有线性偏振器的SPAD用于在FLIM技术中测量荧光寿命(异性-FRET)。在其他实施例中，前面具有线性偏振器的SPAD可以在FLIM技术中与检测到的非偏振光组合使用或以其他方式使用，例如用作光子计数器。
在一些实施例中，通过分别使用FAIM和FLIM技术，前面具有彩色滤光器的SPAD用于获取同性-FRET和异性-FRET的光谱特性不同的荧光。在一些实施例中，这些滤光器可以是红色、绿色和蓝色。在其他实施例中，可以使用其他类型波长滤光器，例如二向色性滤光器、带通滤光器、边缘滤光器、凹口滤光器等。在其他实施例中，前面没有彩色滤光器的SPAD用于在FAIM和FLIM技术中获取光谱宽带发射。
下面表1显示了一些实施例的示例，其中“X”表示可以如何使用来自检测器的信息。“Pol”表示已经测量偏振信息，而“无”表示尚未测量偏振信息。
表1，在一些实施例中，来自测量偏振发射的SPAD的信息用于测量FAIM，而来自不测量偏振发射的SPAD的信息用于测量FLIM。
应当理解的是，通过使用数据关联技术，来自至少一个检测器的信息(无论是否具有滤光器布置)可以用于向FAIM和FLIM技术提供信息。
来自SPAD阵列的输出被提供给图像信号处理器(ISP)74。因而，图像信号处理器能够提供关于垂直偏振光、正交偏振光和荧光寿命的输出。在ISP 74中，通过使用FLIM技术将时间解析荧光衰减拟合为指数函数，以计算荧光寿命，其中荧光寿命等于指数拟合的指数衰减常数。提供关于三种颜色中每种颜色及宽带像素的该信息。可以看出，不同颜色中每种颜色的信息可以图形化表示每个偏振。例如，可以提供显示强度随波长(λ)变化的图表。标记为80的峰值表示蓝色光过滤结果，标记为82的峰值表示绿色光过滤结果，而标记为84的峰值表示红色光过滤结果。第一图表显示了垂直偏振的结果，第二图表显示了水平偏振的结果，而第三图表显示了没有偏振滤光器的结果。
现在参照图9，其中示出了图像信号处理器(ISP)74的处理过程。首先图8中所示的检测器66、68、70和72生成信号，然后这些信号被传输到ISP 74作为检测器阵列91的输入。随后来自激光驱动器的时标信号被传输到ISP 74作为来自激光驱动器92的输入。随后ISP 74可以分离来自检测器的信号91的光谱、偏振和非偏振分量。随后该信息可以与来自激光驱动器92的输入临时关联。然后，ISP 74可以输出偏振信息和寿命分量76、77和78。之后，例如通过使用前面所述的红色、绿色和蓝色滤光器，可以将偏振信息和寿命分量进一步分离为它们的光谱分量。例如，平行偏振寿命输出76可以分离为红色76a、绿色76b和蓝色76c。正交偏振寿命输出可以分离为红色77a、绿色77b和蓝色77c。此外，非偏振寿命可以分离为红色78a、绿色78b和蓝色78c。
应当理解的是，阵列捕获的信息能够以任何适合的方式进行处理。
应当理解的是，本发明的一些实施例允许实现紧凑型器件。
在一些实施例中，偏振滤光器和/或彩色滤光器可以印刷到一个或多个透射表面，例如二氧化硅或石英，以形成阵列布置的滤光器。这种滤光器可以放置到SPAD阵列的前面，以实现类似效果。
在一些实施例中，滤光器和光敏检测器之间不是一对一的关系。单个滤光器(例如线性偏振器)可以覆盖多个SPAD，例如四个SPAD。同样，单个彩色滤光器可以覆盖多个SPAD。应当理解的是，无论是否被至少一个滤光器覆盖，SPAD的数量都可以改变。
一些实施例可以使用除SPAD之外的其他光敏检测器，例如APD、光电二极管等。这些传感器可以是接收光信息时生成事件的集成元件。
应当理解的是，上述布置也可用于其他光致发光应用，例如磷光应用或拉曼光谱学。拉曼光谱学通常作为描绘物质特性的方法，其从表面反射已知波长的光，然后测量反射光波长的微小变化。
应当理解的是，上述布置可以通过集成电路、芯片组、封装在一起或位于不同封装中的一个或多个模件、分立电路或这些选件的任何组合至少部分实现。
上面已经描述了采用不同变型设计的各种实施例。应当理解的是，本领域的技术人员可以组合这些不同的实施例和变型设计的各种要素。
这种变化、修改和改进都是本公开的一部分，并且都落入本发明的保护范围内。相应地，前面描述仅是示例性描述并不旨在限制技术方案。本发明仅受下面权利要求限定的内容及其等同特征限制。

Claims (15)

1.一种用于检测来自样本的光致发光的检测器，所述检测器包括：
光敏检测器阵列，被配置为接收光致发光，至少一个光敏检测器被提供有第一类型的线性偏振滤光器，并且至少一个光敏检测器被提供有第二类型的线性偏振滤光器，其中所述第一类型的线性偏振滤光器具有与所述第二类型的线性偏振滤光器的偏振平面成一定角度的偏振平面。
2.根据权利要求1所述的检测器，其中所述检测器被用于检测荧光。
3.根据权利要求1或2所述的检测器，其中每个光敏检测器都是SPAD。
4.根据前述权利要求中任一项所述的检测器，其中具有所述第一类型的线性偏振滤光器和所述第二类型的线性偏振滤光器中的一种类型的线性偏振滤光器的每个光敏检测器被分别地提供有所述线性偏振滤光器。
5.根据权利要求1至4所述的检测器，其中每个线性偏振滤光器通过平行线的栅格来提供，所述线的纵向范围限定所述偏振平面。
6.根据权利要求5所述的检测器，其中相邻线之间的间距小于光的波长。
7.根据前述权利要求中任一项所述的检测器，其中至少一个光敏检测器被提供有波长滤光器。
8.根据权利要求7所述的检测器，其中第一多个光敏检测器被提供有红色滤光器，第二多个光敏检测器被提供有绿色滤光器，而第三多个光敏检测器被提供有蓝色滤光器。
9.根据权利要求8所述的检测器，其中所述第一多个光敏检测器、所述第二多个光敏检测器和所述第三多个光敏检测器中的每组光敏检测器包括至少一个具有第一类型的线性偏振滤光器的光敏检测器和至少一个具有第二类型的线性偏振滤光器的光敏检测器。
10.根据权利要求8或9所述的检测器，其中至少一个光敏检测器未被提供有波长滤光器。
11.根据前述权利要求中任一项所述的检测器，其中至少一个光敏检测器未被提供有线性偏振滤光器。
12.根据从属于权利要求8、9或10时的权利要求11所述的检测器，其中所述第一多个光敏检测器、所述第二多个光敏检测器和所述第三多个光敏检测器中的每组光敏检测器包括至少一个不具有线性偏振滤光器的光敏检测器。
13.根据权利要求1所述的检测器，包括信号处理器，被配置为处理来自所述阵列的输出以通过使用相同检测器提供荧光各向异性显微成像FAIM信息和荧光寿命显微成像FLIM信息。
14.根据权利要求13所述的检测器，所述处理器被配置为使来自具有在FAIM技术中的线性偏振器的光敏检测器的输出与来自不具有线性偏振器的光敏检测器的输出相关联。
15.根据权利要求13或14所述的检测器，所述处理器被配置为使来自不具有在FLIM技术中的线性偏振器的光敏检测器的输出与来自具有线性偏振器的光敏检测器的输出相关联。
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