CN106822923A - 一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂及其制备方法 - Google Patents
一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂及其制备方法，该新型纳米诊疗剂的能量给体与能量受体通过共价键相互作用结合为一体，能量给体为一端带有‑N＝C＝O基团且具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)，能量受体为用于单一检测铜离子的罗丹明B衍生物，UCNPs外表面还装载有介孔二氧化硅作为药物负载的通道。其通过反向胶束法将UCNPs进行介孔二氧化硅包覆，与一端带有硅羟基的3‑(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯进行水解，将能量给体与一端带有氨基的能量受体染料分子进行共价键键合，最后将药物分子DOX与介孔二氧化硅通过静电作用和氢键，将药物分子DOX负载在介孔二氧化硅孔道里制得。其灵敏度高、选择性高、背景荧光影响小。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型纳米诊疗剂，尤其涉及一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂。
背景技术
铜是人体内一种必需的微量元素，过量摄入铜会使人体神经系统受损，出现记忆力减退、注意力分散和情绪不稳定等症状。因此，明确生理过程及细胞中铜的分布情况对于研究铜的复杂生理功能具有重要意义。所以，开发铜离子分析检测技术是极为重要。
目前检测Cu2+的方法主要有原子吸收法、比色法、荧光淬灭法等，但是以上方法有的需要大型仪器，有的需要专业人员，有的检出限较高。常用的探针材料主要有：有机分子荧光探针、量子点等，但是它们存在以下缺点：(1)为了提高选择性大多数铜离子探针在有机溶剂中或含有机溶剂的组分中检测，水溶性差，无法在纯水相环境或者细胞体系中得到应用。(2)检测不灵敏、检测时间长、不能迅速检测等缺点。(3)所用探针的激发光位于紫外或者可见光区等高能量区，对细胞杀伤性大，同时生物自发荧光强。因此，设计合成生物毒性低、水溶性好可用于活细胞内铜离子荧光成像探针具有重要意义。
化疗也是治疗肿瘤等疾病的常用方法。阿霉素(DOX)为一种蒽环类抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药，其作用机制主要是阿霉素分子嵌入DNA而抑制核酸的合成，主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、甲状腺癌和神经母细胞癌等。但是化学治疗在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞带来严重损伤。同时，单一的药物治疗存在诊断和治疗相互独立，两次用药不仅延长了治疗周期，更增加了治疗风险和患者的痛苦，也不易到达病变部位。因此，如何准确有效地实现对癌症的早期诊断,并对病变部位进行有效治疗,是癌症治疗发展的新方向。
发明内容
针对上述不足，本发明的目的在于提供一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂及其制备方法，具有高灵敏度、高选择性、背景荧光影响小，同时可用于铜离子荧光检测，具有治疗功能一体化的功能。
本发明为达到上述目的所采用的技术方案是：
一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)分散在环己烷溶液中，得到溶液A；
(2)利用反向胶束法将核壳结构的上转换纳米晶进行介孔二氧化硅包覆，先将混合溶液A与CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)反应、再加入TEOS(四乙氧基硅烷)、NaOH、和乙醇，在50～80℃下反应，冷却后加入硝酸铵，再升温至50～80℃，冷却、离心、洗涤后得到水溶性的硅羟基化的上转换发光纳米晶，即UCNPs@mSiO2；
(3)惰性气氛下，将UCNPs@mSiO2溶于甲苯中并升温至80～95℃时，加入20μL的3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯，升温至90-110℃，保持24h，冷却，即制得表面异氰酸酯基功能化的UCNPs@mSiO2纳米晶的甲苯溶液，记为混合溶液B；
(4)往混合溶液B中加入用于单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物DFPP-NH2，加热至110℃，保持24h，冷却，离心，用乙醇洗涤，制得铜离子检测的增强型荧光探针UCNPs@mSiO2-P。
(5)将步骤(4)得到的UCNPs@mSiO2-P与药物分子DOX(阿霉素)溶于去离子水中，室温搅拌22～24小时，将所得到的混合物C离心，用去离子水洗至上清液无色，即得到纳米诊疗剂UCNPs@mSiO2-P-DOX。
作为本发明的进一步改进，在所述步骤(1)中，所述具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)环己烷分散液的制备方法采用溶剂热法，具体包括以下步骤：
(1.1)预备混合镧系金属氯化物、油酸、十八烯、NaOH、NH4F4、丙酮、环己烷和甲醇，再预备GdCl3或YCl3；
(1.2)将混合镧系金属氯化物在100～130℃下除水，直至混合镧系金属氯化物变成白色固体，再加入油酸，加热至130～160℃，固体溶解，稍冷却，加入十八烯，升温至140～160℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A1；
(1.3)将NaOH和NH4F4溶于甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A1中，加热至100～130℃除甲醇，抽真空0.5h，在氩气氛围中升温至260～330℃，维持0.5～3h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A2；
(1.4)在混合溶液A2中加入丙酮，离心取固体，再加入环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解在环己烷中，得到混合溶液A3；
(1.5)取GdCl3或YCl3升温至100-130℃，直至变成白色粉末状，加入油酸，加热至130-150℃，稍冷却，加入十八烯，升温至150℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A4；
(1.6)将混合溶液A3加入混合溶液A4中，升温至80-100℃，维持0.5-2h，在降温至60℃以下，得到混合溶液A5；
(1.7)将NaOH和NH4F4溶于甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A5中，加热至100-120℃除甲醇，抽真空0.5-2h，在氩气氛围中升温至280-330℃，维持0.5-2h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A6；
(1.8)往混合溶液A6加入丙酮，离心取固体，再加入环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解于环己烷中，得到具有核壳结构的上转换发光纳米晶环己烷分散液。
作为本发明的进一步改进，在所述步骤(1.1)中，所述混合镧系金属氯化物为YCl3、YbCl3与ErCl3的组合，YCl3、YbCl3与TmCl3的组合，YCl3、YbCl3、ErCl3、与GdCl3的组合之一。
作为本发明的进一步改进，，在所述步骤(2)中，UCNPs、CTAB与TEOS的质量体积比为(10mg-15mg):100mg:400μL。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中UCNPs@mSiO2纳米晶与甲苯的质量体积之比为：(2-4)mg:1mL。
作为本发明的进一步改进，在所述步骤(4)中，单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物DFPP-NH2与混合溶液B的质量体积之比为：(1-2.5)mg:1mL。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(5)中UCNPs@mSiO2-P与DOX的质量比为：(5-12):1。
一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂，该新型纳米诊疗剂的能量给体与能量受体通过共价键相互作用结合为一体，所述能量给体为一端带有-N＝C＝O基团且具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)，所述能量受体为用于单一检测铜离子的用于单一检测铜离子的罗丹明B衍生物(DFPP-RhB，标记为P)，所述UCNPs外表面还装载有介孔二氧化硅(mSiO2)作为药物负载的通道。
作为本发明的进一步改进，所述上转换发光纳米晶为NaYF4:Yb,Er@Na YF4、NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4、NaYF4:Yb,Er@NaGdF4NaYF4:Yb,Er@NaGd F4:Yb,Er、NaYF4:Yb,Tm@NaYF4与NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4中任一种。
作为本发明的进一步改进，所述上转换发光纳米晶与探针P的质量比为：(0.8-2):1。
作为本发明的进一步改进，所述上转换发光纳米晶的面羧基化率为：30％～70％。
本发明的有益效果为：
(1)通过优化材料，以稀土上转换发光纳米晶作为能量给体构筑的纳米荧光探针，其激发光源位于近红外光区的980nm，有效避免了高能量光的光损伤及生物背景荧光强的缺点；
(2)纳米荧光探针对铜离子荧光检测灵敏度高，选择性强，可单一检测铜离子；
(3)通过同时将药物与荧光探针负载在体系中，可实现快速诊断快速治疗的功能，避免了单一药物治疗的缺点。
上述是发明技术方案的概述，以下结合附图与具体实施方式，对本发明做进一步说明。
附图说明
图1为本发明实施例1中NaYF4:Yb,Er(a)；NaYF4:Yb,Er@NaYF4(b)；NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2(c)；UCNPs@mSiO2-P(d)；NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P-DOX(e)的TEM图；
图2为本发明实施例1中纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P加入不同金属离子后的紫外可见吸收光谱图；
图3为本发明实施例1中纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P加入不同浓度的铜离子后的紫外可见吸收光谱图；
图4为本发明实施例1中纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P加入不同浓度的铜离子后在980nm激发光照射下的上转换荧光光谱图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达到预定目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对本发明的具体实施方式详细说明。
实施例1
本实施例提供NaYF4:Yb,Er@NaGdF4@mSiO2-P-DOX及其合成方法，其包括以下步骤：
一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有核壳结构的上转换发光纳米晶(NaYF4:Yb,Er@NaYF4)溶于环己烷溶液中，得到溶液A；
其中，所述具有核壳结构的上转换发光纳米晶(NaYF4:Yb,Er@NaYF4)环己烷分散液的制备方法采用溶剂热法，具体包括以下步骤：
(1.1)1M YCl3、1M YbCl3、0.1M ErCl3、1M GdCl3、2.5-3.75ml油酸、6～8ml十八烯、0.05～0.08g NaOH、0.05～0.1g NH4F4、20～25ml丙酮、15～20ml环己烷和20～25ml甲醇；
(1.2)分别取390μL的YCl3、100μL YbCl3、100μL ErCl3在110℃下除水，直至其变成白色固体，再加入3ml油酸，加热至150℃，固体溶解，稍冷却，加入7.5L十八烯，升温至150℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A1；
(1.3)将0.05gNaOH和0.075gNH4F4溶于5ml甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A1中，加热至110℃除甲醇，抽真空0.5h，在氩气氛围中升温至300℃，维持1h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A2；
(1.4)在混合溶液A2中加入约10ml丙酮，离心取固体，再加入10ml环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解在5ml环己烷中，得到混合溶液A3；
(1.5)取200μL GdCl3升温至110℃，直至变成白色粉末状，加入3ml油酸，加热至150℃，稍冷却，加入7.5L十八烯，升温至150℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A4；
(1.6)将混合溶液A3加入混合溶液A4中，升温至90℃，维持0.5h，在降温至60℃以下，得到混合溶液A5；
(1.7)将0.01685gNaOH和0.00093gNH4F4溶于20ml的甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A5中，加热至110℃除甲醇，抽真空0.5h，在氩气氛围中升温至300℃，维持1h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A6；
(1.8)往混合溶液A6加入10ml丙酮，离心取固体，再加入10ml环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解于环己烷中，得到具有核壳结构的上转换发光纳米晶(NaYF4:Yb,Er@NaYF4)环己烷分散液。
(2)利用反向胶束法将核壳结构的上转换纳米晶进行介孔二氧化硅包覆，先将将混合溶液A与CTAB反应、再加入TEOS、NaOH、和乙醇，在70℃下反应，冷却后加入硝酸铵，再升温至60℃，冷却、离心、洗涤后得到水溶性的硅羟基化的上转换发光纳米晶，即NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2，具体步骤为：
(2.1)预备含NaYF4:Yb,Er@NaYF4量为10mg的混合溶液A、0.1g CTAB、400μL TEOS、300μL 2M NaOH、150ml乙醇、1.2g硝酸铵；
(2.2)将0.1g CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)溶于20ml去离子水中，加入步骤(1)预备的混合溶液A，彻夜搅拌，得到澄清透明的CTAB-NaYF4:Yb,Er@NaYF4溶液；
(2.3)将步骤(2.2)所得的CTAB-NaYF4:Yb,Er@NaYF4溶液中加入40ml去离子水、6ml乙醇、300μL 2M NaOH，升温至70℃，加入400μL TEOS(四乙氧基硅烷)，保持120min。冷却，离心洗涤，溶于20ml乙醇中；
(2.4)将1.2g硝酸铵溶于40ml乙醇中；
(2.5)将步骤(2.3)所得的溶液中加入(2.4)的硝酸铵乙醇溶液，在加乙醇至150ml，加热至60℃，维持10min，冷却，离心洗涤，得到水溶性的硅羟基化的上转换发光纳米晶，即NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶。
(3)将硅羟基化的上转换纳米晶即NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2与一端带有硅羟基的3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯进行水解，制备一端含有异氰酸酯基的纳米晶，作为纳米探针的能量给体，具体步骤为：
(3.1)预备上述步骤(2.5)制备的NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶40mg、20ml甲苯，20μL 3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯；
(3.2)将预备上述步骤(2.5)制备的NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶与甲苯按照质量体积比为：2mg:1ml将纳米晶溶于甲苯中，惰性气氛下，当温度上升至85℃时，加入20μL的3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯，升温至110℃，保持24h，冷却，即制得表面异氰酸酯基功能化的NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶的甲苯溶液，记为混合溶液B。
(4)将能量给体与一端带有氨基的能量受体染料分子进行共价键键合，构筑含一对能量给体与能量受体，并可有效发生能量传递的纳米探针，即制备NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P，具体步骤为：
(4.1)预备含有表面异氰酸酯基功能化的NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶40mg的混合溶液B，50mg DFPP-NH2；
(4.2)往混合溶液B中加入单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物DFPP-NH2，其中，步骤(3.2)所得纳米晶与DFPP-NH2质量比为：0.8:1，即单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物DFPP-NH2与混合溶液B的质量体积之比为：2.5mg:1ml，加热至110℃，保持24h，冷却、离心，用乙醇洗涤，即制得铜离子检测的增强型荧光探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P。
(5)将药物分子与介孔二氧化硅通过静电作用和氢键，将药物分子负载在介孔二氧化硅孔道里，并在酸性条件下可有效发生药物的释放，即制备诊疗功能一体化的纳米诊疗剂NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P-DOX，具体步骤为：
(5.1)预备上述步骤(4.2)制备的NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P 30mg，1mg/mL的DOX水溶液2.5ml，5～6ml的去离子水；
(5.2)将预备的NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P纳米晶与DOX按照质量比12:1的比例溶于5～6mL去离子水中，室温搅拌22小时，将所得到的混合物C离心，用去离子水洗至上清液无色，最终得到用于铜离子荧光检测并同时实现药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P-DOX。
一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂，该新型纳米诊疗剂的能量给体与能量受体通过共价键相互作用结合为一体，所述能量给体为一端带有-N＝C＝O基团且具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)，所述能量受体为用于单一检测铜离子的罗丹明B衍生物(DFPP-RhB，标记为P)，所述UCNPs外表面还装载有介孔二氧化硅(mSiO2)作为药物负载的通道。
作为本发明的进一步改进，所述上转换发光纳米晶为NaYF4:Yb,Er@Na YF4。
作为本发明的进一步改进，所述上转换发光纳米晶的面羧基化率为：30％～70％。
图1是本发明实施例1中NaYF4:Yb,Er(a)；NaYF4:Yb,Er@NaYF4(b)；Na YF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2(c)；UCNPs@mSiO2-P(d)；NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P-DOX(e)的TEM图。
从图中可以看出，所合成的NaYF4:Yb,Er纳米粒子形貌规整，粒径均一，分散性好，粒径大小在28nm；NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2粒径大小在32nm。包上介孔的UCNPs@mSiO2、键合探针P后的NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P及负载药物DOX的NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P-DOX纳米粒子粒径变为70-80nm,有着良好的单分散性,甚至内部的孔道清晰可见。
图2是本发明实施例1中纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P加入不同金属离子后的紫外可见吸收光谱图，其包括以下步骤：
(1)用去离子水配制各种金属离子的浓溶液(0.1M)。
(2)预备纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P浓溶液，然后用去离子水稀释。
(3)取各种金属离子的浓溶液分别加入到2.0mL纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P的溶液中，停留3～5min然后进行光谱测试，结果如图2所示。
从图中可以看出，加入其他金属离子后紫外可见吸收光谱未曾有明显变化，只有溶液中加入铜离子后，NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P的紫外可见吸收光谱图在556nm附近处具有强的吸收峰，说明本发明所制备的纳米探针能够实现对铜离子的专一性识别。
图3是本发明实施例1中纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P加入不同浓度的铜离子后的紫外可见吸收光谱图，其包括以下步骤：
(1)预备纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P，然后用去离子水稀释。
(2)滴定实验中，用移液管吸取2.0mL纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P置于1.0cm×1.0cm石英比色皿中，用微量进样器向此溶液中逐滴加入铜离子后，室温下搅拌3～5min然后进行光谱测试，结果如图3所示。
从图中可以看出，随着铜离子浓度的增加，NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P的紫外可见吸收光谱在556nm吸收强度增强，说明NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P探针P在Cu2+存在下，Cu2+与螺环螯合导致其开环，从而实现对铜离子的高灵敏度检测。
图4是本发明实施例1中纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P加入不同浓度的铜离子后在980nm激发光照射下的上转换荧光光谱图。其包括以下步骤：
(1)预备纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P，然后用去离子水稀释。
(2)滴定实验中，用移液管吸取2.0mL纳米探针NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P置于1.0cm×1.0cm石英比色皿中，用微量进样器向此溶液中逐滴加入铜离子后，室温下搅拌3～5min然后进行光谱测试，结果如图4所示。
从图中可以看出，随着铜离子浓度的增加，NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P的荧光光谱在545nm及660nm附近的荧光呈线性下降，说明NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P探针P在Cu2+存在下，通过Cu2+与螺环螯合导致其开环，能量传递过程加速，造成上转换发光纳米晶的荧光下降，从而实现对铜离子的高灵敏度检测。
实施例2
本实施例提供NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2-P-DOX及其合成方法，其包括以下步骤：
一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有核壳结构的上转换发光纳米晶(NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4)分散在环己烷溶液中，得到溶液A；
其中，所述具有核壳结构的上转换发光纳米晶(NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4)环己烷分散液的制备方法采用溶剂热法，具体包括以下步骤：
(1.1)1M YCl3、1M YbCl3、0.1M TmCl3、1M GdCl3、2.5-3.75ml油酸、6～8ml十八烯、0.05～0.08g NaOH、0.05～0.1g NH4F4、20～25ml丙酮、15～20ml环己烷和20～25ml甲醇；
(1.2)分别取390μL的YCl3、100μL YbCl3、100μL TmCl3在100℃下除水，直至其变成白色固体，再加入3ml油酸，加热至130℃，固体溶解，稍冷却，加入7.5L十八烯，升温至140℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A1；
(1.3)将0.05gNaOH和0.075gNH4F4溶于5ml甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A1中，加热至100℃除甲醇，抽真空0.5h，在氩气氛围中升温至260℃，维持3h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A2；
(1.4)在混合溶液A2中加入约10ml丙酮，离心取固体，再加入10ml环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解在5ml环己烷中，得到混合溶液A3；
(1.5)取200μL GdCl3升温至100℃，直至变成白色粉末状，加入3ml油酸，加热至140℃，稍冷却，加入7.5L十八烯，升温至150℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A4；
(1.6)将混合溶液A3加入混合溶液A4中，升温至80℃，维持2h，在降温至60℃以下，得到混合溶液A5；
(1.7)将0.01685gNaOH和0.00093gNH4F4溶于20ml的甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A5中，加热至100℃除甲醇，抽真空2h，在氩气氛围中升温至280℃，维持2h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A6；
(1.8)往混合溶液A6加入10ml丙酮，离心取固体，再加入10ml环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解于环己烷中，得到具有核壳结构的上转换发光纳米晶(NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4)环己烷分散液。
(2)利用反向胶束法将核壳结构的上转换纳米晶进行介孔二氧化硅包覆，先将将混合溶液A与CTAB反应、再加入TEOS、NaOH、和乙醇，在70℃下反应，冷却后加入硝酸铵，再升温至60℃，冷却、离心、洗涤后得到水溶性的硅羟基化的上转换发光纳米晶，即NaYF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2，具体步骤为：
(2.1)预备含NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4量为15mg的混合溶液A、0.1g CTAB、400μL TEOS、300μL 2M NaOH、150ml乙醇、1.2g硝酸铵；
(2.2)将0.1g CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)溶于20ml去离子水中，加入步骤(1)预备的混合溶液A，彻夜搅拌，得到澄清透明的CTAB-NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4溶液；
(2.3)将步骤(2.2)所得的CTAB-NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4溶液中加入40ml去离子水、6ml乙醇、300μL 2M NaOH，升温至50℃，加入400μL TEOS(四乙氧基硅烷)，保持120min。冷却，离心洗涤，溶于20ml乙醇中；
(2.4)将1.2g硝酸铵溶于40ml乙醇中；
(2.5)将步骤(2.3)所得的溶液中加入(2.4)的硝酸铵乙醇溶液，在加乙醇至150ml，加热至50℃，维持10min，冷却，离心洗涤，得到水溶性的硅羟基化的上转换发光纳米晶，即NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2纳米晶。
(3)将硅羟基化的上转换纳米晶即NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2与一端带有硅羟基的3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯进行水解，制备一端含有异氰酸酯基的纳米晶，作为纳米探针的能量给体，具体步骤为：
(3.1)预备上述步骤(2.5)制备的NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2纳米晶40mg、10ml甲苯，20μL 3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯；
(3.2)将预备上述步骤(2.5)制备的NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2纳米晶与甲苯按照质量体积比为：4mg:1ml将纳米晶溶于甲苯中，惰性气氛下，当温度上升至80℃时，加入20μL的3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯，升温至90℃，保持24h，冷却，即制得表面异氰酸酯基功能化的NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2纳米晶的甲苯溶液，记为混合溶液B。
(4)将能量给体与一端带有氨基的能量受体染料分子进行共价键键合，构筑含一对能量给体与能量受体，并可有效发生能量传递的纳米探针，即制备NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2-P，具体步骤为：
(4.1)预备含有表面异氰酸酯基功能化的NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2纳米晶40mg的混合溶液B，50mg DFPP-NH2；
(4.2)往混合溶液B中加入单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物DFPP-NH2，其中，步骤(3.2)所得纳米晶与DFPP-NH2质量比为：2:1，即单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物DFPP-NH2与混合溶液B的质量体积之比为：2mg:1ml，加热至110℃，保持24h，冷却、离心，用乙醇洗涤，即制得铜离子检测的增强型荧光探针NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2-P。
(5)将药物分子与介孔二氧化硅通过静电作用和氢键，将药物分子负载在介孔二氧化硅孔道里，并在酸性条件下可有效发生药物的释放，即制备诊疗功能一体化的纳米诊疗剂NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2-P-DOX，具体步骤为：
(5.1)预备上述步骤(4.2)制备的NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2-P30mg，1mg/mL的DOX水溶液6ml，5～6ml的去离子水；
(5.2)将预备的NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2-P纳米晶与DOX按照质量比5:1的比例溶于5～6mL去离子水中，室温搅拌22小时，将所得到的混合物C离心，用去离子水洗至上清液无色，最终得到用于铜离子荧光检测并同时实现药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4@mSiO2-P-DOX。
一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂，该新型纳米诊疗剂的能量给体与能量受体通过共价键相互作用结合为一体，所述能量给体为一端带有-N＝C＝O基团且具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)，所述能量受体为用于单一检测铜离子的罗丹明B衍生物(DFPP-RhB，标记为P)，所述UCNPs外表面还装载有介孔二氧化硅(mSiO2)作为药物负载的通道。
作为本发明的进一步改进，所述上转换发光纳米晶为NaYF4:Yb,Tm@Na GdF4。
作为本发明的进一步改进，所述上转换发光纳米晶的面羧基化率为：30％～70％。
实施例3
本实施例提供NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P-DOX及其合成方法，其包括以下步骤：
一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有核壳结构的上转换发光纳米晶(NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4)分散在环己烷溶液中，得到溶液A；
其中，所述具有核壳结构的上转换发光纳米晶(NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4)环己烷分散液的制备方法采用溶剂热法，具体包括以下步骤：
(1.1)1M YCl3、1M YbCl3、0.1M ErCl3、1M GdCl3、2.5-3.75ml油酸、6～8ml十八烯、0.05～0.08g NaOH、0.05～0.1g NH4F4、20～25ml丙酮、15～20ml环己烷和20～25ml甲醇；
(1.2)分别取275μL的YCl3、100μL YbCl3、100μL ErCl3、125μL GdCl3在130℃下除水，直至其变成白色固体，再加入3ml油酸，加热至160℃，固体溶解，稍冷却，加入7.5L十八烯，升温至160℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A1；
(1.3)将0.05gNaOH和0.075gNH4F4溶于20ml甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A1中，加热至130℃除甲醇，抽真空0.5h，在氩气氛围中升温至330℃，维持0.5h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A2；
(1.4)在混合溶液A2中加入约10ml丙酮，离心取固体，再加入10ml环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解在5ml环己烷中，得到混合溶液A3；
(1.5)取200μL YCl3升温至130℃，直至变成白色粉末状，加入3ml油酸，加热至130℃，稍冷却，加入7.5L十八烯，升温至150℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A4；
(1.6)将混合溶液A3加入混合溶液A4中，升温至100℃，维持1h，在降温至60℃以下，得到混合溶液A5；
(1.7)将0.01685gNaOH和0.00093gNH4F4溶于20ml的甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A5中，加热至120℃除甲醇，抽真空1h，在氩气氛围中升温至330℃，维持0.5h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A6；
(1.8)往混合溶液A6加入10ml丙酮，离心取固体，再加入10ml环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解于环己烷中，得到具有核壳结构的上转换发光纳米晶(NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4)环己烷分散液。
(2)利用反向胶束法将核壳结构的上转换纳米晶进行介孔二氧化硅包覆，先将将混合溶液A与CTAB反应、再加入TEOS、NaOH、和乙醇，在70℃下反应，冷却后加入硝酸铵，再升温至60℃，冷却、离心、洗涤后得到水溶性的硅羟基化的上转换发光纳米晶，即NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2，具体步骤为：
(2.1)预备含NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4量为15mg的混合溶液A、0.1g CTAB、400μLTEOS、300μL 2M NaOH、150ml乙醇、1.2g硝酸铵；
(2.2)将0.1g CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)溶于20ml去离子水中，加入步骤(1)预备的混合溶液A，彻夜搅拌，得到澄清透明的CTAB-NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4溶液；
(2.3)将步骤(2.2)所得的CTAB-NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4溶液中加入40ml去离子水、6ml乙醇、300μL 2M NaOH，升温至80℃，加入400μL TEOS(四乙氧基硅烷)，保持120min。冷却，离心洗涤，溶于20ml乙醇中；
(2.4)将1.2g硝酸铵溶于40ml乙醇中；
(2.5)将步骤(2.3)所得的溶液中加入(2.4)的硝酸铵乙醇溶液，在加乙醇至150ml，加热至80℃，维持10min，冷却，离心洗涤，得到水溶性的硅羟基化的上转换发光纳米晶，即NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶。
(3)将硅羟基化的上转换纳米晶即NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2与一端带有硅羟基的3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯进行水解，制备一端含有异氰酸酯基的纳米晶，作为纳米探针的能量给体，具体步骤为：
(3.1)预备上述步骤(2.5)制备的NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶40mg、15ml甲苯，20μL 3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯；
(3.2)将预备上述步骤(2.5)制备的NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶与甲苯按照质量体积比为：2mg:1ml将纳米晶溶于甲苯中，惰性气氛下，当温度上升至95℃时，加入20μL的3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯，升温至100℃，保持24h，冷却，即制得表面异氰酸酯基功能化的NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶的甲苯溶液，记为混合溶液B。
(4)将能量给体与一端带有氨基的能量受体染料分子进行共价键键合，构筑含一对能量给体与能量受体，并可有效发生能量传递的纳米探针，即制备NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P，具体步骤为：
(4.1)预备含有表面异氰酸酯基功能化的NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2纳米晶40mg的混合溶液B，50mg DFPP-NH2；
(4.2)往混合溶液B中加入单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物DFPP-NH2，其中，步骤(3.2)所得纳米晶与DFPP-NH2质量比为：2:1，即单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物DFPP-NH2与混合溶液B的质量体积之比为：1mg:1ml，加热至110℃，保持24h，冷却、离心，用乙醇洗涤，即制得铜离子检测的增强型荧光探针NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P。
(5)将药物分子与介孔二氧化硅通过静电作用和氢键，将药物分子负载在介孔二氧化硅孔道里，并在酸性条件下可有效发生药物的释放，即制备诊疗功能一体化的纳米诊疗剂NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P-DOX，具体步骤为：
(5.1)预备上述步骤(4.2)制备的NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P30mg，1mg/mL的DOX水溶液4ml，5～6ml的去离子水；
(5.2)将预备的NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P纳米晶与DOX按照质量比7.5:1的比例溶于5～6mL去离子水中，室温搅拌22小时，将所得到的混合物C离心，用去离子水洗至上清液无色，最终得到用于铜离子荧光检测并同时实现药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4@mSiO2-P-DOX。
一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂，该新型纳米诊疗剂的能量给体与能量受体通过共价键相互作用结合为一体，所述能量给体为一端带有-N＝C＝O基团且具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)，所述能量受体为用于单一检测铜离子的罗丹明B衍生物(DFPP-RhB，标记为P)，所述UCNPs外表面还装载有介孔二氧化硅(mSiO2)作为药物负载的通道。
作为本发明的进一步改进，所述上转换发光纳米晶为NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4。
作为本发明的进一步改进，所述上转换发光纳米晶的面羧基化率为：30％～70％。
本发明的重点主要在于，用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂实现了铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化，具有单分散性好、结构稳定等优点，可应用于专一性检测铜离子并实现药物治疗。本发明方法具有工艺简单，操作方便，结构易控的优势，在细胞遗传学和分子生物学研究等领域具有潜在应用价值。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故采用与本发明上述实施例相同或近似的技术特征，均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)分散在环己烷溶液中，得到溶液A；
(2)利用反向胶束法将核壳结构的上转换纳米晶进行介孔二氧化硅包覆，先将混合溶液A与CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)反应、再加入TEOS(四乙氧基硅烷)、NaOH、和乙醇，在50～80℃下反应，冷却后加入硝酸铵，再升温至50～80℃，冷却、离心、洗涤后得到水溶性的硅羟基化的上转换发光纳米晶，即UCNPs@mSiO2；
(3)惰性气氛下，将UCNPs@mSiO2溶于甲苯中并升温至80～95℃时，加入20μL的3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯，升温至90～110℃，保持24h，冷却，即制得表面异氰酸酯基功能化的UCNPs@mSiO2纳米晶的甲苯溶液，记为混合溶液B；
(4)往混合溶液B中加入用于单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物(简写为DFPP-NH2)，加热至110℃，保持24h，冷却，离心，用乙醇洗涤，制得铜离子检测的增强型荧光探针UCNPs@mSiO2-P。
(5)将步骤(4)得到的UCNPs@mSiO2-P与药物分子DOX(阿霉素)溶于去离子水中，室温搅拌22～24小时，将所得到的混合物C离心，用去离子水洗至上清液无色，即得到纳米诊疗剂UCNPs@mSiO2-P-DOX。
2.如权利要求1所述的用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)环己烷分散液的制备方法采用溶剂热法，具体包括以下步骤：
(1.1)预备混合镧系金属氯化物、油酸、十八烯、NaOH、NH4F4、丙酮、环己烷和甲醇，再预备GdCl3或YCl3；
(1.2)将混合镧系金属氯化物在100～130℃下除水，直至混合镧系金属氯化物变成白色固体，再加入油酸，加热至130～160℃，固体溶解，稍冷却，加入十八烯，升温至140～160℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A1；
(1.3)将NaOH和NH4F4溶于甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A1中，加热至100～130℃除甲醇，抽真空0.5h，在氩气氛围中升温至260～330℃，维持0.5～3h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A2；
(1.4)在混合溶液A2中加入丙酮，离心取固体，再加入环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解在环己烷中，得到混合溶液A3；
(1.5)取GdCl3或YCl3升温至100-130℃，直至变成白色粉末状，加入油酸，加热至130-150℃，稍冷却，加入十八烯，升温至150℃后立即停止加热，冷却至60℃以下，得到混合溶液A4；
(1.6)将混合溶液A3加入混合溶液A4中，升温至80-100℃，维持0.5-2h，在降温至60℃以下，得到混合溶液A5；
(1.7)将NaOH和NH4F4溶于甲醇中，超声溶解，加入混合溶液A5中，加热至100-120℃除甲醇，抽真空0.5-2h，在氩气氛围中升温至280-330℃，维持0.5-2h，之后在氩气氛围中冷却，得到混合溶液A6；
(1.8)往混合溶液A6加入丙酮，离心取固体，再加入环己烷，离心取上清液，重复一遍，最后溶解于环己烷中，得到具有核壳结构的上转换发光纳米晶环己烷分散液。
3.如权利要求2所述的用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1.1)中，所述混合镧系金属氯化物为为YCl3、YbCl3与ErCl3的组合，YCl3、YbCl3与TmCl3的组合，YCl3、YbCl3、ErCl3、与GdCl3的组合之一。
4.如权利要求1所述的用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，UCNPs、CTAB与TEOS的质量体积比为(10mg-15mg):100mg:400μL。
5.如权利要求1所述的用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中UCNPs@mSiO2纳米晶与甲苯的质量体积之比为：(2-4)mg:1mL。
6.如权利要求1所述的用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，单一检测铜离子的含氨基的罗丹明B衍生物DFPP-NH2与混合溶液B的质量体积之比为：(1-2.5)mg:1mL。
7.如权利要求1所述的用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中UCNPs@mSiO2-P与DOX的质量比为：(5-12):1。
8.实施权利要求1-7中任一所述方法制备出的用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂，其特征在于，该新型纳米诊疗剂的能量给体与能量受体通过共价键相互作用结合为一体，所述能量给体为一端带有-N＝C＝O基团且具有核壳结构的上转换发光纳米晶(UCNPs)，所述能量受体为用于单一检测铜离子的罗丹明B衍生物(DFPP-RhB，标记为P)，所述UCNPs外表面还装载有介孔二氧化硅(mSiO2)作为药物负载的通道。
9.如权利要求8所述的用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂，其特征在于，所述上转换发光纳米晶为NaYF4:Yb,Er@NaYF4、NaY/GdF4:Yb,Er@NaYF4、NaYF4:Yb,Er@NaGdF4NaYF4:Yb,Er@NaGdF4:Yb,Er、NaYF4:Yb,Tm@NaYF4与NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4中任一种，上转换发光纳米晶与探针P的质量比为：(0.8-2):1。
10.如权利要求9所述的用于铜离子荧光检测与药物治疗功能一体化的新型纳米诊疗剂，其特征在于，所述上转换发光纳米晶的面羧基化率为：30％～70％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Liu Jinliang Inventor after: Mou Xiaoming Inventor after: Sun Lining Inventor after: Shi Liyi Inventor after: Wang Jiacuan Inventor before: Liu Jinliang Inventor before: Sun Lining Inventor before: Mou Xiaoming Inventor before: Shi Liyi Inventor before: Wang Jiacuan |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170613 |