CN106893055A - 一种具有四重响应性嵌段共聚物的制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明是基于一种四重响应性嵌段共聚物胶束的制备及其应用，具体为：大分子引发剂（mPEG‑Br）与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体通过原子转移自由基聚合制备了聚乙二醇‑嵌段‑聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（PEG‑b‑PDMAEMA）嵌段共聚物，然后通过季铵化反应将2‑重氮‑1‑萘酚‑5‑磺酰氯接枝到聚乙二醇‑嵌段‑聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯上，得到近红外光、紫外光、pH、温度四重响应的两亲性嵌段聚合物。该聚合物可在水中自组装形成能包裹香豆素102等疏水性小分子的纳米粒子，通过近红外光808nm、紫外光365nm、pH、温度的单一及协同刺激使胶束的形貌发生变化进而释放装载的小分子。本发明的胶束具有近红外光、紫外光、pH、温度四重响应性，在控制药物释放方面具有广阔的应用前景。

Description

一种具有四重响应性嵌段共聚物的制备及其应用
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，涉及了一种对近红外光、紫外光、pH和温度四重响应性嵌段聚合物胶束的制备及其应用。
背景技术
近年来，科研工作者们一直致力于控制药物释放领域的研究，并取得了一定的进步。其中响应性聚合物胶束由于能对外界环境刺激快速响应因而应用广泛，不过也存在着一些问题，目前大多数胶束生物相容性低，释放效率慢，装载率低，并且是单刺激响应，例如对pH、温度、离子强度、磁场等敏感，其中很多刺激对生物体来说有害，相比之下光刺激具有较多的优点，例如可定点控制释放，不需接触人体。
聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯具有pH敏感性、温敏性和生物相容性，尤其是在生物医学领域得到了广泛研究和应用。目前基于聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的研究很多，例如PDMS-b-PDMAEMA(Car A,Baumann P,Duskey J T,et al.[J].Biomacromolecules,2014,15(9):3235-45.),该聚合物不具有光响应性，不能够实现药物的定点释放；又如人们对芘，苝，偶氮苯，螺吡喃及硝基苯功能化的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的制备和自组装研究，虽然可以通过光刺激实现定点释放，但其存在的问题是客体分子的释放效率低，并且用于刺激胶束的紫外光，可见光对生物体有副作用，容易烧伤组织，组织渗透性差，与这些光响应分子相比，2-重氮-1-萘酚-5-磺酰氯不仅具有紫外光响应性而且具有近红外光响应的特性，目前对该材料的研究还不深入，没有很好的结合上述两种材料的优良特性。
发明内容
为了解决上述问题，本发明将具有近红外光、紫外光响应的2‐重氮‐1‐萘酚‐5‐磺酰氯与具有pH、温度响应的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯结合在一起，得到了两亲性嵌段聚合物，该聚合物在水溶液中能自组装形成纳米胶束，并具有近红外光、紫外光、pH和温度四重响应性，可以应用在弱酸，低功率的近红外光及紫外光刺激下控制药物释放。
本发明的技术方案是：一种具有近红外光、紫外光、pH和温度四重响应性的两亲性嵌段聚合物的制备方法，其合成路线如下所示
该方法具体包括以下步骤：
步骤1：制备聚乙二醇-嵌段-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：将可聚合单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、大分子引发剂PEG‐Br和催化剂溴化亚铜溶解在干燥的四氢呋喃中，置于舒伦克烧瓶中，用注射器把三(2‐二甲氨基乙基)胺注入到所述舒伦克烧瓶中，搅拌30～50分钟至完全溶解，通氮气30～60分钟除去氧气，经过六到八次“冷冻‐抽气‐解冻”循环后置于55～75摄氏度的油浴锅中反应6～10小时，将产物通过装有中性氧化铝的层析柱除去催化剂，并且有石油醚沉淀2～4次，在45～55摄氏度的真空干燥箱中干燥12～24小时，得到嵌段聚合物聚乙二醇‐嵌段‐聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。其中，所述大分子引发剂、溴化亚铜、三(2‐二甲氨基乙基)胺、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的摩尔比为1～3：1～3：1：300～600；
步骤2：制备聚合物：按大于0％、小于15％预算的接枝比例，将2‐重氮‐1‐萘酚‐5‐磺酰氯及步骤1制得的聚合物按质量比1～3：1依次加入到装有N,N‐二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中，置于50～60摄氏度的油浴锅中回流48～72小时。反应结束后用水透析1～3天，离心二至四次去除沉淀，取上清夜冷冻干燥后得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应的两亲性嵌段聚合物；
步骤3：胶束化过程：将步骤2得到的嵌段聚合物与四氢呋喃按照质量比1：1～3混合搅拌3～5小时，再以每秒1～3微升的速率加入与四氢呋喃等体积的去离子水，诱导胶束的形成，在转速为100～300r/min的磁力搅拌器上搅拌3～6小时后，将6～9倍四氢呋喃体积的去离子水一次性快速加入以固定形成的胶束，最后将该溶液置于室温下3～7天，使四氢呋喃完全挥发干净，得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应的胶束。
进一步，所述步骤2得到的聚合物是两亲性的，亲水链段为聚乙二醇及未季铵化的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，疏水链段为季铵化后接枝上2‐重氮‐1‐萘酚‐5‐磺酰氯的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
按照上述方法制备得到的聚合物胶束，应用于控制释放装载的客体分子方面，具体过程如下：
将3～7毫克上述步骤制备的两亲性嵌段聚合物和0.1～0.3毫克香豆素102完全溶解于1～2毫升四氢呋喃中，用磁力搅拌器搅拌3～5小时直至两者完全溶于四氢呋喃中，形成均匀溶液，然后以每秒1微升的速率向溶液中滴加1～2毫升的去离子水，滴加的同时搅拌，滴加完继续搅拌3～5小时，以诱导胶束的形成。最后一次性加入6～9毫升的去离子水以固定形成的胶束。然后将胶束溶液在空气中挥发3～7或者用3500Da的透析袋在去离子水中透析1～3天，直至溶液中的四氢呋喃去除干净，即得到了装载有香豆素102的胶束溶液。
本发明所用的高分子材料是一种两亲性嵌段聚合物。两亲性嵌段聚合物是指在两种或两种以上性质不同相结构(如水相与油相、两种油相、两种不相容的固相等)的聚合物链段连在一起制备而成的一种特殊聚合物,它可以将多种聚合物的优良性质结合在一起,得到性能比较优越的功能聚合物材料。这种聚合物分子量可控、分子量分布较窄、分子结构与组成可设计，是高分子研究领域中最富有意义且具有挑战性的研究工作之一。两亲性嵌段聚合物在选择溶剂(对其中一链段为良溶剂而对另一段为不良溶剂)中，可以自组装形成胶束。其中球形的高分子胶束是最常见的高分子自组装体系，溶解性差的链段形成胶束的核，溶解性好的链段形成胶束的壳。由于溶剂化壳层的存在，两亲性嵌段聚合物形成的胶束在一定浓度范围内可以长时间稳定存在。
两亲性嵌段聚合物自组装形成的胶束作为药物载体，具有很多优点：如胶束在生物体内外一定条件下可以稳定存在，有很好的生物相容性，对于溶解度很小的药物具有增容效果，并且可以靶向释放载体。聚合物胶束疏水性的内核可装载疏水性的药物并作为释药储藏室，亲水性的外壳可减少胶束于单核吞噬细胞系统间的相互作用，避免被单核吞噬细胞系统大量摄取，并有利于胶束在水溶液中的分散。
刺激响应性胶束在控制药物释放领域具有很好的应用前景。温度和pH响应性研究较多，很多病灶部位的温度较高，体液呈弱酸性。胶束在正常的部位可稳定存在，当循环到病灶部位时，受到高温或pH刺激，胶束形貌发生显著变化或破裂，药物得以释放。另外光响应胶束也被大量研究，然而人们却主要集中于紫外光的刺激释放，而对近红外光的研究较少。与紫外光相比近红外光对生物体的伤害更少，穿透性好等优点。
本发明的有益之处在于：本发明中所用的聚合物为近红外光、紫外光、pH和温度四重响应的两亲性嵌段聚合物，通过一系列工艺制备装载有香豆素102客体小分子的胶束，在近红外光和紫外光的照射下，2‐重氮‐1‐萘酚‐5‐磺酰氯异构化，由疏水变得亲水，胶束裂解客体分子得以释放。在酸性条件下，由于聚合物分子质子化，破坏了原有体系的亲疏水平衡，亲水性增强胶束体积扩大变得疏松，客体分子部分释放。在碱性条件下，2‐重氮‐1‐萘酚‐5‐磺酰氯同样发生异构化，由疏水的核扩散到壳层处，而聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯发生去质子化作用向内收缩，在这个变化过程中客体分子部分释放。另一方面当温度升高到65摄氏度时，聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯疏水性增强，胶束急剧收缩，客体分子被紧紧包袱难以释放。通过荧光、透射电镜、紫外吸收等手段证明了以上胶束不同刺激时的释放行为。本发明应用在弱酸，低功率的近红外光及紫外光刺激下控制药物释放，在控制药物释放领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为所得两亲性嵌段聚合物的核磁图谱。
图2为所得聚合物胶束的透射电镜照片。
图3为聚合物胶束在pH3时的电镜照片。
图4为聚合物胶束在pH9时的电镜照片。
图5为聚合物胶束经近红外光照射2小时后的电镜照片。
图6为聚合物胶束经紫外光照射30分钟后的电镜照片。
图7为聚合物胶束在65度时的电镜照片。
图8为胶束装载的香豆素102在不同pH值时的释放图。
图9为胶束装载的香豆素102在不同pH值及808nm照射时的释放图。
图10为胶束装载的香豆素102在不同pH值及365nm照射时的释放图。
具体实施方式
下面根据具体实施对发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
步骤1：制备聚乙二醇-嵌段-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：将8mL可聚合单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、200mg大分子引发剂PEG‐Br和14mg催化剂溴化亚铜溶解在4mL干燥的四氢呋喃中，置于舒伦克烧瓶中，用移液枪把20uL三(2‐二甲氨基乙基)胺注入到所述舒伦克烧瓶中，搅拌30分钟至完全溶解，通氮气60分钟除去氧气，经过七次“冷冻‐抽气‐解冻”循环后置于55摄氏度的油浴锅中反应10小时，将产物通过装有中性氧化铝的层析柱除去催化剂，并且有石油醚沉淀4次，在55摄氏度的真空干燥箱中干燥24小时，得到嵌段聚合物聚乙二醇‐嵌段‐聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
步骤2：制备聚合物：按预算的接枝比例，将0.5g的2‐重氮‐1‐萘酚‐5‐磺酰氯及0.5g步骤1制得的聚合物依次加入到装有6mL N,N‐二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中，置于60摄氏度的油浴锅中回流72小时。反应结束后用水透析2天，离心四次去除沉淀，取均一液体冷冻干燥24小时后得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应的两亲性嵌段聚合物。将该聚合物在二甲基亚砜中做核磁测试，由附图1可验证我们已经成功合成了聚乙二醇-嵌段-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
步骤3：胶束化过程：取5mg步骤2得到的嵌段聚合物与1mL的溶有0.1mg香豆素102四氢呋喃混合搅拌3小时，再以每秒1微升的速率加入1mL的去离子水，诱导胶束的形成，在转速为150r/min的磁力搅拌器上搅拌6小时，将8mL的去离子水一次性快速加入以固定形成的胶束，最后将该溶液置于室温下7天，使四氢呋喃完全挥发干净，得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应的胶束。
由附图2的透射电镜图可以看出制的装载有疏水性客体分子尺寸大约120nm，在酸性条件下由于聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯质子化亲水性增强，尺寸大约210nm(附图3)，胶束体积膨胀客体分子得以释放，释放效率较ph7时高(附图8)。在碱性条件下，一方面2‐重氮‐1‐萘酚‐5‐磺酰氯异构化，由疏水变为亲水，两一方面聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯发生去质子化作用疏水性增加，最终亲疏水平衡形成一种结构稳定的囊泡(附图4)，尺寸大约700nm，此时客体分子难以释放，释放效率低(附图8)。当用808nm的近红外光刺激2小时后，大部分胶束破裂，客体分子释放(附图5)。当用365nm的紫外光刺激30分钟时，胶束全部破碎，客体分子释放完全(附图6)。将胶束置于65度的环境中时，聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯疏水性增强，体积收缩尺寸大约70nm(附图7)，客体分子被紧紧包裹住难以释放。从图8可以看出在酸性条件下，客体分子释放较快可达到60％。图9为808nm近红外光和pH共同刺激的结果，对比图8可以看出释放效率得到明显提高。图10为365nm光与pH共同刺激下的释放图，释放效率最高。
实施例2
步骤1：制备聚乙二醇-嵌段-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：将可聚合单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、大分子引发剂PEG‐Br和催化剂溴化亚铜溶解在干燥的四氢呋喃中，置于舒伦克烧瓶中，用移液枪把三(2‐二甲氨基乙基)胺注入到所述舒伦克烧瓶中，搅拌40分钟至完全溶解，大约通氮气40分钟除去氧气，经过六次“冷冻‐抽气‐解冻”循环后置于65摄氏度的油浴锅中反应8小时，将产物通过装有中性氧化铝的层析柱除去催化剂，并且用石油醚沉淀3次，将上层液体去除剩下沉积的固体，将该固体在50度的真空干燥箱中干燥16小时，得到嵌段聚合物聚乙二醇‐嵌段‐聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。其中甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和大分子引发剂PEG‐Br的摩尔比为400：1。
步骤2：制备聚合物：按预算的接枝比例，将0.7g的2‐重氮‐1‐萘酚‐5‐磺酰氯及0.5g步骤1制得的聚合物依次加入到装有N,N‐二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中，置于55摄氏度的油浴锅中回流60小时。反应结束后用截留分子量为3500的透析袋在去离子水中透析3天，每隔3小时换一次水，透析结束后离心三次去除沉淀，取均一液体冷冻干燥32小时后得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应的两亲性嵌段聚合物。
步骤3：胶束化过程：取步骤2得到的嵌段聚合物与四氢呋喃以质量比为1：2混合搅拌4小时，再以每秒1微升的速率加入与四氢呋喃等体积的去离子水，诱导胶束的形成，在转速为200r/min的磁力搅拌器上搅拌4小时，将9倍四氢呋喃体积的去离子水一次性快速加入以固定形成的胶束，最后将该溶液在3500Da的透析袋中透析3天，待四氢呋喃完全透析干净，得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应的胶束溶液。
实施例3
步骤1：制备聚乙二醇-嵌段-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：将10mL可聚合单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、210mg大分子引发剂PEG‐Br和30mg催化剂溴化亚铜溶解在7mL干燥的四氢呋喃中，置于舒伦克烧瓶中，用移液枪把40uL三(2‐二甲氨基乙基)胺注入到所述舒伦克烧瓶中，搅拌50分钟至完全溶解，通氮气30分钟除去氧气，经过八次“冷冻‐抽气‐解冻”循环后置于75摄氏度的油浴锅中反应6小时，将产物通过装有中性氧化铝的层析柱除去催化剂，并且有石油醚沉淀3次，在50度的真空干燥箱中干燥24小时，得到嵌段聚合物聚乙二醇‐嵌段‐聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
步骤2：制备聚合物：按预算的接枝比例，将0.6g的2‐重氮‐1‐萘酚‐5‐磺酰氯及0.5g步骤1制得的聚合物依次加入到装有6mL N,N‐二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中，置于45摄氏度的油浴锅中回流60小时。反应结束后用水透析2天，离心三次去除沉淀，取均一液体冷冻干燥28小时后得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应的两亲性嵌段聚合物。
步骤3：胶束化过程：取6mg步骤2得到的嵌段聚合物与1mL的N,N‐二甲基甲酰胺混合搅拌4小时，再以每秒1微升的速率加入1mL的去离子水，诱导胶束的形成，在转速为250r/min的磁力搅拌器上搅拌6小时，将8mL的去离子水一次性快速加入以固定形成的胶束，最后将该溶液透析2天，使N,N‐二甲基甲酰胺去除干净，得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应性的胶束。

Claims (3)

1.一种四重响应性嵌段共聚物胶束的制备方法，其特征在于，其步骤为：
步骤1：制备聚乙二醇-嵌段-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：将可聚合单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、大分子引发剂和溴化亚铜溶解在干燥的四氢呋喃中，置于舒伦克烧瓶中，用注射器把三(2-二甲氨基乙基)胺注入到所述舒伦克烧瓶中，搅拌30~50分钟至完全溶解，通氮气30~60分钟除去氧气，经过六到八次“冷冻-抽气-解冻”循环后置于55~75摄氏度的油浴锅中反应6~10小时，将产物通过装有中性氧化铝的层析柱除去催化剂，并且有石油醚沉淀2~4次，在45~55摄氏度的真空干燥箱中干燥12~24小时，得到嵌段聚合物聚乙二醇-嵌段-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，其中，所述大分子引发剂、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的摩尔比为1~3：1~3：1：300~600；
步骤2：制备聚合物：按大于0%、小于15%预算的接枝比例，将2-重氮-1-萘酚-5-磺酰氯及步骤1制得的聚合物按质量比为1~3：1依次加入到装有N,N-二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中，置于50~60摄氏度的油浴锅中回流48~72小时，反应结束后用水透析1~3天，离心二至四次去除沉淀，取上清夜冷冻干燥后得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应的嵌段聚合物；
步骤3：胶束化过程：将步骤2得到的嵌段聚合物与四氢呋喃按照质量比1：1~3混合搅拌3~5小时，再以每秒1~3微升的速率加入与四氢呋喃等体积的去离子水，诱导胶束的形成，在转速为100~300r/min的磁力搅拌器上搅拌3~6小时后，将6~9倍四氢呋喃体积的去离子水一次性快速加入以固定形成的胶束，最后将该溶液置于室温下3~7天，使四氢呋喃完全挥发干净，得到具有近红外光、紫外光、pH及温度四重响应的胶束。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3得到的嵌段聚合物是两亲的，其中，亲水链段为聚乙二醇及未季铵化的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，疏水链段为季铵化后接枝上2-重氮-1-萘酚-5-磺酰氯的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
3.一种按照权利要求1所述的方法制备的聚合物胶束应用在弱酸，低功率的近红外光及紫外光刺激下控制药物释放。
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