CN106868163A - 基于flt3和nat2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 - Google Patents
基于flt3和nat2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106868163A CN106868163A CN201710174452.5A CN201710174452A CN106868163A CN 106868163 A CN106868163 A CN 106868163A CN 201710174452 A CN201710174452 A CN 201710174452A CN 106868163 A CN106868163 A CN 106868163A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- snp site
- specificity
- snp
- primer sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title claims abstract description 82
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 79
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 title claims abstract description 79
- 238000013019 agitation Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 101000884399 Homo sapiens Arylamine N-acetyltransferase 2 Proteins 0.000 title claims description 28
- 101000713305 Homo sapiens Sodium-coupled neutral amino acid transporter 1 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 title claims description 15
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 title claims description 9
- 101150019103 NAT2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102210021959 rs4921914 Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 101100335080 Homo sapiens FLT3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 79
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 79
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 40
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 32
- 102210006890 rs1495741 Human genes 0.000 claims description 31
- 102220197630 rs1041983 Human genes 0.000 claims description 26
- 101100484533 Homo sapiens VAV2 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101150099230 VAV2 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010061623 Adverse drug reaction Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 42
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 102100038110 Arylamine N-acetyltransferase 2 Human genes 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 13
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical group NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 6
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 6
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 5
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 5
- 238000008715 DBil Methods 0.000 description 4
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 4
- 102100029177 PDZ and LIM domain protein 3 Human genes 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150090724 3 gene Proteins 0.000 description 3
- 241001269238 Data Species 0.000 description 3
- 108010000178 IGF-I-IGFBP-3 complex Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 3
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 101000974715 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily E member 3 Proteins 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 102200094900 rs1799930 Human genes 0.000 description 2
- 102200094927 rs1799931 Human genes 0.000 description 2
- 102200094889 rs1801280 Human genes 0.000 description 2
- 208000037560 slow acetylation Diseases 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 2
- WEJHQYYHCDJZQR-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole-2-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C(=CC=C1)C(=O)N WEJHQYYHCDJZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 102100035634 B-cell linker protein Human genes 0.000 description 1
- 101150051290 BLNK gene Proteins 0.000 description 1
- 101150005627 CAMTA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033561 Calmodulin-binding transcription activator 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 108010007355 Glutathione S-Transferase pi Proteins 0.000 description 1
- 102100032134 Guanine nucleotide exchange factor VAV2 Human genes 0.000 description 1
- 101000803266 Homo sapiens B-cell linker protein Proteins 0.000 description 1
- 101000945309 Homo sapiens Calmodulin-binding transcription activator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000775776 Homo sapiens Guanine nucleotide exchange factor VAV2 Proteins 0.000 description 1
- 101000915806 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 101710202061 N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010058117 Ocular icterus Diseases 0.000 description 1
- 102100022753 Potassium voltage-gated channel subfamily E member 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100029014 Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform Human genes 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 101150056959 ppp2r2b gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 102220000301 rs1208 Human genes 0.000 description 1
- 102200094879 rs1801279 Human genes 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000012105 stratification Analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物，所述的SNP标志物是包括FLT3基因SNP位点和NAT2基因SNP位点的组合，所述的FLT3基因SNP位点是rs9319408，所述NAT2基因SNP位点是rs4921914、rs10103029和rs7816847中一个或多个。本发明还提供了一种评估抗结核药物肝毒性反应风险试剂盒，用于检测与抗结核药物肝毒性反应相关的上述SNP标志物。本发明提供的与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物及其应用，可以准确地分子遗传标记抗结核药物引起的药物肝毒性反应，从而进行分子标记辅助选择和用药预测，实现个体化用药，减少药物不良反应。本发明的研究过程中，对大样本进行研究，样本量具有足够的代表性，确保了研究结果的准确性。
Description
技术领域
本发明涉及单核苷酸多态性(SNP)标志物、试剂盒及应用，特别是涉及与抗结核药物引起的药物肝毒性反应相关的尚未公开的SNP标志物及其组合、试剂盒以及它们的应用，属于生物基因工程领域。
背景技术
结核病可谓是传染病中的一个最大灾难——全世界每年会有上百万人因该病致死，是当前导致发展中国家居民(尤其是儿童)死亡的主要疾病之一。药物化疗是当前治疗结核病的主要手段，常用的药物为异烟肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampicin，RFP)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)和乙胺丁醇(ethambutol，EMB)。虽然药物化疗对于结核病的临床治疗效果较好，但是在治疗过程中出现的药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)，影响了抗结核治疗效果和患者健康。其中，抗结核药物肝毒性反应(anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity，ATDH)是最严重的常见抗结核ADR。既往研究认为年龄、体重、性别、合并用药、营养状况等因素会影响ATDH的发病。随着遗传领域中药物基因组学的发展，单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)在揭示个体不同的表型性状、以及对于环境暴露、药物治疗等因素的不同反应的研究中受到人们的重视，有关SNP与ATDH个体差异的关系的研究越来越深入，且多聚焦于N-乙酰转移酶2基因(N-acetyltrangerase 2，NAT2)。
NAT2是治疗结核病的常用药物异烟肼(isoniazid，INH)代谢过程中的主要代谢酶。遗传学研究显示，NAT2的乙酰化代谢型(快、中、慢乙酰化代谢型)主要由其编码区功能多态性位点及其单体型(快、中、慢乙酰化代谢型)决定。功能学实验证明，部分编码区SNP突变等位基因相对其野生型等位基因所产生的氨基酸改变，减低了NAT2的表达量和/或其乙酰化酶活性。
目前已经公开的相关研究有：
“N-乙酰基转移酶2及谷胱甘肽S转移酶M1基因多态性与抗结核药物性肝损伤的关系研究”，安慧茹等，《中国防痨杂志》，2014年1月，第36卷第1期，第14－20页)公开了NAT2的rs1805158、rs1801280、rs72554617、rs1799930、rs1799931多态性位点与抗结核药致肝损伤相关，统计的患者为接受异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺联合治疗后造成肝损伤的患者，所使用的方法为对每个SNP位点与肝损伤的相关性进行单独分析，没有公开将某些SNP组成一组时与药物肝损伤的关联是否更高；
WO 2015109608 A1公开了NAT2的rs1041983、rs1495741SNP及其组合与抗结核药异烟肼、利福平、吡嗪酰胺中任一种或其组合造成的肝损伤相关，并公开了一些包含NAT2rs1041983或rs1495741以及XO基因rs2295475或rs1884752SNP的组合与药物肝损伤的相关性；
CN 106119363 A公开了N-乙酰转移酶2基因(N-acetyltrangerase 2，NAT2)的7个SNP位点(rs1801279、rs1041983、rs1801280、rs1799929、rs1799930、rs1208和rs1799931)的组合可以用于抗结核药物肝损伤易感基因型检测。
发明内容
本发明的目的在于提供尚未公开的、与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物，以更加全面、准确地分子遗传标记抗结核药物引起的药物肝毒性反应，从而进行分子标记辅助选择和用药预测，实现个体化用药，减少药物不良反应。
本发明的目的还在于提供上述SNP标志物在抗结核药物肝毒性反应方面非诊断的应用。
本发明还提供了一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，用于通过准确检测上述与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物，以更加全面、准确评估抗结核药物肝毒性反应风险。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物，所述的SNP标志物是包括FLT3基因SNP位点和NAT2基因SNP位点的组合，所述的FLT3基因SNP位点是rs9319408，所述NAT2基因SNP位点是rs4921914、rs10103029和rs7816847中一个或多个。
进一步地，上述SNP标志物组合与VAV2基因SNP位点rs679106、XO基因SNP位点rs1429372和IL6基因SNP位点rs2069852中一个或多个相组合，可以实现更准确地标记抗结核药物引起药物肝毒性反应的目的。
更进一步地，以上所有情况还可以与其它的NAT2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP位点及其组合(如：NAT2基因的SNP位点rs1041983或rs1495741，或者两者的组合)相组合，可以更准确地标记抗结核药物引起药物肝毒性反应。
上述SNP标志物的特异性扩增引物的引物序列可以分别为：
rs9319408的引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；
rs679106的引物序列为SEQ ID No.13和SEQ ID No.14；
rs1429372的引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；
rs2069852的引物序列为SEQ ID No.19和SEQ ID No.20；
rs4921914的引物序列为SEQ ID No.22和SEQ ID No.23；
rs10103029的引物序列为SEQ ID No.25和SEQ ID No.26；
rs7816847的引物序列为SEQ ID No.28和SEQ ID No.29；
rs1041983的引物序列为SEQ ID No.31和SEQ ID No.32；
rs1495741的引物序列为SEQ ID No.34和SEQ ID No.35。
进一步地，对应于上述SNP标志物的特异性扩增引物，其特异性延伸引物的引物序列可以分别为：
rs9319408的引物序列为SEQ ID No.12；rs679106的引物序列为SEQ ID No.15；rs1429372的引物序列为SEQ ID No.18；rs2069852的引物序列为SEQ ID No.21；rs4921914的引物序列为SEQ ID No.24；rs10103029的引物序列为SEQ ID No.27；rs7816847的引物序列为SEQ ID No.30；rs1041983的引物序列为SEQ ID No.33；rs1495741的引物序列为SEQID No.36。
本发明还提供上述SNP标志物在抗结核药物肝毒性反应方面非诊断的应用，如应用于制备评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒。
本发明还提供了一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，用于检测与抗结核药物肝毒性反应相关的至少如下的SNP标志物：所述的SNP标志物是包括FLT3基因SNP位点和NAT2基因SNP位点的组合，所述的FLT3基因SNP位点是rs9319408，所述NAT2基因SNP位点是rs4921914、rs10103029和rs7816847中一个或多个。
可选地，该试剂盒含有如下特异性扩增引物序列：
所述的SNP位点rs9319408的引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；
所述的SNP位点s4921914的引物序列为SEQ ID No.22和SEQ ID No.23；
所述的SNP位点rs10103029的引物序列为SEQ ID No.25和SEQ ID No.26；
所述的SNP位点rs7816847的引物序列为SEQ ID No.28和SEQ ID No.29。
更进一步地，与上述试剂盒所含特异性扩增引物序列相对应的特异性延伸引物序列为：
所述的SNP位点rs9319408的引物序列为SEQ ID No.12；
所述的SNP位点rs4921914的引物序列为SEQ ID No.24；
所述的SNP位点rs10103029的引物序列为SEQ ID No.27；
所述的SNP位点rs7816847的引物序列为SEQ ID No.30。
进一步地，该评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒还用于检测与抗结核药物肝毒性反应相关的VAV2基因SNP位点rs679106、XO基因SNP位点rs1429372和IL6基因SNP位点rs2069852中的一个或多个。
相应于此检测，可选地，该试剂盒含有如下特异性扩增引物序列：
所述的SNP位点rs679106的引物序列为SEQ ID No.13和SEQ ID No.14；
所述的SNP位点rs1429372的引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；
所述的SNP位点rs2069852的引物序列为SEQ ID No.19和SEQ ID No.20。
相应于此检测，进一步地，与上述试剂盒所含特异性扩增引物序列相对应的特异性延伸引物序列可以为：
所述的SNP位点rs679106的引物序列为SEQ ID No.15；
所述的SNP位点rs1429372的引物序列为SEQ ID No.18；
所述的SNP位点rs2069852的引物序列为SEQ ID No.21。
更进一步地，该评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒还用于检测与抗结核药物肝毒性反应相关的NAT2基因位点rs1495741和/或rs1041983。
相应于此检测，可选地，该试剂盒含有如下特异性扩增引物序列：
所述的SNP位点rs1041983的引物序列为SEQ ID No.31和SEQ ID No.32；
所述的SNP位点rs1495741的引物序列为SEQ ID No.34和SEQ ID No.35。
相应于此检测，进一步地，与上述试剂盒所含特异性扩增引物序列相对应的特异性延伸引物序列可以为：
所述的SNP位点rs1041983的引物序列为SEQ ID No.33；
所述的SNP位点rs1495741的引物序列为SEQ ID No.36。
可选地，该试剂盒还可以包括相应PCR技术所需的常用试剂，如dNTPs，MgCl2，双蒸水，Taq酶等，这些常用试剂是本领域技术人员熟知的，另外还可以有标准品和对照(如确定基因型的标准品和空白对照等)。
综上所述，本发明的技术方案提供了尚未被公开的与抗结核药物肝毒性反应相关的基于FLT3和NAT2基因SNP标志物组合，从而更加全面、准确地分子遗传标记抗结核药物引起的药物肝毒性反应；
此外，将上述未公开的SNP标志物组合应用于评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒中，从而更加全面、准确地进行检测，以及分子标记辅助选择和用药预测，实现个体化用药，减少药物不良反应。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
研究对象说明：
本发明的研究对象是：2005-2014年在首都医科大学附属北京儿童医院住院治疗、年龄在0-16岁间的中国汉族结核病患儿(均是在患儿和家长知情同意的前提下)；并且，他们完全满足以下3个标准：①临床诊断为结核病；②以标准化疗剂量及方案接受抗结核化疗时间超过2周；③基础肝肾功能正常。
其中，结核病诊断标准是：根据美国胸科协会制定的《成人和儿童结核病诊断和分级标准》和中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童肺结核的临床诊断标准和治疗方案(试行)》进行结核病诊断。结核病临床诊断标准具体为：①活动性结核病接触史；②PPD试验阳性；③抗结核治疗有效；④排除其他疾病；满足①至④中的任意2项，并具有典型临床症状和影像学证据，临床诊断为结核病。
ATDH判断标准是：满足以下4项中任意1项即可诊断为ATDH：①血清ALT含量>(2×ULN)；ALT代表丙氨酸氨基转移酶；血清ALT相应的ULN＝40IU/L；②血清DBil含量>(2×ULN)；DBil代表直接胆红素；血清DBil相应的ULN＝6.8μmol/L；③血清AST含量、血清ALP含量和血清Tbil含量均>(1×ULN)，且其中n1项>(2×ULN)，n1≥1；AST代表天门冬氨酸氨基转移酶，ALP代表碱性磷酸酶，Tbil代表总胆红素；血清AST相应的ULN＝40IU/L，血清ALP相应的ULN＝220IU/L，血清Tbil相应的ULN＝19.0μmol/L；④满足标准a和标准b：
标准a：血清ALT含量、血清DBil含量、血清AST含量、血清ALP含量和血清Tbil含量，上述5项中的n2项>(1×ULN)，n2≥1；
标准b：具有如下肝毒性疑似症状之一：皮肤巩膜黄染、肝区不适、恶心、呕吐、厌食、发热、皮疹、瘙痒等肝毒性疑似症状。
ATDH入组标准：①ATDH发生在抗结核化疗开始后；②排除外病毒感染、新生儿黄疸、肝肾基础疾病及其他疾病引起的ATDH；③结核药减量或停用后，ATDH症状减轻；④排除其他药物致ATDH的可能性。满足①至④四项者即可诊断为ATDH。
对照组入组标准：抗结核化疗后，肝功能仍正常者。
本实施例1中，使用全基因组关联分析(Gemone-wide association study，GWAS)对大样本数据进行了筛选。其中，基于上述研究对象标准，将385例结核病患儿分成ATDH组和非ATDH对照组，ATDH组77例，对照组308例。
1、关于GWAS全基因组芯片：
GWAS全基因组芯片数据来自于前期的中国汉族人群结核病易感研究，通过质控分析，最终得到了691388个SNP位点的分型结果。芯片执行情况如下：
1)GWAS芯片类型：Illumina公司HumanOmniZhongHua-8Bead Chip；
2)GWAS芯片的数据分析方法：Plink软件。
芯片共得到900，015个SNP位点的分型结果，经过检出率、Hardy-Weinberger平衡(HWE)、样本亲缘关系以及主成分分析等质控，最终得到691388个SNP位点用于后续分析。
(1)检出率标准设定和HWE分析：SNP分型数据需符合以下标准，才能纳入后续分析：样品检出率＞99％、SNP位点检出率＞95％、对照组HWE的P值＞0.0001和最小等位基因频率＞0.01。除此之外，采用GenomeStudio v3.0(Illumina)软件进行SNP位点散点图的筛查，舍弃聚类不良的SNP位点。
(2)样本亲缘关系分析：为明确个体间是否有血缘关系，采用血缘同源(IBD)等位基因的概率分布进行分析。在分析中发现，病例组和对照组分别有一对样本IBD的PI-HAT＞0.05，因此，对具有血缘关系的病例和对照及其相对应的对照和病例样本给予删除。另外，我们随机选择15个样本进行重现性的检测，其基因分型吻合率为99.99％，证明：芯片检测结果稳定，SNP位点基因分型数据可靠。
(3)主成分分析：整合千人基因组计划中非洲人(YRI)、欧洲人(CEU)，日本人(JPT)、中国北方人(CHB)和中国南方人(CHS)的数据以及我们芯片数据，并对整合数据进行主成分分析，确保芯片检测的病例和对照组样本具有中国人群的遗传特征，遗传背景一致。
(4)对于芯片的数据进行人群分层分析：为研究样本的人群分层情况，进行膨胀系数(λGC)的分析。λGC为1.017，说明我们很好地削减了人群分层对于结果的影响。
2、使用上述GWAS全基因组芯片对大样本进行数据分析：
对于芯片的数据进行相关性分析：对上述385例ATDH病例及对照样本的SNP位点分型结果进行了数据调取。采用Plink软件对385例ATDH和非ATDH对照儿童的691388个SNP位点进行基因型比较分析，采用年龄性别对数据进行矫正，并结合离散关联决策算法对数据进行验证，得到SNP位点与ATDH易感相关性的结果。
选取的ATDH关联SNP位点OR值和P值如表1所示：
表1：ATDH关联SNP位点OR值和P值
| SNP位点 | 基因 | OR值(95％CI) | P值 |
| rs6696544 | CAMTA1 | 2.412(1.612-3.611) | 1.87E-05 |
| rs12272502 | KCNE3 | 2.228(1.494-3.324) | 8.63E-05 |
| rs2290714 | BLNK | 2.281(1.535-3.391) | 4.54E-05 |
| rs1031915 | PPP2R2B | 2.197(1.479-3.263) | 9.7E-05 |
| rs9319408 | FLT3 | 2.832(1.455-5.51) | 2.18E-03 |
| rs679106 | VAV2 | 2.938(1.779-4.852) | 2.56E-05 |
| rs1429372 | XO | 1.821(1.231-2.693) | 2.68E-03 |
| rs2069852 | IL6 | 1.540(1.053-2.254) | 2.62E-02 |
| rs4921914 | NAT2 | 3.544(2.289-5.489) | 1.42E-08 |
| rs10103029 | NAT2 | 3.589(2.296-5.611) | 2.09E-08 |
| rs7816847 | NAT2 | 3.408(2.188-5.307) | 5.82E-08 |
| rs1041983 | NAT2 | 3.434(2.236-5.273) | 1.73E-08 |
| rs1495741 | NAT2 | 3.522(2.277-5.446) | 1.52E-08 |
从表1中可以看出，检测结果共涉及9个基因的13个SNP位点。其中，CAMTA1基因SNP位点rs6696544、KCNE3基因SNP位点rs12272502、BLNK基因SNP位点rs2290714、PPP2R2B基因SNP位点rs1031915、FLT3基因SNP位点rs9319408、VAV2基因SNP位点rs679106、XO基因SNP位点rs1429372、IL6基因SNP位点rs2069852、以及NAT2基因SNP位点rs4921914、rs10103029和rs7816847，均为首次发现与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP位点。
实施例2：
研究对象说明详见实施例1。
本实施例2中，针对实施例1中所获得的13个SNP位点，另外选取582例样本(与上述实施例1中的385例无重合)(ATDH组122例，非ATDH对照组460例)，进行质谱验证。
1、实验步骤：
1)引物设计及合成：
根据SNP位点序列信息，使用引物设计软件Assay design3.1设计PCR反应和单碱基扩展引物，并交由生物公司合成。各SNP位点对应的引物见表2。其中，Forward Primer为上游引物，Reverse Primer为下游引物，Extended Primer为延伸引物。
表2：实施例1中所获得的13个SNP位点所对应的引物：
2)DNA提取：
使用成品化试剂盒，提取血样、组织、细胞、唾液中的DNA。使用NanoDrop2000仪器进行OD值检测，1.25％琼脂糖凝胶电泳检测，DNA质检合格，转移至96孔板，-20℃储存备用。
3)系统基因分型步骤：
①PCR扩增反应：
聚合酶链式反应(Polymerase chain reaction，PCR)用于扩增位于两端已知序列之间的DNA区域。每个PCR循环，反应混合体系都在模板变性、引物退火和引物延伸三种不同温度下依序温育。该过程可使用一种可编程序的温度热循环仪而达到自动化。
②产物碱性磷酸酶处理：
在PCR反应结束后，将PCR产物用SAP(shrimp alkaline phosphatase，虾碱性磷酸酶)处理，以去除体系中游离的dNTPs。
③单碱基延伸反应：
在碱性磷酸酶处理结束后，进行单碱基延伸反应，反应体系总体积9μl。
④树脂纯化：
⑤芯片点样：
采用MassARRAY Nanodispenser RS1000点样仪，将树脂纯化后的延伸产物移至SpectroCHIP bioarray上。
⑥质谱检测及数据输出：
将点样后的SpectroCHIP芯片使用MALDI-TOF质谱仪分析，检测结果使用TYPER4.0软件获取原始数据及基因分型图，检查数据文件的完整性和正确性，将结果保存并进行分析。
以上①至⑥均为本领域质谱检测的常规方法，这里不再冗述。
2、多位点联合风险评估：
采用以OR值作为权重的遗传风险评分(odds ratio weighted genetic riskscore，OR-GRS)方法对以上582例样本进行多位点联合风险评估计算。
该方法大致可以分为两步：
a)所有SNP位点的OR值*突变基因数量，然后求和，即：
公式中，G表示一组遗传易感位点风险等位基因数的集合向量(Gi表示第i个遗传易感位点的风险等位基因的数量)；b)对所有样本的求和数值计算敏感性和特异性，绘制ROC曲线，并计算曲线下面积，即：AUC值。
有关OR-GRS的原理和评分方法具体参见文献“遗传风险评分的原理与方法”(王铖，戴俊程，孙义民，谢兰，潘良斌，胡志斌，沈洪兵，2015，[J].中华流行病学杂志，36(10)：1062-1064)。
相关SNP位点组合的AUC值的结果如下：
1)根据上述方法计算出来的FLT3基因SNP位点rs9319408与NAT2基因SNP位点rs4921914、rs10103029和rs7816847中任意至少一个组合的AUC值，以及该组合与其它3个基因SNP位点中至少一个相组合的AUC值，如表3所示。其中，所述的其它3个基因SNP位点分别为VAV2基因位点(rs679106)、XO基因位点(rs1429372)和IL6基因位点(rs2069852)。
表3中的方案分别为：
方案1：FLT3基因SNP位点rs9319408与NAT2基因SNP位点rs4921914、rs10103029和rs7816847中任意至少一个组合；
方案2：上述方案1中FLT3基因SNP位点与NAT2基因SNP位点的组合与其他3个SNP位点中的任意一个位点的组合；
方案3：上述方案1中FLT3基因SNP位点与NAT2基因SNP位点的组合与其他3个SNP位点中的任意二个位点的组合；
方案4：上述方案1中FLT3基因SNP位点与NAT2基因SNP位点的组合与其他3个SNP位点中的所有三个位点的组合；
表3中示出的是针对每个组合方案所测的最大AUC值(表3中AUC值上带有max下标的组合)、最小AUC值(表3中AUC值上带有min下标的组合)，以及若干位于最大值和最小值之间的、随机抽取的组合的AUC值。
表3：基于KCNE3和NAT2基因的SNP位点组合、以及该组合与其它3个基因SNP位点组合的AUC值：
2)上述相关SNP位点组合的AUC值的结果1)中所有情况与NAT2基因位点rs1495741和/或rs1041983(表4中表示为NAT2*)组合的AUC值，如表4所示。
表4中的方案分别为：
方案1：上述结果1)中的方案1所涵盖的所有组合与NAT2基因位点rs1495741和/或rs1041983组合；
方案2：上述结果1)中的方案2-4所涵盖的所有组合与NAT2基因位点rs1495741和/或rs1041983组合；
表4中示出的是针对每个组合方案所测的最大AUC值(表4中AUC值上带有“max”下标的组合)、最小AUC值(表4中AUC值上带有“min”下标的组合)，以及若干位于最大值和最小值之间的、随机抽取的组合的AUC值。表4：上述相关SNP位点组合的AUC值的结果1)中所有情况与NAT2基因位点rs1495741和/或rs1041983组合的AUC值：
3)比较例：
比较例见表5。表5中示出的是本发明所检测出的NAT2基因的5个与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP位点各自及其组合的AUC值，以及NAT2基因的SNP位点与XO基因和/或IL6基因的SNP位点的组合的AUC值。
表5：作为比较例的AUC值：
基于FLT3基因SNP位点rs9319408为首次发现与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP位点，且在表3和表4中的方案1与表5的AUC值的比较中可以看出，FLT3和NAT2基因的SNP位点组合具有与NAT2基因的5个与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP位点各自及其组合类似的较高的AUC值，由此可以得出结论：FLT3和NAT2基因的SNP位点组合为更全面、准确地评估抗结核药物肝毒性反应风险提供了另外一种可能性。
从表3中的方案2-4与表5的AUC值的比较中可以看出，进一步地，FLT3和NAT2基因的SNP位点组合与本发明中其它3个基因SNP位点中至少一个相组合的AUC值显著高于比较例(表5)中的组合方案，其大部分的AUC值略高于比较例(表5)中的组合方案的AUC值，从而表明，这些方案可以实现更全面、准确地评估抗结核药物肝毒性反应风险的目的。
更进一步地，从表4中的方案2与表5的AUC值的比较中可以看出，在表3中方案2-4所涵盖的所有组合的基础上，再与NAT2基因位点rs1495741和/或rs1041983组合(即表4中的方案2)而形成的组合中，部分组合可以达到更高的AUC值，以更准确地评估抗结核药物引起药物肝毒性反应风险。
实施例3：
本实施例3中，制作评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，用于检测FLT3基因SNP位点rs9319408和NAT2基因SNP位点rs4921914。
该试剂盒含有所需检测SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物的试剂，其中，SNP位点rs9319408的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.12；SNP位点rs4921914的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.22和SEQ ID No.23；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.24；该试剂盒还包括相应PCR技术所需的常用试剂：(如dNTPs，MgCl2，双蒸水，Taq酶等，另外还可以有标准品和对照(如确定基因型的标准品和空白对照等)。例如：
本实施例3中的试剂盒试剂包括：dNTPs(25mM)，MgCl2(25mM)，Primer Mix(500nM)，HotStar Taq(5U/μl)，双蒸水。
扩增反应体系包括：1.85μL双蒸水，0.1μL dNTP(25mM)，0.325μL MgCl2(25mM)，1μL Primer Mix(500nM)，0.625μL PCR Buffer(1.25x)，0.1μL HotStar Taq(5U/μL)，加入1μL模板DNA进行PCR扩增反应。PCR扩增的反应条件：94℃变性5min；94℃20s，57℃30s，72℃1min，45个循环；72℃延伸3min。在PCR反应结束后，将PCR产物用SAP(shrimp alkalinephosphatase，虾碱性磷酸酶)处理，以去除体系中游离的dNTPs。延伸反应体系：0.041μLiPLEX酶(1x)，0.94μL Primer Mix，0.619μL双蒸水，0.2μL iPLEX Termination mix(1x)，0.2μL iPLEX Buffer Plus(0.222x)，7μL SAP处理后PCR产物。延伸反应条件：94℃变性30s；94℃5s；52℃5s，80℃5s，40个循环；72℃延伸3min。纯化后产物使用SequenomMassArray系统进行基因分型。
或者，PCR扩增的反应体系的组成如下(50μL):基因组DNA 0.50ng、上游引物30pmol、下游引物30pmol、2×TaqPlantinum PCR MasterMix 25μL和去离子水。2×TaqPlantinum PCR MasterMix购自天根生化科技(北京)有限公司，货号KT204。PCR扩增的反应条件：94℃变性5min；94℃20s，57℃30s，72℃1min，45个循环；72℃延伸3min。将PCR扩增产物进行测序。
上述PCR反应体系、反应条件和后续的基因分型及评估方法，可以根据本领域公知常识或者惯用技术手段进行变化或者替换。该试剂盒的价值在于：评估抗结核药物肝毒性反应风险，从而进行分子标记辅助选择和用药预测，实现个体化用药，减少药物不良反应。
实施例4：
本实施例4中，制作评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，用于检测FLT3基因SNP位点rs9319408，NAT2基因SNP位点rs4921914、VAV2基因SNP位点rs679106、XO基因SNP位点rs1429372和IL6基因SNP位点rs2069852。
相应地，该试剂盒的试剂含有以上所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物的试剂，其中，所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物分别如下：
rs9319408的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.12；
rs4921914的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.22和SEQ ID No.23；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.24；
rs679106的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.13和SEQ ID No.14；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.15；
rs1429372的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.18；
rs2069852的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.19和SEQ ID No.20；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.21。相应的PCR反应体系和反应条件与实施例3基本相同。
实施例5：
本实施例5中，制作评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，用于检测FLT3基因SNP位点rs9319408，NAT2基因SNP位点rs4921914、VAV2基因SNP位点rs679106、XO基因SNP位点rs1429372、IL6基因SNP位点rs2069852和NAT2基因SNP位点rs1495741。
相应地，该试剂盒的试剂含有以上所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物的试剂，其中，所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物分别如下：
rs9319408的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.12；
rs4921914的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.22和SEQ ID No.23；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.24；
rs679106的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.13和SEQ ID No.14；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.15；
rs1429372的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.18；
rs2069852的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.19和SEQ ID No.20；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.21；
rs1495741的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.34和SEQ ID No.35；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.36。
相应的PCR反应体系和反应条件与实施例3基本相同。
实施例6：
本实施例6中，制作评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，用于检测FLT3基因SNP位点rs9319408、NAT2基因SNP位点rs4921914、XO基因SNP位点rs1429372、以及NAT2基因SNP位点rs1041983和rs1495741。
相应地，该试剂盒的试剂含有以上所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物的试剂，其中，所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物分别如下：
rs9319408的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.12；
rs4921914的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.22和SEQ ID No.23；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.24；
rs1429372的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.18；
rs1041983的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.31和SEQ ID No.32；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.33；
rs1495741的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.34和SEQ ID No.35；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.36。
相应的PCR反应体系和反应条件与实施例3基本相同。
实施例7：
本实施例7中，制作评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，用于检测FLT3基因SNP位点rs9319408、NAT2基因SNP位点rs10103029、XO基因SNP位点rs1429372、以及NAT2基因SNP位点rs1041983和rs1495741。
相应地，该试剂盒的试剂含有以上所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物的试剂，其中，所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物分别如下：
rs9319408的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.12；
rs10103029的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.25和SEQ ID No.26；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.27；
rs1429372的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.18；
rs1041983的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.31和SEQ ID No.32；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.33；
rs1495741的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.34和SEQ ID No.35；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.36。
相应的PCR反应体系和反应条件与实施例3基本相同。
以上所述实施例仅为本发明各技术特征的任意组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
SEQUENCE LISTING
<110> 北京光大隆泰科技有限责任公司
<120> 基于FLT3和NAT2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物、试剂盒及应用
<160> 36
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 1
acgttggatg ccaaagcaag cagtcttttc 30
<210> 2
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 2
acgttggatg gacataggga gactgtctca 30
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 3
ggtgactgag tgatgtgag 19
<210> 4
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 4
acgttggatg cgacctgcac aaacatatac 30
<210> 5
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 5
acgttggatg tatttctgag cctgccagag 30
<210> 6
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 6
tacactactc agtcccc 17
<210> 7
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 7
acgttggatg ctccttgagt tgagcattac 30
<210> 8
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 8
acgttggatg gcacacctac atttaaagtc 30
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 9
ccatgttaca gacaaatgc 19
<210> 10
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 10
acgttggatg ctcatcaaca gtgcataacg 30
<210> 11
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 11
acgttggatg gaaataccac cttacacctg 30
<210> 12
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 12
ggtttctgtc atctttttat aatagc 26
<210> 13
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 13
acgttggatg tatctgtccg cggcgcact 29
<210> 14
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 14
acgttggatg tcttcctcac tgtgccattc 30
<210> 15
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 15
cagggcgcag ggagt 15
<210> 16
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 16
acgttggatg tcatacacct gagcatacgg 30
<210> 17
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 17
acgttggatg atgtctcatt ctggcccaag 30
<210> 18
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 18
cccaggggca gttctcacat c 21
<210> 19
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 19
acgttggatg cttccagctg ggtgacttag 30
<210> 20
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 20
acgttggatg acgtcattta accccagcac 30
<210> 21
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 21
ctataaatta cttagtcttc cacaa 25
<210> 22
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 22
acgttggatg cccagacttc agtgtgcaag 30
<210> 23
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 23
acgttggatg cagtgcccgc ttgctttttc 30
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 24
agtcagtgtg caagaataca 20
<210> 25
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 25
acgttggatg actgtcccat ttaagtccag 30
<210> 26
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 26
acgttggatg agtgtttgtc cgagacgatg 30
<210> 27
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 27
cctccgtcca gaatttgtta gcc 23
<210> 28
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 28
acgttggatg gaatacagtt cagccaagtc 30
<210> 29
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 29
acgttggatg taaaggtgct tctggcaagg 30
<210> 30
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 30
gaagccaagt cttttgcc 18
<210> 31
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 31
acgttggatg gtggtgtctc caggtcaa 28
<210> 32
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 32
acgttggatg gttcgaggtt caagcgta 28
<210> 33
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 33
ggtgttacaa tcctcccata aaaat 25
<210> 34
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 34
acgttggatg ggccctgaag ctactgtgaa 30
<210> 35
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 35
acgttggatg aggagcctct ctcaggaaag 30
<210> 36
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工引物序列
<400> 36
aagctactgt gaatgccca 19
Claims (26)
1.一种基于FLT3和NAT2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物，其特征在于，所述的SNP标志物是包括FLT3基因SNP位点和NAT2基因SNP位点的组合，所述的FLT3基因SNP位点是rs9319408，所述NAT2基因SNP位点是rs4921914、rs10103029和rs7816847中一个或多个。
2.根据权利要求1所述的与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物，其特征在于，所述的SNP标志物还包括VAV2基因SNP位点rs679106、XO基因SNP位点rs1429372和IL6基因SNP位点rs2069852中一个或多个。
3.根据权利要求1或2所述的与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物，其特征在于，所述的SNP标志物还包括NAT2基因的其他与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP位点rs1041983和/或rs1495741。
4.根据权利要求1或2所述的与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物在抗结核药物肝毒性反应方面非诊断的应用。
5.根据权利要求3所述的与抗结核药物肝毒性反应相关的SNP标志物在抗结核药物肝毒性反应方面非诊断的应用。
6.一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，该试剂盒用于检测与抗结核药物肝毒性反应相关的至少如下的SNP标志物：所述的SNP标志物是包括FLT3基因SNP位点和NAT2基因SNP位点的组合，所述的FLT3基因SNP位点是rs9319408，所述NAT2基因SNP位点是rs4921914、rs10103029和rs7816847中一个或多个。
7.根据权利要求6所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒含有特异于如权利要求6所述的SNP标志物的特异性扩增引物和/或特异于如权利要求6所述的SNP标志物的特异性延伸引物。
8.根据权利要求7所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，在所述的含有的特异性扩增引物中：
所述的SNP位点rs9319408的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11。
9.根据权利要求8所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，在所述的含有的特异性延伸引物中：
所述的SNP位点rs9319408的特异性延伸引物序列为SEQ ID No.12。
10.根据权利要求8或9所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，在所述的含有的特异性扩增引物中：
所述的SNP位点s4921914的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.22和SEQ ID No.23；
所述的SNP位点rs10103029的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.25和SEQ ID No.26；
所述的SNP位点rs7816847的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.28和SEQ ID No.29。
11.根据权利要求10所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，在所述的含有的特异性延伸引物中：
所述的SNP位点rs4921914的特异性延伸引物序列为SEQ ID No.24；
所述的SNP位点rs10103029的特异性延伸引物序列为SEQ ID No.27；
所述的SNP位点rs7816847的特异性延伸引物序列为SEQ ID No.30。
12.根据权利要求11所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，该试剂盒还用于检测与抗结核药物肝毒性反应相关的VAV2基因SNP位点rs679106、XO基因SNP位点rs1429372和IL6基因SNP位点rs2069852中的一个或多个。
13.根据权利要求12所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒含有特异于如权利要求12所述的SNP标志物的特异性扩增引物和/或特异于如权利要求12所述的SNP标志物的特异性延伸引物。
14.根据权利要求13所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，在所述的含有的特异性扩增引物中：
所述的SNP位点rs679106的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.13和SEQ ID No.14；
所述的SNP位点rs1429372的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；
所述的SNP位点rs2069852的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.19和SEQ ID No.20。
15.根据权利要求14所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，在所述的含有的特异性延伸引物中：
所述的SNP位点rs679106的特异性延伸引物序列为SEQ ID No.15；
所述的SNP位点rs1429372的特异性延伸引物序列为SEQ ID No.18；
所述的SNP位点rs2069852的特异性延伸引物序列为SEQ ID No.21。
16.根据权利要求15所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，该试剂盒还用于检测与抗结核药物肝毒性反应相关的NAT2基因位点rs1495741和/或rs1041983。
17.根据权利要求16所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒含有特异于如权利要求16所述的SNP标志物的特异性扩增引物和/或特异于如权利要求16所述的SNP标志物的特异性延伸引物。
18.根据权利要求17所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，在所述的含有的特异性扩增引物中：
所述的SNP位点rs1041983的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.31和SEQ ID No.32；
所述的SNP位点rs1495741的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.34和SEQ ID No.35。
19.根据权利要求18所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，在所述的含有的特异性延伸引物中：
所述的SNP位点rs1041983的特异性延伸引物序列为SEQ ID No.33；
所述的SNP位点rs1495741的特异性延伸引物序列为SEQ ID No.36。
20.根据权利要求19所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，该试剂盒用于检测FLT3基因SNP位点rs9319408，NAT2基因SNP位点rs4921914、VAV2基因SNP位点rs679106、XO基因SNP位点rs1429372、IL6基因SNP位点rs2069852和NAT2基因SNP位点rs1495741；
其中，所述的试剂盒含有以上所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物，并且，所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物分别如下：
rs9319408的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.12；
rs4921914的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.22和SEQ ID No.23；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.24；
rs679106的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.13和SEQ ID No.14；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.15；
rs1429372的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.18；
rs2069852的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.19和SEQ ID No.20；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.21；
rs1495741的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.34和SEQ ID No.35；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.36。
21.根据权利要求19所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，该试剂盒用于检测FLT3基因SNP位点rs9319408、NAT2基因SNP位点rs4921914、XO基因SNP位点rs1429372、以及NAT2基因SNP位点rs1041983和rs1495741；
其中，所述的试剂盒含有以上所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物，并且，所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物分别如下：
rs9319408的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.12；
rs4921914的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.22和SEQ ID No.23；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.24；
rs1429372的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.18；
rs1041983的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.31和SEQ ID No.32；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.33；
rs1495741的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.34和SEQ ID No.35；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.36。
22.根据权利要求19所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，该试剂盒用于检测FLT3基因SNP位点rs9319408、NAT2基因SNP位点rs10103029、XO基因SNP位点rs1429372、以及NAT2基因SNP位点rs1041983和rs1495741；
其中，所述的试剂盒含有以上所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物，并且，所需检测基因SNP位点的特异性扩增引物和特异性延伸引物分别如下：
rs9319408的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.10和SEQ ID No.11；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.12；
rs10103029的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.25和SEQ ID No.26；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.27；
rs1429372的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.16和SEQ ID No.17；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.18；
rs1041983的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.31和SEQ ID No.32；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.33；
rs1495741的特异性扩增引物序列为SEQ ID No.34和SEQ ID No.35；其特异性延伸引物序列为SEQ ID No.36。
23.根据权利要求11所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，该试剂盒还用于检测与抗结核药物肝毒性反应相关的NAT2基因位点rs1495741和/或rs1041983。
24.根据权利要求6所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，该试剂盒还用于检测与抗结核药物肝毒性反应相关的VAV2基因SNP位点rs679106、XO基因SNP位点rs1429372和IL6基因SNP位点rs2069852中的一个或多个。
25.根据权利要求24所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，该试剂盒还用于检测与其他抗结核药物肝毒性反应相关的NAT2基因位点。
26.根据权利要求25所述的一种评估抗结核药物肝毒性反应风险的试剂盒，其特征在于，所述的其他与抗结核药物肝毒性反应相关的NAT2基因位点是rs1495741和/或rs1041983。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710174452.5A CN106868163B (zh) | 2017-03-22 | 2017-03-22 | 基于flt3和nat2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710174452.5A CN106868163B (zh) | 2017-03-22 | 2017-03-22 | 基于flt3和nat2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106868163A true CN106868163A (zh) | 2017-06-20 |
| CN106868163B CN106868163B (zh) | 2020-03-31 |
Family
ID=59172609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710174452.5A Expired - Fee Related CN106868163B (zh) | 2017-03-22 | 2017-03-22 | 基于flt3和nat2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106868163B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110484603A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-11-22 | 苏州因顿医学检验实验室有限公司 | 一种基因分型的检测方法及计算方法 |
| CN110577992A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-17 | 四川大学华西医院 | Rxra基因的多态性在抗结核病药物不良反应中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015109608A1 (zh) * | 2014-01-27 | 2015-07-30 | 财团法人生技医疗科技政策研究中心 | 药物引发毒性的风险性筛检方法 |
| CN106119363A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-11-16 | 中国人民解放军第三〇九医院 | 用于抗结核药物肝损伤易感基因型检测的snp组合、检测方法和试剂盒 |
-
2017
- 2017-03-22 CN CN201710174452.5A patent/CN106868163B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015109608A1 (zh) * | 2014-01-27 | 2015-07-30 | 财团法人生技医疗科技政策研究中心 | 药物引发毒性的风险性筛检方法 |
| CN106119363A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-11-16 | 中国人民解放军第三〇九医院 | 用于抗结核药物肝损伤易感基因型检测的snp组合、检测方法和试剂盒 |
Non-Patent Citations (18)
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110484603A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-11-22 | 苏州因顿医学检验实验室有限公司 | 一种基因分型的检测方法及计算方法 |
| CN110577992A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-17 | 四川大学华西医院 | Rxra基因的多态性在抗结核病药物不良反应中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106868163B (zh) | 2020-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rankinen et al. | No evidence of a common DNA variant profile specific to world class endurance athletes | |
| Baron | Genetics of schizophrenia and the new millennium: progress and pitfalls | |
| Yang et al. | Examination of ancestry and ethnic affiliation using highly informative diallelic DNA markers: application to diverse and admixed populations and implications for clinical epidemiology and forensic medicine | |
| Xu et al. | Evaluation of linkage and association of HPC2/ELAC2 in patients with familial or sporadic prostate cancer | |
| Yamaguchi-Kabata et al. | Japanese population structure, based on SNP genotypes from 7003 individuals compared to other ethnic groups: effects on population-based association studies | |
| Hancock et al. | Genome-wide association study implicates chromosome 9q21. 31 as a susceptibility locus for asthma in mexican children | |
| Abdullah et al. | Plasmodium vivax population structure and transmission dynamics in Sabah Malaysia | |
| US20210230693A1 (en) | Diagnosis and prediction of autism spectrum disorder | |
| Ellsworth et al. | The emerging importance of genetics in epidemiologic research II. Issues in study design and gene mapping | |
| Kidambi et al. | Non-replication study of a genome-wide association study for hypertension and blood pressure in African Americans | |
| Kenny et al. | Increased power of mixed models facilitates association mapping of 10 loci for metabolic traits in an isolated population | |
| TWI647236B (zh) | 用於結核分枝桿菌之基因型鑑定的引子、單核苷酸多態性標記及方法 | |
| KR20180105036A (ko) | 진행성 위암 환자의 수술 후 예후 또는 항암제 적합성 예측 시스템 | |
| Hrdlickova et al. | Celiac disease: moving from genetic associations to causal variants | |
| Watanabe et al. | Genome-wide meta-analysis of insomnia in over 2.3 million individuals implicates involvement of specific biological pathways through gene-prioritization | |
| CN106868163A (zh) | 基于flt3和nat2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 | |
| Lo et al. | Selection and utility of single nucleotide polymorphism markers to reveal fine-scale population structure in human malaria parasite Plasmodium falciparum | |
| Oussalah et al. | Population and evolutionary genetics of the PAH locus to uncover overdominance and adaptive mechanisms in phenylketonuria: Results from a multiethnic study | |
| CN106868162A (zh) | 基于ppp2r2b和nat2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 | |
| CN106868161A (zh) | 基于blnk和nat2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 | |
| CN107058527A (zh) | 基于kcne3和nat2基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 | |
| CN107043817A (zh) | 基于camta1基因的与抗结核药物肝毒性反应相关的snp标志物、试剂盒及应用 | |
| Bracken et al. | Genomewide association studies | |
| MXPA01005513A (es) | Metodos para reducir la variacion en estudios de tratamiento utilizando genotipificacion. | |
| CN105886609A (zh) | 药物不良反应风险评估方法及其装置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Cao Shiqin Inventor after: He Zhaohui Inventor after: Wang Chungang Inventor after: Jin Jiaxiang Inventor after: Shen Adong Inventor before: Cao Shiqin Inventor before: He Zhaohui Inventor before: Wang Chungang Inventor before: Jin Jiaxiang |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200331 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |