CN106890179A - 一种血管内皮生长因子抑制剂的干粉吸入剂药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的一种血管内皮生长因子抑制剂的干粉吸入剂药物组合物，特别是含有活性成分化合物Ⅰ其生理学上可接受的盐、一种或几种可用于吸入粉雾剂的药物辅料的干粉吸入药物组合物。

Description

一种血管内皮生长因子抑制剂的干粉吸入剂药物组合物
技术领域：
本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是含有活性成分化合物Ⅰ其生理学上可接受的盐、一种或几种可用于吸入粉雾剂的药物辅料的干粉吸入药物组合物。
背景技术：
血管新生包括两个概念：胚胎期的血管发生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(ang1ogenesis，AG)。VG指的是在没有血管系统的情况下，由血管内皮祖细胞(Endothelial progenitor cell，EPCs)或成血管细胞(angloblasts)分化成内皮细胞，并形成血管网。AG指的是在成体血管，由已经存在的成熟内皮细胞冲破管壁基质迁移，增殖和重构，以发芽方式使血管树枝持续延长。本发明中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesis，AG)。血管新生(anglogenesis)不但是正常生理变化中(如生长、伤口愈合)所必需有的过程，近年来科学家们也发现它和肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病的发展有密切的关系。抑制病理性的血管新生，可以治疗或减缓肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病。
目前临床治疗肿瘤的方法大多是针对不同肿瘤采用不同的方法，并且绝大部分是针对肿瘤细胞进行治疗。而肿瘤生长是一个复杂的过程，它受到多种因素的影响，其中包括肿瘤血管网的建立。许多研究已经证明肿瘤生长必须依赖血管生成，通过抑制血管生成的某些环节或整个过程，进而控制肿瘤的生长，对肿瘤治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。70年代初随着肿瘤生长依赖于血管形成概念的提出，也相应提出了抗血管形成治疗的概念，即通过阻止新生血管的发生和/或新生血管网的扩展和/或破坏新生血管来阻止小的实体瘤的产生或建立，以阻止肿瘤生长、发展和转移。国外报道较多的肝素加氢化可的松.被公认为能有效地抑制血管生成。实验证实，其二者联合应用能抑制鸡胚绒毛尿囊膜上血管的生成，井能使肿瘤消退和阻止转移，还可抑制肿瘤引起的兔角膜血管新生。
而血管内皮生长因子(VEGF)是一类多功能的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、诱导血管形成的作用，一般认为抑制血管内皮生长因子(VEGF)可以治疗或减缓病理性血管新生。
血管内皮生长因子(VEGF)与新生血管有关的疾病如肿瘤、支气管哮喘等疾病有密切关系，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)，可以治疗或减缓这些疾病，大量文献均有这方面的报道如《综述VEGF的结构特征及生物学功能》(中华临床医学研究杂志,2007年13卷3期,388)、《血管内皮生长因子及其受体在妇科疾病中的研究进展》(河北医药2006年28卷12期，1192-1194)、《血管内皮生长因子与肿瘤关系研究进展》(广西医科大学学报，2006年23卷2期，333-335)、《VEGF相关抗肿瘤治疗的研究现状》(吉林医学，2006年27卷5期，454-457)、《靶向VEGF治疗恶性肿瘤的研究进展》(现代肿瘤医学，2006年14卷3期，370-372)、《血管内皮生长因子与支气管哮喘》(实用医学杂志，2007年第23卷第3期，433)。
哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物常见的是糖皮质激素与肾上腺素β2-受体激动剂的复方药物。
发明内容：
我们惊奇的发现，本发明是式Ⅰ化合物的盐具有抑制VEGF的作用，尤其是在药用制剂方面，制成干粉吸入剂后，特别是针对肿瘤、哮喘的治疗具有一定的作用。
本领域的技术人员可以认为，本文所涉及的“治疗”可以延伸为疾病的预防和以确定疾病的治疗。
一种吸入粉雾剂药物组合物，其特征在于含有式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐、一种或几种可用于吸入粉雾剂的药物辅料，
R＝含有3-10个碳原子的一个杂原子的环烷基，其中杂原子为N、O、S。
上述的药物组合物，其特征在于可用于吸入粉雾剂为载体和/或附加剂中的一种或几种。上述药物组合物，其特征在于所述载体的粒径为20～60μm。上述药物组合物，其特征在于所述的载体是糖类载体、氨基酸、卵磷酯或磷脂酰胆碱中的一种或几种。上述药物组合物，所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。上述药物组合物，其特征在于所述糖类为单糖、二糖、或其衍生糖的一种或几种，衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代。所述单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖。所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖。所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
上述药物组合物，其特征在于载体为乳糖。上述药物组合物，其特征在于所述的载体是卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种和乳糖。上述药物组合物，其特征在于所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。上述药物组合物，其特征在于所述的乳糖为结晶干燥乳糖。
上述药物组合物，其特征在于附加剂为表面活性剂、润滑剂中的一种或几种。上述药物组合物，其特征在于表面活性剂为泊洛沙姆。上述药物组合物，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R为含有3-8个碳原子的杂原子环烷基。上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的杂原子为N。上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的杂原子为O或S。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、取代的苯乙酸(如甲氧基苯乙酸)、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(如对-甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或者萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、甲基、甲氧基、卤基或者苯基取代的肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸和羟乙磺酸中的一种。
上述的药物组合物其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、甲氧基苯乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、4-甲基或4-甲氧基肉桂酸、α-苯基肉桂酸、肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘-2-丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、1，4-苯二丙烯酸和羟乙磺酸。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、甲磺酸、苯乙酸、富马酸、马来酸、苯磺酸、苹果酸、谷氨酸、羟乙磺酸中的一种。
上述的药物组合物其特征在于式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐为盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐或枸橼酸盐中的一种。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R为含有3-8个碳原子的杂原子环烷基。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的杂原子为N。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的杂原子为O或S。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环辛烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环辛烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物或其盐作为治疗疾病的药物中的应用。
上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物或其盐作为血管内皮生长因子受体抑制剂。
血管新生性疾病，主要涉及肿瘤、眼部新生血管、恶性血液病、支气管哮喘、脑白质疏松疾病。
肿瘤主要是各种实体肿瘤如胃部肿瘤、肺部肿瘤、肝部肿瘤、各种腺体肿瘤、鼻部肿瘤、眼部肿瘤、咽部肿瘤、喉部肿瘤等；恶性血液病是指血液系统的恶性肿瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及恶性组织细胞病等。
上述的药用组合物在血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为制备治疗病理性血管新生疾病的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在于制备治疗病理性血管新生疾病的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在制备治疗肺部肿瘤类疾病药物的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在制备治疗呼吸道炎症的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在制备治疗恶性血液病的药物中的应用。
上述的药用组合物，其特征在于药用组合物在制备治疗哮喘的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐作为治疗疾病的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。
血管新生性疾病，主要涉及肿瘤、眼部新生血管、恶性血液病、支气管哮喘、脑白质疏松疾病。
肿瘤主要是各种实体肿瘤如胃部肿瘤、肺部肿瘤、肝部肿瘤、各种腺体肿瘤、鼻部肿瘤、眼部肿瘤、咽部肿瘤、喉部肿瘤等；恶性血液病是指血液系统的恶性肿瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及恶性组织细胞病等。
上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在于制备治疗病理性血管新生疾病的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在制备治疗肿瘤类疾病药物的应用。
上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在制备治疗呼吸道炎症的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在制备治疗恶性血液病的药物中的应用。
上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在制备治疗哮喘的药物中的应用。
一种制备上述杂原子为N的式Ⅰ化合物的方法：
步骤一：
氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；
步骤二：
将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；
步骤三：
氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；
步骤四：
将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；
步骤五：
氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；
步骤六：制备化合物Ⅰ
将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入HCl/二氧六环，搅拌反应半小时，用有机碱调节PH>7后过滤，得化合物Ⅰ。
一种制备上述杂原子为O或S的式Ⅰ化合物的方法：
步骤一：
氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；
步骤二：
将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；
步骤三：
氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；
步骤四：
将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；
步骤五：
氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物Ⅰ。
一种制备上述式Ⅰ化合物的盐方法为将化合物Ⅰ溶于1-3个碳的常温为液态的卤代烷中，相应的酸溶于8个碳以内的常温下为液体的醚或醇中，混合后调节PH值为酸性，室温搅拌半小时后过滤，即可得到化合物Ⅰ的盐。
一种制备上述杂原子为N的式Ⅰ化合物酸盐的方法：
步骤一：
氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；
步骤二：
将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；
步骤三：
氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；
步骤四：
将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；
步骤五：
氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；
步骤六：制备化合物Ⅰ的盐
化合物9→化合物Ⅰ的盐
将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入相应酸/5个碳以内的醚，调节PH值为酸性，搅拌反应半小时，过滤，得化合物Ⅰ的盐。
上述药物组合物，所述活性成分的微粉化方法采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶剂法。
应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
本发明中的粒径如无特指均为D90质量平均粒径(mass mean diameter)，该粒径是通过激光粒度仪检测一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。
具体实施方式
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将活性成分和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将环索奈德或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。
胶囊型干粉吸入剂可以采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。
复方药物的混合方法：取量小的药物与等量的量大的药物，同时置于混合器中混合，再加入与混合物等量的量大药物稀释均匀，如此倍量增加至加完全部量大组分为止，混匀，每次混合的时间为10分钟。
药物与辅料混合的方法(等量递增法)：取药物与等量的辅料组分，同时置于混合器中混合，再加入与混合物等量的辅料组分稀释均匀，如此倍量增加至加完全部辅料组分为止，混匀，每次混合的时间为10分钟。
混合机械采用FGD固定料斗混合机(上海天九机械制造厂)。
具体实施方式：
本发明中柱层析方法：
层析柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿：甲醇＝1：1中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3min，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并，取主点的化合物进行重结晶，得到相应的产物。
确定主点的方法：将需要分离的有机物用HPLC进行分析，除原料点外峰面积最大的点确定为主点，其保留时间为主点的保留时间。
本发明中手性柱分离相应的手性化合物柱的方法：
采用CHIRALPAK AS-H粒径5u 4.6mm(id)X 250mm分析柱，
流动相：正己烷：异丙醇：乙二胺＝90:9:0.1，
检测波长：紫外300纳米，
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
将实施例中的RS化合物分离出R或S的手性化合物。
13C，400MHz，DMSO-d6，1位至13位碳的δ数值:
C的位置 1 2 3 4
161.3-163.6 143.6-144.5 118.7-119.4 169.5-171.0
C的位置 5 6 7 8
110.2-112.0 160.1-160.8 110.3-110.8 128.9-129.7
C的位置 9 10 11 12
110.3-110.8 160.1-160.8 123.8-124.9 149.6-150.9
C的位置 13
146.8-148.2
实施例1-1至1-22中的R见上表。
实施例1-1化合物Ⅰ的
步骤一：
氮气保护下将化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中搅拌溶解，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂(0.24mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后保温反应直至无化合物1。
向反应液中滴加溴素(0.5mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后缓慢升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液(2N，500ml)淬灭反应。
分层，水相用乙醚(200ml*3)萃取后弃去，合并有机相，连二亚硫酸钠溶液洗涤(100ml*2)、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2。
本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。
步骤二：
将1mol化合物2加入装置中，冷至0℃以下。将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)缓慢滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出。过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)纯化后得白色固体化合物3。
步骤三：
氮气保护下将1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室温搅拌1小时。然后加入化合物3(0.8mmol)，反应至TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)纯化得黄色固体化合物6。
本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。
步骤四：
将1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应至无原料点，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7。
本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。
步骤五：
氮气保护下将1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干。剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5-1/2)纯化得化合物9。
本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。
步骤六：
将1mol化合物9加入氯仿中搅拌，然后加入2N HCl/二氧六环，搅拌反应半小时，三乙胺调节pH>7后过滤，用氯仿洗涤后烘干，得化合物Ⅰ。
本步骤中氯仿还可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂代替。
实施例1-1盐酸盐的制备方法-1
0.1mol化合物Ⅰ溶于氯仿中，然后加入2N HCl/1,4-二氧六环中，并将PH调节为低于5-6后，减压浓缩，过滤，得到化合物Ⅰ的盐酸盐。
本步骤中1,4-二氧六环还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、乙醚等溶剂代替。
实施例1-1盐酸盐的制备方法-2
将1mol化合物9加入二氯甲烷中溶解，然后加入2N HCl/1,4-二氧六环中，混合后调节PH值为5-6，搅拌反应0.5小时后过滤，滤饼用甲醇洗涤后烘干，得化合物Ⅰ的盐酸盐。
本步骤中1,4-二氧六环还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、乙醚等溶剂代替。本步骤中氯仿还可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂代替。
实施例1-2至1-12
化合物1-2至1-12的制备方法同实施例1-1的制备方法。
实施例1-13的制备方法
实施例1-13化合物Ⅰ的
步骤一：
氮气保护下将化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中搅拌溶解，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂(0.24mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后保温反应直至无化合物1。
向反应液中滴加溴素(0.5mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后缓慢升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液(2N，500ml)淬灭反应。
分层，水相用乙醚(200ml*3)萃取后弃去，合并有机相，连二亚硫酸钠溶液洗涤(100ml*2)、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2。
本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。
步骤二：
将1mol化合物2加入装置中，冷至0℃以下。将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)缓慢滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出。过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)纯化后得白色固体化合物3。
步骤三：
氮气保护下将1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室温搅拌1小时。然后加入化合物3(0.8mmol)，反应至TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)纯化得黄色固体化合物6。
本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。
步骤四：
将1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应至无原料点，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7。
本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。
步骤五：
氮气保护下将1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干。剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/7-1/3)纯化得化合物Ⅰ。
本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。
实施例1-14至1-22
化合物1-14至1-22的制备方法同实施例1-13的制备方法
实施例1-2至1-22的盐的制备方法
化合物1-2至1-22的盐的制备方法同实施例1-1的盐酸盐制备方法-1或2的方法。
上述盐均通过元素分析进行验证
实施例1-1至1-22中的R见上表。
实施例相应盐的制剂中盐的药物剂量以原型药物计，而不是以相应的盐计。
实施例2-1至2-22：吸入剂
将活性成分分别粉碎，粒径见下表，粉碎后的药物分别与辅料按照上述方法混合后按照活性成分400μg/粒装入植物胶囊中。
实施例3：吸入剂
将活性成分分别粉碎，粒径见下表，粉碎后的药物分别与辅料按照上述方法混合后按照活性成分400μg/粒装入植物胶囊中。
实施例4-1至4-22：吸入粉雾剂胶囊
活性成分：实施例1-1至1-22 2g(D50粒径5μm)
辅料：
乳糖：198g
用细碎的乳糖将活性成分稀释混合成200g的药物组合物，装入4号硬胶囊中，药物剂量为2mg/粒。
实施例5-1至5-22：吸入粉雾剂胶囊
活性成分：2g(D50粒径5μm)
5-1 实施例1-1盐酸盐 5-12 实施例1-12枸橼酸盐
5-2 实施例1-2甲磺酸盐 5-13 实施例1-13氢溴酸盐
5-3 实施例1-3磷酸盐 5-14 实施例1-14酒石酸盐
5-4 实施例1-4枸橼酸盐 5-15 实施例1-15硫酸盐
5-5 实施例1-5盐酸盐 5-16 实施例1-16苯乙酸盐
5-6 实施例1-6甲磺酸盐 5-17 实施例1-17富马酸盐
5-7 实施例1-7磷酸盐 5-18 实施例1-18苯磺酸盐
5-8 实施例1-8枸橼酸盐 5-19 实施例1-19马来酸盐
5-9 实施例1-9盐酸盐 5-20 实施例1-20苹果酸盐
5-10 实施例1-10甲磺酸盐 5-21 实施例1-21谷氨酸盐
5-11 实施例1-11磷酸盐 5-22 实施例1-22羟乙磺酸盐
乳糖：198g
用细碎的乳糖将活性成分稀释混合成200g的药物组合物，装入4号硬胶囊中，药物剂量为2mg/粒。
药理实施例1：体外实验
采用生长因子诱导的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管增生模型观察式Ⅰ化合物对血管增生的影响，了解式Ⅰ化合物对血管生成的作用。
实验材料：受精3日龄鸡胚、玻璃纤维滤纸
血管内皮细胞生长因子(VEGF)Chem1con公司产品将实施例1-13所制成的化合物先用DMSO溶解，再用PBS稀释至所需要的浓度(DMSO浓度<0.1％)
实验方法
1.CAM模型的建立：
75％乙醇清洗鸡胚卵壳于超净台中吹干，水平放置5min后，在100mm培养皿边缘小心将卵壳敲碎，卵内容物置于培养皿中(培养皿中预先加有10ml DMEM培养基)。将此培养皿放入150mm大培养皿中(大培养皿中加少许水)，盖上皿盖，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。
2.对CAM血管增生的影响
用打孔机将玻璃纤维滤纸制成直径3mm的小圆片，湿热灭菌,将试剂各10μl滴于玻璃纤维滤纸上，制成药膜，吹干备用。鸡胚培养3d后，随机分组，每组10个，将给药组(1g/L)给予生长因子(2μg/L)，以及生长因子(VEGF，2μg/L)单独刺激组(阳性对照组)和PBS(磷酸盐缓冲液，pH 7.4)刺激组(阴性对照组)。将药膜贴于CAM和卵黄囊膜(yolk sacmembrane，YSM)外2/3处血管较少的部位。加药48h后，显微镜下观察，计数药膜周围5mm内大、中、小血管数。
表1对CAM血管增生的影响表(n＝10)
注：统计学方法数据以表示.组间比较应用t检验
3.结果
1式Ⅰ化合物对VEGF诱导的CAM
血管增生的影响结果见表1，PBS组血管生长良好.VEGF组小血管增生明显，式Ⅰ化合物的各组血管增生明显受到抑制.小血管显著减少，基本回到正常水平。
CAM是经典的血管生成评价模型，具有方法简便、易观察、价廉等优点.是目前最常用的在体模型。VEGF是重要的促血管生成因子，能刺激内皮细胞的增生和迁移，促进血管生成，且在多种肿瘤组织中发现过度表达。本研究表明：式Ⅰ化合物抑制VEGF诱导的CAM血管增生，表明式Ⅰ化合物具有抑制VEGF的促血管生成作用。
式Ⅰ化合物对血管生成有抑制作用，进一步证实了具有抑制肿瘤血管生成的潜力。
尤其是通过实验数据证明，化合物中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，抑制VEGF的促血管生成作用相对较低。
药理实施例2：体内抗肺癌实验
1.实验动物及瘤株
实验选用中国大耳白兔，体重2.5±0.1Kg，分组，每组2只。
2.肺癌模型制备方法
根据文献《兔VX2肺癌模型的建立及MR观察》(包头医学院学报，2013年第29卷第2期，7-9页)中的方法制备兔VX2肺癌模型。
3.治疗及分组：按下列表格给与药物
活性成分按照实施例4的处方和制备方法制备吸入制剂，试验分组情况表
注：实施例试验组中给药量按活性成分计。
4.给药方式
每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组是将的药物装入吸入装置中按照吸入途径同时给予药物，对照组按照吸入途径给予平均粒径为55μm的无水乳糖，剂量为5mg/Kg，
5.模型动物生存情况平均生存情况比较结果
表2吸入制剂对肺癌的抑制作用
5结论
通过体内实验结果表明，式Ⅰ化合物与其生理上的盐能够提高试验肺癌动物的生存时间，但原型药物与其生理上的盐提高时间的存在明显的差别。同时通过实验数据证明，化合物中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，抑制肿瘤生长作用相对较低。而在含氮杂环的化合物中1-1、1-3、1-5、1-6、1-8的药理作用好于其他。
药理实施例3哮喘药理实验
1、动物模型
选取健康雄性Wistar大鼠(对检查出存在细菌、细菌感染的大鼠不予选用)，体重为200±10g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入3％氯化乙酞胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期小于70秒或大于120秒的大鼠不予选用。
2、实验方法
取经测定引喘潜伏期合格的大鼠，按照下表中的组别进行随机分组，每组10只，每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组是将实施例5-1至5-22和4-1至4-22中的药物装入吸入装置中按照吸入途径同时给予药物，给药剂量500μg/kg，模型组1按照吸入途径给予平均粒径为55μm的无水乳糖，剂量为5mg/Kg，给药的第10天当给予全部药物后1.5小时后喷雾给予0.3％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算)。
3、实验过程及结果：动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间见下表。
本实施例内有多个表格均为本实验的结果，为了便于说明问题，将实验结果进行了分割。
表1-1实施例实验结果(n＝10，mean±SD)
通过药理实施例3体内实验结果表明，式Ⅰ化合物的盐能够提高动物引喘潜伏期时间，实施例组的引喘潜伏期和模型组的引喘潜伏期相比，两者差距明显，所以说明式Ⅰ化合物的盐通过抑制新生血管生成，具有治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎等呼吸道炎症疾病的作用。
尤其是通过实验数据证明，式Ⅰ化合物的盐中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，提高动物引喘潜伏期时间相对较高，疗效明显好；而在含氮杂环的化合物中5-1、5-4、5-7、5-9、5-10、5-11、5-12药理作用好于其他。
通过药理实施例1、2、3中的数据可以证明，式Ⅰ化合物的盐对血管新生和VEGF具有抑制作用，可以治疗或预防与此有关的疾病，能够抑制肿瘤的生长与增殖，提高引喘潜伏期等。
实施例1-1至1-22的其他盐的制备方法
化合物1-2至1-22的盐的制备方法同实施例1-1的盐酸盐制备方法-1或2的方法。
上述盐均通过元素分析进行验证
实施例1-1至1-22中的R见上表。

Claims (10)

1.一种吸入粉雾剂药物组合物，其特征在于含有式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐、一种或几种可用于吸入粉雾剂的药物辅料，
R＝含有3-10个碳原子的一个杂原子的环烷基，其中杂原子为N、O、S。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于可用于吸入粉雾剂为载体和/或附加剂中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、取代的苯乙酸(如甲氧基苯乙酸)、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(如对-甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或者萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、甲基、甲氧基、卤基或者苯基取代的肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸和羟乙磺酸中的一种。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环辛烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。
5.如权利要求1所述的药物组合物作为治疗疾病的药物中的应用。
6.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。
7.一种制备权利要求1中杂原子为N的式Ⅰ化合物的方法：
步骤一：
氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；
步骤二：
将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；
步骤三：
氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；
步骤四：
将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；
步骤五：
氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；
步骤六：制备化合物Ⅰ
将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入HCl/二氧六环，搅拌反应半小时，用有机碱调节PH>7后过滤，得化合物Ⅰ。
8.一种制备权利要求1中杂原子为O或S的式Ⅰ化合物的方法：
步骤一：
氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；
步骤二：
将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；
步骤三：
氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；
步骤四：
将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；
步骤五：
氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物Ⅰ。
9.一种制备权利要求1式Ⅰ化合物的盐方法为将化合物Ⅰ溶于1-3个碳的常温为液态的卤代烷中，相应的酸溶于8个碳以内的常温下为液体的醚或醇中，混合后调节PH值为酸性，室温搅拌半小时后过滤，即可得到化合物Ⅰ的盐。
10.一种制备权利要求3中杂原子为N的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐的方法：
步骤一：
氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；
步骤二：
将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；
步骤三：
氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；
步骤四：
将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；
步骤五：
氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；
步骤六：制备化合物Ⅰ的盐
化合物9→化合物Ⅰ的盐
将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入相应酸/5个碳以内的醚，调节PH值为酸性，搅拌反应半小时，过滤，得化合物Ⅰ的盐。
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