CN106866527A - 一种喹啉‑2‑亚胺衍生物的合成方法 - Google Patents
一种喹啉‑2‑亚胺衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106866527A CN106866527A CN201710169819.4A CN201710169819A CN106866527A CN 106866527 A CN106866527 A CN 106866527A CN 201710169819 A CN201710169819 A CN 201710169819A CN 106866527 A CN106866527 A CN 106866527A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quinoline
- substituted
- unsubstituted
- imine derivative
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 imine derivative of quinoline 2 Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012955 diaryliodonium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 15
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000005520 diaryliodonium group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical compound C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJYTUPDIYOCBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-4-nitrobenzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XBJYTUPDIYOCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXUXTVJTIPBAF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-[2-(3-bromophenyl)ethynyl]benzene Chemical group BrC1=CC=CC(C#CC=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 WSXUXTVJTIPBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKUOFMNGWLZXHA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]benzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C(OC)C=C1 YKUOFMNGWLZXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQWQSCQELMUKW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethynylbenzene Chemical group C1CCCCC1C#CC1=CC=CC=C1 ZIQWQSCQELMUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 description 1
- 102000016469 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010092555 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002599 biostatic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- UZIXCCMXZQWTPB-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-phenylethynyl)silane Chemical group C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC=C1 UZIXCCMXZQWTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种喹啉‑2‑亚胺衍生物的合成方法，利用二芳基碘鎓离子、碳二亚胺、炔烃、铜催化剂制备喹啉‑2‑亚胺衍生物，产率较高，合成方法科学合理，从而提供了一条通过三组分反应一锅法合成具有多种取代基的喹啉‑2‑亚胺衍生物的通用方法。该方法原料便宜易得，催化剂廉价，适用范围广，分离产率高，区域选择性好，实验设备及操作简单易行，便于进一步开发应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一系列含氮杂环类化合物，尤其是喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法。
背景技术
喹啉类化合物被报道具有广泛的生物活性，比如著名的抗疟疾药物“硫酸奎宁”中就含有喹啉环。特别是一类2位有杂原子取代的喹啉化合物，如喹啉-2-亚胺衍生物等，这些分子因其较高的活性，在化学、生物、制药等广泛的领域都得到了应用。
如下所述，已经报道了喹啉-2-亚胺化合物在不同领域中的应用。
“Absorption and emission studies on pure and mixed J-aggregates ofpseudoisocyanine.Chem.Phys.2007,341,158”中记载了芳基取代的喹啉-2-亚胺类化合物可以用作荧光材料。“Dihydroimidazophenanthridinium(DIP)-Based DNA BindingAgents with Tuneable Structures and Biological Activity.Chembiochem2006,7,1757；Highly Stable Phenanthridinium Frameworks as a New Class of Tunable DNABinding Agents with Cytotoxic Properties.J.Med.Chem.2005,48,4504.”都记载了喹啉-2-亚胺类衍生物的生物活性，其可以与DNA发生作用。“Synthesis,and CytotoxicActivity of Some Novel Indolo[2,3-b]quinoline Derivatives:DNA TopoisomeraseII Inhibitors.Bioorg.Med.Chem.1999,7,2457.”记载了含有喹啉-2-亚胺的稠环骨架可以用作生物抑制剂。另外，“Synthesis Routes Towards the FarnesylProteinTransferase InhibitorZARNESTRA,Eur.J.Org.Chem.2004,479.”记载了2-喹啉酮类化合物对一些蛋白转移酶的抑制作用，“4-Aryl-3-(hydroxyalkyl)quinolin-2-ones:Novel Maxi-K Channel Opening Relaxants of Corporal Smooth Muscle Targeted forErectile Dysfunction.J.Med.Chem.2003,46,2819.”记载了2-喹啉酮类化合物可以刺激动物肌肉发生响应，而2-喹啉酮类化合物可以由喹啉-2-亚胺衍生物一步制得，较为方便。
目前的国内外文献提供的此类含氮杂环类化合物的合成方法都具有其局限性。诸如原料复杂不易得，反应时间长，产率较低，官能团容忍性不好等等。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种喹啉衍生物，尤其是2位被亚氨基取代的喹啉衍生物，即，喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法。该合成方法从易得的一般化工原料合成碳二亚胺、碘鎓离子、炔烃等出发，成本低，效率高，与已有的方法相比具有较大的优势。
本发明所述的喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：
a)将二芳基碘鎓离子、铜催化剂和炔烃加入有机溶剂中溶解；
b)向步骤a)得到的反应物中加入碳二亚胺，在60-120℃下搅拌反应6-10h小时；
c)将步骤b)的反应液经后处理得到喹啉-2-亚胺衍生物。
上述反应过程的基本反应式如下：
其中，
式I表示二芳基碘鎓离子，R1表示氢原子，取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7杂环基或在杂环上被取代的C3-7杂环基；
式II表示碳二亚胺，R2、R3相同或不同，分别表示取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C1-12烷氧基；
式III表示炔烃，R4、R5相同或不同，分别表示取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C1-12烷氧基，取代或非取代的C2-12烷氧基羰基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7杂环基或在杂环上被取代的C3-7杂环基；
式IV表示喹啉-2-亚胺衍生物。
进一步地，用于取代的取代基选自氢原子，卤素，拟卤素，硝基，胺基，硅基，三氟甲基，羰基，酯基或酰胺基。
优选地，R1为烷基，苄基，或取代的苯基、吡啶、吡咯等杂环基，卤素，拟卤素，烷氧基，硝基，胺基，硅基，三氟甲基；R2和R3为烷基或苄基；R4和R5为取代的烷基、苄基，或取代的苯基、吡啶、吡咯等杂环基；用于取代的取代基包括氢原子，羟基，烷氧基，硝基，卤素等官能团。
本发明的合成方法可在空气中进行。
本发明合成方法，步骤a)在室温下溶解即可，室温优选25℃，可以有15℃的波动，即10-40℃。
步骤a)中的铜催化剂包括三氟甲磺酸铜，三氟甲磺酸亚铜，氯化亚铜或溴化亚铜，优选三氟甲磺酸亚铜。
步骤a)中的有机溶剂，包括二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯或氯苯，优选无水二氯乙烷。
步骤b)优选在100℃下反应10h。该步骤中可采用油浴(例如硅油，石蜡油等)或其他方式加热，只要维持反应温度在100℃左右即可。
本发明的各种反应原料或试剂的摩尔比优选范围如表1所示：
表1.各种反应原料或试剂的优选摩尔比
本发明方法对碳二亚胺化合物与有机溶剂的比例没有特别限制，只要能使反应液均匀搅拌即可，优选1mmol的碳二亚胺化合物溶于体积大于3-10mL的有机溶剂。
本发明中，后处理包括：先加入过量三乙胺中和反应生成的三氟甲磺酸，再进行过滤并浓缩反应液，反应液浓缩过程可采用旋转蒸发仪浓缩。对浓缩后的产物进行纯化，所述纯化过程可用一定极性的溶剂作洗脱剂，色谱柱分离即可。所选洗脱剂根据产物的不同极性有一定差异。一般情况下，洗脱剂选用体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1混合溶剂。所使用色谱柱如实验室常用硅胶柱或高效液相色谱等。
本发明化合物喹啉-2-亚胺在有机合成领域具有较为广泛的用途，可用于合成各类氧代、硫代等喹啉衍生物，用于合成具有生物活性的分子，用于合成其它已知和未知的化合物，用于药物筛选、合成和开发，用于合成生物活性分子，以及用于合成已知和未知的新型材料等。
本发明利用二芳基碘鎓离子、碳二亚胺、炔烃、铜催化剂制备喹啉-2-亚胺衍生物，产率较高，合成方法科学合理，从而提供了一条通过三组分反应一锅法合成具有多种取代基的喹啉-2-亚胺衍生物的通用方法。该方法原料便宜易得，催化剂廉价，适用范围广，分离产率高，实验设备及操作简单易行，便于进一步开发应用。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1——制备式IVa所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝Ph)：
室温25℃下，向25mL的反应管中加入1.00mmol二苯基碘鎓离子六氟磷酸盐、1.20mmol的二苯乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亚铜，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二异丙基碳二亚胺，100℃反应10小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVa)281mg(纯度>98％，黄色油状液体)，分离产率74％。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.70(d,J＝6.0Hz,6H,CH3),1.76(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),3.05-3.11(m,1H,CH),4.55-4.62(m,1H,CH),6.63-6.67(m,1H,CH),6.88-6.99(m,8H,CH),7.11-7.16(m,4H,CH),7.20-7.24(m,1H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ20.03,24.22,47.12,50.50,112.11,127.62,121.87,126.15,126.71,127.44,127.76,127.83,128.45,128.95,129.89,130.06,137.11,139.52,141.73,141.97,167.44.
实施例2——制备式IVb所示化合物(R1＝Me，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝Ph)：
室温10℃下，向25mL的反应管中加入1.00mmol二(对甲苯基)碘鎓离子六氟磷酸盐、1.20mmol的二苯乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亚铜，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二异丙基碳二亚胺，100℃反应10小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVa)233mg(纯度>98％，橙色固体)，分离产率59％。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76(d,J＝6.0Hz,6H,CH3),1.74(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),2.15(s,3H,CH3),3.10-3.16(m,1H,CH),4.62-4.69(m,1H,CH),6.76(s,1H,CH),6.95-7.05(m,7H,CH),7.11(s,2H,CH),7.19-7.23(m,3H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ19.96,20.44,24.28,47.01,50.31,99.96,112.15,121.73,126.07,126.64,127.39,127.72,127.77,129.88,129.93,130.10,137.19,139.67,139.90,141.62,146.60,164.51.
实施例3——制备式IVc所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝4-MeOC6H4)：
室温25℃下，向25mL的反应管中加入1.10mmol二苯基碘鎓离子六氟磷酸盐、1.20mmol的二(对甲氧基苯基)乙炔和0.15mmol三氟甲磺酸亚铜，加入3mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二异丙基碳二亚胺，100℃反应10小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVc)365mg(纯度>98％，橙色固体)，分离产率82％。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71(d,J＝6.1Hz,6H,CH3),1.67(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),3.07-3.13(m,1H,CH),3.62(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3),4.52-4.58(m,1H,CH),6.55(d,J＝8.7Hz,2H,CH),6.62-6.66(m,1H,CH),6.70-6.72(m,2H,CH),6.80-6.86(m,4H,CH),6.90(dd,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H,CH),7.09(d,J＝8.4Hz,1H,CH),7.17-7.22(m,1H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ20.02,24.34,47.09,50.37,55.02,55.11,112.00,112.93,113.30,117.51,122.38,127.71,128.40,128.71,129.47,130.92,131.13,131.93,141.18,141.90,147.01,157.72,158.16.
实施例4——制备式IVd所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝3-BrC6H4)：
室温25℃下，向25mL的反应管中加入1.00mmol二苯基碘鎓离子六氟磷酸盐、1.20mmol的二(间溴苯基)乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亚铜，加入10mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二异丙基碳二亚胺，60℃反应10小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVd)325mg(纯度>98％，红色固体)，分离产率61％。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.82(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),1.17(d,J＝6.9Hz,6H,CH3),4.39-4.46(m,1H,CH),5.30-5.37(m,1H,CH),6.46-6.51(m,1H,CH),6.61(d,J＝8.4Hz,1H,CH),6.99-7.03(m,2H,CH),7.14-7.16(m,2H,CH),7.19-7.26(m,3H,CH),7.32-7.36(m,3H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ20.01,21.59,46.66,51.36,109.21,113.13,116.07,119.77,126.29,126.55,128.40,128.95,129.11,129.63,131.18,131.60,141.40,144.14,154.56,158.46,161.34.
实施例5——制备式IVe所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝4-NO2C6H4,R5＝4-MeOC6H4)：
室温25℃下，向25mL的反应管中加入1.00mmol二苯基碘鎓离子六氟磷酸盐、1.00mmol的1-对硝基苯基-2-对甲氧基苯基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亚铜，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二异丙基碳二亚胺，100℃反应10小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVe)272mg(纯度>98％，红色固体)，分离产率60％。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(d,J＝7.1Hz,3H,CH3),1.38(d,J＝6.9Hz,3H,CH3),1.48(d,J＝6.7Hz,3H,CH3),1.61(d,J＝6.6Hz,3H,CH3),3.23-3.31(m,1H,CH),3.73(s,3H,CH3),4.48-4.55(m,1H,CH),6.66-6.73(m,3H,CH),6.80(t,J＝7.5Hz,1H,CH),6.86-6.89(m,2H,CH),6.91-6.96(m,3H,CH),6.15-6.19(m,1H,CH),6.44-6.49(m,1H,CH),7.73(d,J＝7.2Hz,1H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ19.17,20.24,20.74,21.09,47.12,53.25,55.38,85.48,110.98,114.18,114.49,118.97,119.40,120.15,121.36,124.67,125.05,128.16,129.51,131.39,138.68,139.00,152.13,158.28,160.34,199.17.
实施例6——制备式IVf所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝Ph,R5＝Cy)：
室温40℃下，向25mL的反应管中加入1.00mmol二苯基碘鎓离子六氟磷酸盐、1.20mmol的苯基-环己基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亚铜，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二异丙基碳二亚胺，100℃反应10小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVf)301mg(纯度>98％，黄色固体)，分离产率78％。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.92(d,J＝6.5Hz,3H,CH3),0.97(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),1.12(d,J＝6.0Hz,6H,CH3),1.32-1.34(m,5H,CH2),1.52-1.56(m,3H,CH2),2.21-2.29(m,2H,CH2),3.58-3.70(m,2H,CH),4.13(brs,1H,CH),6.55(d,J＝7.4Hz,1H,CH),6.71-6.75(m,1H,CH),6.99-7.03(m,1H,CH),7.10(d,J＝6.9Hz,2H,CH),7.29-7.36(m,4H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,Me4Si):δ21.61,22.54,23.31,24.38,26.15,27.03,30.90,42.28,43.01,46.10,48.35,58.01,118.81,120.76,126.32,126.98,127.20,128.14,128.20,128.94,129.44,129.50,131.27,138.87,144.89.
实施例7——制备式IVg所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝Ph,R5＝TMS)：
室温25℃下，向25mL的反应管中加入1.00mmol二苯基碘鎓离子六氟磷酸盐、1.20mmol的苯基-三甲基硅基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亚铜，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二异丙基碳二亚胺，120℃反应6小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVg)278mg(纯度>98％，黄色固体)，分离产率74％。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.42(s,9H,CH3),1.22(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),1.32(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),4.08-4.14(m,1H,CH),5.03-5.10(m,1H,CH),7.09(dd,J＝8.2Hz,J＝1.2Hz,2H,CH),7.30-7.34(m,3H,CH),7.43-7.51(m,4H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,Me4Si):δ19.40,20.62,20.86,46.26,52.62,103.17,121.76,126.88,127.69,127.90,128.14,128.16,128.86,131.79,131.81,141.61,142.59,161.97.
实施例8——制备式IVh所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝Cy，R4＝R5＝Ph)：
室温25℃下，向25mL的反应管中加入1.00mmol二苯基碘鎓离子六氟磷酸盐、1.20mmol的二苯基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亚铜，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二环己基碳二亚胺，100℃反应10小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVh)345mg(纯度>98％，黄色固体)，分离产率75％。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.88-1.09(m,5H,CH2),1.21-1.26(m,3H,CH2),1.42-1.81(m,10H,CH2),2.04-2.07(m,2H,CH2),4.32-4.38(m,1H,CH),4.94-5.00(m,1H,CH),6.51(t,J＝7.2Hz,1H,CH),6.61(d,J＝7.9Hz,1H,CH),7.07-7.09(m,2H,CH),7.21(d,J＝7.2Hz,2H,CH),7.28-7.32(m,5H,CH),7.39-7.43(m,3H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,Me4Si):δ25.57,25.75,25.91,26.26,30.90,32.24,55.01,58.09,112.94,119.63,124.29,126.25,126.83,128.50,128.60,128.71,129.03,129.13,130.10,131.10,131.53,143.96,154.62,158.53,161.24.
实施例9——制备式IVi所示化合物(R1＝Cl，R2＝R3＝Cy，R4＝R5＝Ph)：
室温25℃下，向25mL的反应管中加入1.00mmol二(对氯苯基)碘鎓离子六氟磷酸盐、1.20mmol的二苯基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸铜，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二环己基碳二亚胺，100℃反应8小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVh)299mg(纯度>98％，黄色固体)，分离产率61％。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.91-1.09(m,2H,CH2),1.18-1.28(m,5H,CH2),1.46-1.80(m,11H,CH2),2.01-2.07(m,2H,CH2),4.33-4.38(m,1H,CH),4.95-5.01(m,1H,CH),6.49-6.50m,1H,CH),6.72(d,J＝7.9Hz,1H,CH),7.10-7.16(m,2H,CH),7.33(d,J＝7.2Hz,2H,CH),7.36-7.45(m,4H,CH),7.56-7.59(m,3H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,Me4Si):δ25.77,25.79,25.91,26.28,30.86,32.24,54.88,57.89,115.42,119.63,124.29,126.36,126.87,128.25,128.62,128.98,129.03,129.42,131.10,132.14,141.33,144.22,151.15,158.49,161.04.
Claims (10)
1.一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：
a)将二芳基碘鎓离子、铜催化剂和炔烃加入有机溶剂中溶解；
b)向步骤a)得到的反应物中加入碳二亚胺，在60-120℃下搅拌反应6-10h小时；
c)将步骤b)的反应液经后处理得到喹啉-2-亚胺衍生物。
2.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，反应式如下：
其中，
式I表示二芳基碘鎓离子，R1表示氢原子，取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7杂环基或在杂环上被取代的C3-7杂环基；
式II表示碳二亚胺，R2、R3相同或不同，分别表示取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C1-12烷氧基；
式III表示炔烃，R4、R5相同或不同，分别表示取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C1-12烷氧基，取代或非取代的C2-12烷氧基羰基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7杂环基或在杂环上被取代的C3-7杂环基；
式IV表示喹啉-2-亚胺衍生物。
3.如权利要求2所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，用于取代的取代基选自氢原子，卤素，拟卤素，硝基，胺基，硅基，三氟甲基，羰基，酯基或酰胺基。
4.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，R1为烷基，苄基，或取代的苯基、吡啶、吡咯，卤素，拟卤素，烷氧基，硝基，胺基，硅基，三氟甲基；R2和R3为烷基或苄基；R4和R5为取代的烷基、苄基，或取代的苯基、吡啶、吡咯；用于取代的取代基包括氢原子，羟基，烷氧基，硝基，卤素。
5.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法在空气中进行。
6.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，步骤a)在室温下溶解，所述室温为10-40℃。
7.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，步骤a)中的铜催化剂包括三氟甲磺酸铜，三氟甲磺酸亚铜，氯化亚铜或溴化亚铜。
8.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，步骤a)中的有机溶剂，包括二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯或氯苯。
9.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述二芳基碘鎓离子、碳二亚胺、铜催化剂和炔烃的摩尔比为：1.00-1.20：1.00：0.05-0.30：1.00-1.30。
10.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述后处理包括：先加入过量三乙胺中和反应生成的三氟甲磺酸，再进行过滤并浓缩反应液，最后对浓缩后的产物进行纯化。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710169819.4A CN106866527B (zh) | 2017-03-21 | 2017-03-21 | 一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710169819.4A CN106866527B (zh) | 2017-03-21 | 2017-03-21 | 一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106866527A true CN106866527A (zh) | 2017-06-20 |
| CN106866527B CN106866527B (zh) | 2019-09-06 |
Family
ID=59172375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710169819.4A Active CN106866527B (zh) | 2017-03-21 | 2017-03-21 | 一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106866527B (zh) |
-
2017
- 2017-03-21 CN CN201710169819.4A patent/CN106866527B/zh active Active
Non-Patent Citations (7)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106866527B (zh) | 2019-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100582092C (zh) | 制备二苯基氮杂环丁烷酮衍生物的方法 | |
| CN111675662B (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法 | |
| CN113121462B (zh) | 一种5-三氟甲基取代的1,2,3-三氮唑化合物的制备方法 | |
| KR20160048758A (ko) | 스피로옥시인돌 유도체의 제조 방법 | |
| CN114456121B (zh) | 一种1,2,4-三氮唑衍生物的合成方法 | |
| CN106565742B (zh) | 吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108314658B (zh) | 一种多取代噁唑衍生物的制备方法 | |
| CN114105978A (zh) | 一种氧化吲哚类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110105269B (zh) | 基于非对称炔的1,4-二离子型含硫内鎓盐衍生物及其制备方法 | |
| CN113105468B (zh) | 一种含苯并吡喃酮的多环螺吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110092793B (zh) | 山酮素骨架和异噁唑螺环氧化吲哚拼接衍生物及其制备方法及应用 | |
| CN106866527B (zh) | 一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法 | |
| CN117105842A (zh) | 一种3-烯基溴-4-氘甲基-吡咯烷类化合物及其制备方法和应用 | |
| Paradisi et al. | A new stereocontrolled synthesis of uncommon tripeptides derived from 2, 6-diaminopimelic acid (2, 6-DAP) | |
| CN110054637A (zh) | 一种制备苯并磺内酰胺类含手性四氢吡啶骨架的不对称合成方法 | |
| CN110272417B (zh) | 2-甲基-1,8-萘啶类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN109232564B (zh) | 一种分子碘促进的一锅法合成3位硫基取代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的方法 | |
| CN106831474A (zh) | 一种含α‑芳基‑α，β‑二氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN108191736B (zh) | 一种2,3-二取代吲哚类衍生物及其制备方法 | |
| Maheut et al. | Synthesis of Substituted Butenolides. An Undergraduate Organic Laboratory Experiment Utilizing Two 3-Step Preparatory Sequences | |
| CN113429424B (zh) | 一种[1,2,4]噁二嗪并吲哚啉-3-酮衍生物的制备方法 | |
| CN114989032B (zh) | 一种酰亚胺类衍生物的合成方法 | |
| CN108440400B (zh) | 含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法 | |
| CN115353482B (zh) | 一种三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法 | |
| Eagles et al. | Synthesis of d-camphor based γ-amino acid (1S, 3R)-3-amino-2, 2, 3-trimethylcyclopentane carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |