CN106822875A - 一种弥漫性血管内凝血的预防方法 - Google Patents

一种弥漫性血管内凝血的预防方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种弥漫性血管内凝血的预防方法。本发明保护Factor XI在作为弥漫性血管内凝血预防和/或治疗靶点中的应用。本发明还保护Factor XI在作为败血症预防和/或治疗靶点中的应用。本发明所述的败血症治疗靶点Factor XI可以显著改善小鼠的生存状态，阻断Factor XI表达的抗体可能成为继APC之后第二个可以通过认证的治疗败血症的新药，而且因为Factor XI在凝血瀑布链上的特殊位置，其副反应发生率应该明显低于APC。

Description

一种弥漫性血管内凝血的预防方法
技术领域
本发明涉及一种弥漫性血管内凝血的预防方法。
背景技术
败血症(sepsis，septicemia)是指致病菌或条件致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。患者临床表现随致病菌的种类、数量、毒力以及年龄、抵抗力的强弱不同而异。轻者仅有一般感染症状，重者可发生感染性休克、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多器官功能障碍综合征(multiple organs dysfunction syndrome，MODS)。根据败血症发病过程，终末期是否发展为DIC状态是导致患者生存与否的关键因素，传统的方法对于DIC采取抗凝药进行疏通治疗，并不能很好挽救患者生命。败血症，尤其是终末期DIC的发病机制是非常复杂的，因此相应的治疗药物、治疗方法、治疗靶点的研究相应滞后。
败血症的治疗国际上已经出台了相应的指南，根据这部指南的要求，针对败血症治疗的研究根据不同发病机制阶段展开。败血症是病原微生物和机体的一种复杂的交互作用产生的一种严重症状，在这个过程中，包括了机体免疫反应、炎症反应、凝血系统功能改变、免疫抑制和凋亡等。因此，对于败血症治疗药物的开发也同时涉及了调节机体免疫反应、抗炎症治疗、抗凝血治疗、抗凋亡等多个方面，所研究的治疗靶点非常广泛，但真正有效的治疗仅有几种，大部属于抗凝阶段的治疗。在败血症早期中，除了指南里规定的金指标护理外，还包括肺保护的通气措施、广谱抗生素的使用、APC。一旦败血症治疗的金指标护理、肺保护的通气措施、广谱抗生素的使用等措施启动后，就应该考虑APC的使用，APC(activeprotein C)的使用可显著减少严重败血症病人死亡率达13％，但APC似乎对低危患者无效。APC治疗是广谱的，与导致疾病的微生物种类无关。治疗过程因用药指症掌握不好，很容易导致严重并发症，其中组织严重出血可以导致病人死亡。在一项世界性的APC临床研究中，APC治疗组(2.4-3.5％)发生颅内出血的几率高明显高于安慰剂组(1-2％)。还有一点，APC的治疗非常昂贵，在病人使用APC得到有效治疗后，其花费一般在$20,000-27,000，相当于器官移植的费用。
在机体遭受感染过程中，纤维蛋白是机体产生的一种保护性因子。在感染程度较轻时，只有“外源性”凝血系统参与其中，合成必要量的纤维蛋白来发挥免疫保护功能。 在这个过程中，合成的纤维蛋白量适中，感染清除，当感染加重时，机体会得到相应的反馈信息--需要更多的纤维蛋白，启动“内源性”凝血系统也许是一种机体的应激状态。机体的应激状态是一种在危急状态下各系统的一种“过”反应，可以暂时保护机体免受当前的伤害，但以此导致的副作用也是显而易见的，甚至是更严重的。凝血系统的这种应激反应，直接导致的副作用是纤维蛋白的过度沉积，引发血液系统的高凝状态，在败血症病人体内就是DIC。
发明内容
本发明的目的是提供一种弥漫性血管内凝血的预防方法。
本发明提供了Factor XI在作为弥漫性血管内凝血预防和/或治疗靶点中的应用。
本发明还保护Factor XI在作为败血症预防和/或治疗靶点中的应用。
本发明还保护用于抑制Factor XI的物质在制备产品中的应用；所述产品的用途为如下(a1)-(a12)中的至少一种：
(a1)预防和/或治疗弥漫性血管内凝血；
(a2)预防和/或治疗败血症；
(a3)抑制细菌感染引起的死亡；
(a4)抑制感染细菌后机体内所述细菌的存活和/或增殖；
(a5)抑制细菌和病毒混合感染引起的死亡；
(a6)抑制混合感染细菌和病毒后机体内所述细菌的存活和/或增殖；
(a7)抑制细菌感染；
(a8)抑制细菌感染后机体内的炎症反应；
(a9)抑制细菌感染后机体内的凝血反应；
(a10)抑制细菌感染后机体内的纤维蛋白沉积；
(a11)抑制细菌感染后机体内的纤维蛋白原表达降低；
(a12)抑制细菌感染后机体内的血小板降低。
本发明还保护一种产品，其活性成分为抑制Factor XI的物质；所述产品的用途为如下(a1)-(a12)中的至少一种：
(a1)预防/或治疗弥漫性血管内凝血；
(a2)预防/或治疗败血症；
(a3)抑制细菌感染引起的死亡；
(a4)抑制感染细菌后机体内所述细菌的存活和/或增殖；
(a5)抑制细菌和病毒混合感染引起的死亡；
(a6)抑制混合感染细菌和病毒后机体内所述细菌的存活和/或增殖；
(a7)抑制细菌感染；
(a8)抑制细菌感染后机体内的炎症反应；
(a9)抑制细菌感染后机体内的凝血反应；
(a10)抑制细菌感染后机体内的纤维蛋白沉积；
(a11)抑制细菌感染后机体内的纤维蛋白原表达降低；
(a12)抑制细菌感染后机体内的血小板降低。
所述用于抑制Factor XI的物质可为用于抑制Factor XI基因表达的物质或用于抑制Factor XI活性的物质。
所述抑制Factor XI活性的物质可为通过与Factor XI结合抑制其活性的物质。
所述抑制Factor XI活性的物质可为Factor XI抗体。所述Factor XI抗体具体可为14E11抗体。
所述用于抑制Factor XI的物质还可为抑制Factor XI表达的microRNA。
以上任一所述细菌感染为高剂量的细菌感染。所述细菌为李斯特菌或链球菌。所述李斯特菌具体可为ATCC编号：BAA-679的菌株。
以上任一所述病毒具体可为流感病毒。所述流感病毒具体可为PR8流感病毒。
本发明还保护一种预防和/或治疗弥漫性血管内凝血的方法，包括如下步骤：抑制Factor XI表达和/或降低Factor XI活性，达到预防和/或治疗弥漫性血管内凝血的目的。
本发明还保护一种预防和/或治疗败血症的方法，包括如下步骤：抑制Factor XI表达和/或降低Factor XI活性，达到预防和/或治疗弥漫性血管内凝血的目的。
以上任一所述抑制Factor XI表达和/或降低Factor XI活性的方法可以为采用Factor XI抗体，也可以为microRNA干预等方法。
本发明通过实验得到如下结果：感染野生型C57BL/6小鼠以低剂量(1×105CFU)和致死剂量(2.5×106CFU)的李斯特菌(L.monocytogenes)，结果发现：低剂量感染小鼠全部存活，无明显的感染后症状，体重成上升趋势；而感染高剂量的小鼠体重明显减少，4天后大部分陆续死亡。肝脏内，CFU、Factor XI mRNA、纤维蛋白沉积在低剂量感染小鼠体内无明显相关性，但在高剂量感染小鼠体内呈显著正相关。在普通感染中，只有外源性凝血系统参与其中，但随着感染程度的加重，以Factor XI为代表的内源性凝血系统也被迫启动，由此带来的大量纤维蛋白的沉积或许正是导致败血症DIC状态的主因。为了阻止败血症DIC症状的出现，阻断内源性凝血或许是一个很好的治疗手段。使用Factor XI、Fibrin基因缺陷小鼠，分别给予低剂量、致死剂量的李斯特菌，观察小鼠生存率和体重变化，结果表明：Fibrin基因缺陷小鼠即使在低剂量感染条件下也全部死亡，充分说明纤维蛋白在感染过程中的保护作用。对于FactorXI基因缺陷小鼠，低剂量全部存活，且无体重减轻的情况；高剂量感染状态下，65％以上的Factor XI基因缺陷小鼠存活，而严格对照的野生型小鼠却大部分死亡。在对人体 疾病的治疗中不可能完全缺失Factor XI，只有通过阻断的方法来实施。给予野生型C57BL/6小鼠感染高剂量李斯特菌，感染后2天给注射氨卞青霉素和抗Factor XI抗体14E11，结果表明小鼠的生存状态明显改善，生存率可达60％。联合14E11使用，同时可以减少抗生素用药次数，避免耐药菌株的出现。以上研究结果表明，Factor XI可成为败血症的治疗靶点。
本发明所述的败血症治疗靶点Factor XI可以显著改善小鼠的生存状态，阻断Factor XI表达的抗体可能成为继APC之后第二个可以通过认证的治疗败血症的新药，而且因为Factor XI在凝血瀑布链上的特殊位置，其副反应发生率应该明显低于APC。
附图说明
图1为低、高剂量李斯特菌感染后CFU、Factor XI、Fibrin表达相关性。
图2为低剂量李斯特菌感染正常小鼠、Factor XI基因缺陷、Fibrin基因缺陷小鼠生存状况。
图3为高剂量李斯菌菌感染正常小鼠、Factor XI基因缺陷小鼠生存状况。
图4为14E11阻断Factor XI表达后李斯特菌感染小鼠生存状况。
图5为低、高剂量李斯特菌感染Factor XI基因缺陷小鼠体内凝血因子、细胞因子表达。
图6为链球菌感染Factor XI基因缺陷小鼠肺组织细菌载量。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
李斯特菌株(L.monocytogenes，EGD株)：ATCC，编号：BAA-679。
PR8流感病毒：ATCC，编号：VR-95。
Factor XI KO小鼠：参考文献：Gailani D，Lasky N M，Jr B G.A murine modelof factor XI deficiency.[J].Blood Coagulation&Fibrinolysis，1997，8(8)：134-144.；公众可以从中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所获得。
Fibrinogen KO小鼠：参考文献：Degen J L，Jensen N J，Daugherty C C，etal.Fibrinogen-deficient transgenic mice[J].Fibrinolysis，1994，8(94)：102.；公众可以从中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所获得。
Factor XI KO小鼠与C57BL/6小鼠杂交9代后，分别删选Factor XI+/+即为FactorXI WT小鼠、Factor XI+/-即为FactorXI HET小鼠、Factor XI-/-即为Factor XI KO小鼠。
实施例1、李斯特菌的传代培养
1、将李斯特菌株接种于C57BL/6小鼠体内进行5次传代。
2、完成步骤1后，处死小鼠，分离脾脏，研磨后接种于TSA固体培养基37℃培养，待长出单克隆后，挑取单克隆接种于TSB液体培养基37℃培养，得到菌悬液。
3、使用PBS稀释步骤2得到的菌悬液用于后续实验，在后续实施例中低剂量组小鼠的注射剂量为0.8×105CFU(200μL)，高剂量组小鼠的注射剂量为2.6×106CFU(200μL)。
实施例2、Factor XI作为败血症治疗靶点的确认及验证
一、低剂量和高剂量李斯特菌感染后mRNA基因芯片的检测
实验动物：6-8周C57BL/6小鼠。
1、将实验动物随机分为对照组、低剂量组和高剂量组(每组5只)，对照组腹腔注射200μL PBS。低剂量组腹腔注射200μL李斯特菌菌悬液(0.8×105CFU)。高剂量组腹腔注射200μL李斯特菌菌悬液(2.6×106CFU)。
2、完成步骤1后，第三天将各组小鼠处死，取肝脏组织，提取mRNA并使用基因芯片(Affymetrix mu430.2)对样品进行分析。
实验重复四次。
基因芯片分析结果表明：与对照组比较，低剂量组小鼠肝脏内可以发现1537个探针表达上调，而高剂量感染组则有2395个探针表达上调。低、高计量组比较发现有795个是重复的，即不管感染剂量如何，这795个探针都是表达上调，将这795个探针排除。510个探针在高剂量组中表达上调，而在低剂量组中无反应，这510个探针代表了422个基因。对422个基因进行分析，筛选出一个候选靶点，为Factor XI。
二、小鼠感染李斯特菌后Factor XI表达、CFU和纤维蛋白沉积的相关性分析
1、同步骤一的1。
2、完成步骤1后，第三天将各组小鼠处死，取部分肝脏组织，提取mRNA并反转录为cDNA，以cDNA为模板检测Factor XI mRNA表达水平。另取部分肝脏组织研磨后接种于TSA固体培养基37℃培养24h，进行CFU计数。另取部分肝脏组织，提取纤维蛋白，Western-blot方法检测肝组织纤维蛋白表达情况。采用Prism 4.0对得到的数据进行线性相关性分析。
实验重复四次。
结果如图1所示。图1中，黑色圆点为高剂量组小鼠分析结果，白色圆点为低剂量组小鼠分析结果。结果表明，在低剂量组，CFU、Factor XI mRNA表达水平、纤维蛋白沉积情况无任何相关性，而高剂量组则呈显著线性相关，其中纤维蛋白沉积与 CFU线性相关(p＜0.0001)，Factor XI mRNA表达与CFU线性相关(p＝0.03)，纤维蛋白沉积与Factor XI mRNA表达线性相关(p＝0.004)。
三、重配后的Factor XI WT、FactorXI HET、Factor XI KO小鼠感染李斯特菌后小鼠生存率、组织细菌载量的检测
实验动物：Factor XI WT小鼠、FactorXI HET小鼠、Factor XI KO小鼠、Fibrinogen(纤维蛋白原)KO小鼠。
1、将实验动物随机分为对照组、低剂量组和高剂量组(每组5只)，对照组腹腔注射200μL PBS。低剂量组腹腔注射200μL李斯特菌菌悬液(0.8×105CFU)。高剂量组腹腔注射200μL李斯特菌菌悬液(2.6×106CFU)，每天给小鼠称重，观察小鼠的生存状况。
2、将实验动物随机分为对照组、低剂量组和高剂量组(每组5只)，对照组腹腔注射200μL PBS。低剂量组腹腔注射200μL李斯特菌菌悬液(0.8×105CFU)。高剂量组腹腔注射200μL李斯特菌菌悬液(2.6×106CFU)，完成注射后第三天将各组小鼠处死，取肝脏组织研磨后接种于TSA固体培养基37℃培养，进行CFU计数。
实验重复四次。
结果如图2、图3和图5的I所示。图2为低剂量组Factor XI WT小鼠(FXI WT)、FactorXI HET小鼠(FXI HET)、Factor XI KO小鼠(FXI KO)和Fibrinogen(纤维蛋白原)KO小鼠(Fibrinogen KO)存活率和称重统计结果。图3为高剂量组Factor XI WT小鼠(FXIWT)、FactorXI HET小鼠(FXI HET)和Factor XI KO小鼠(FXI KO)存活率统计结果。图5的I为Factor XI WT小鼠(WT)、FactorXI HET小鼠(HET)和Factor XI KO小鼠(KO)肝内CFU统计结果。结果表明，在低剂量感染组，所有小鼠都存活下来，且体重呈正常上升趋势，说明Factor XI在普通感染状态下没有作用。在高剂量感染组，65％以上的Factor XI基因缺陷小鼠存活下来，而大部分Factor XI WT、FactorXI HET小鼠死亡(p＝0.04)。在高剂量感染小鼠体内，Factor XI WT、Factor XI KO肝脏组织CFU差异显著(p＝0.0006)。
四、Factor XI抗体在败血症治疗中的作用
实验动物：6-8周C57BL/6小鼠。
将实验动物随机分为对照组、amp组和amp+14E11组(每组5只)，各组小鼠腹腔注射200μL李斯特菌菌悬液(2.6×106CFU)。
注射后第二天进行如下分组操作：
对照组：皮下注射50μL PBS。
amp组：皮下注射50μL氨卞青霉素(工作浓度100μg/μL)。
amp+14E11组：皮下注射50μL氨卞青霉素(工作浓度100μg/μL)+100μgFactor XI抗体14E11。
自注射李斯特菌菌悬液后每天观察统计小鼠存活情况。
实验重复四次。
结果如图4所示。结果表明，与对照组和amp组相比较，氨卞青霉素联合14E11治疗可显著提高生存率(p＝0.008)。
五、Factor XI缺失在病毒细菌双重感染败血症模型的治疗作用
实验动物：FactorXI WT小鼠、FactorXI HET小鼠、FactorXI KO小鼠。
1、纯化鸡胚培养PR8流感病毒，使用时采用PBS稀释至使用浓度。
2、制备链球菌(ATCC6304)菌悬液，使用PBS稀释至1×102CFU/50μL。
3、将实验动物鼻腔感染50μL步骤1纯化的500EID50PR8流感病毒，感染五天后鼻腔感染50μL步骤2制备的链球菌菌悬液(1×102CFU)，观察小鼠的生存状态。链球菌感染后24小时处死小鼠，取肺组织研磨后接种于TSA固体培养基37℃培养，进行CFU计数。
实验重复四次。
结果如图6所示。结果表明，Factor XI基因缺陷可以显著降低肺组织内CFU值(p＝0.03)。
实施例3、Factor XI作为败血症治疗靶点机制
实验动物：Factor XI WT小鼠、FactorXI HET小鼠、Factor XI KO小鼠。
将实验动物随机分为对照组、低剂量组和高剂量组(每组5只)，对照组腹腔注射200μL PBS。低剂量组腹腔注射200μL李斯特菌菌悬液(0.8×105CFU)。高剂量组腹腔注射200μL李斯特菌菌悬液(2.6×106CFU)。
感染三天后，采集小鼠外周血用于各种细胞、血小板计数；收集小鼠血浆检测纤维蛋白原、TAT(thrombin-antithrombin complexes)水平；处死小鼠，取部分肝脏组织研磨后接种于TSA固体培养基37℃培养，进行CFU计数；取部分肝脏组织用于纤维蛋白的检测；取部分肝脏组织提取RNA，反转录为cDNA，以cDNA为模板，检测各种细胞因子和凝血因子的表达。
外周血细胞计数采用BECKMAN的coulter counter；RT-PCR检测各种细胞因子和凝血因子使用taqman7500；肝组织纤维蛋白沉积量和血浆中纤维蛋白原含量检测采用Western-blot；TAT检测使用Enzygnost TAT micro immunoassay(Dade Berhring)试剂盒。
实验重复四次。
结果如图5所示。分别对高、低剂量组李斯特菌感染的Factor XI WT、FactorXIHET、Factor XI KO小鼠体内纤维蛋白沉淀、纤维蛋白原、TAT、血小板、血浆中IL-6、 肝脏中IL-6、IL-10、IL-1β、肝组织内CFU、脾脏内CFU以及其它细胞因子、凝血因子水平进行分析表明，Factor XI基因缺陷所引起的小鼠生存率升高，机制非常复杂，牵扯到抗凝、抗炎等各方面。在高剂量感染组，与对照组小鼠比较，Factor XI基因缺陷可引起肝脏内纤维蛋白沉积减少、血浆中纤维蛋白原含量升高、血浆中TAT含量降低、血液中血小板含量升高；与对照组小鼠对照，Factor XI基因缺陷可以引起IL-6、IL-10、IL-1β表达降低。

Claims (9)

1.Factor XI在作为弥漫性血管内凝血预防和/或治疗靶点中的应用。
2.Factor XI在作为败血症预防和/或治疗靶点中的应用。
3.用于抑制Factor XI的物质在制备产品中的应用；所述产品的用途为如下(a1)-(a12)中的至少一种：
(a1)预防和/或治疗弥漫性血管内凝血；
(a2)预防和/或治疗败血症；
(a3)抑制细菌感染引起的死亡；
(a4)抑制感染细菌后机体内所述细菌的存活和/或增殖；
(a5)抑制细菌和病毒混合感染引起的死亡；
(a6)抑制混合感染细菌和病毒后机体内所述细菌的存活和/或增殖；
(a7)抑制细菌感染；
(a8)抑制细菌感染后机体内的炎症反应；
(a9)抑制细菌感染后机体内的凝血反应；
(a10)抑制细菌感染后机体内的纤维蛋白沉积；
(a11)抑制细菌感染后机体内的纤维蛋白原表达降低；
(a12)抑制细菌感染后机体内的血小板降低。
4.一种产品，其活性成分为抑制Factor XI的物质；所述产品的用途为如下(a1)-(a12)中的至少一种：
(a1)预防和/或治疗弥漫性血管内凝血；
(a2)预防和/或治疗败血症；
(a3)抑制细菌感染引起的死亡；
(a4)抑制感染细菌后机体内所述细菌的存活和/或增殖；
(a5)抑制细菌和病毒混合感染引起的死亡；
(a6)抑制混合感染细菌和病毒后机体内所述细菌的存活和/或增殖；
(a7)抑制细菌感染；
(a8)抑制细菌感染后机体内的炎症反应；
(a9)抑制细菌感染后机体内的凝血反应；
(a10)抑制细菌感染后机体内的纤维蛋白沉积；
(a11)抑制细菌感染后机体内的纤维蛋白原表达降低；
(a12)抑制细菌感染后机体内的血小板降低。
5.如权利要求3所述的应用，或，权利要求4所述的产品，其特征在于：所述用于抑制Factor XI的物质为用于抑制Factor XI基因表达的物质或用于抑制Factor XI活性的物质。
6.如权利要求5所述的应用或产品，其特征在于：所述抑制Factor XI活性的物质为通过与Factor XI结合抑制其活性的物质。
7.如权利要求6所述的应用或产品，其特征在于：所述抑制Factor XI活性的物质为FactorXI抗体。
8.一种预防和/或治疗弥漫性血管内凝血的方法，包括如下步骤：抑制Factor XI表达和/或降低Factor XI活性，达到预防和/或治疗弥漫性血管内凝血的目的。
9.一种预防和/或治疗败血症的方法，包括如下步骤：抑制Factor XI表达和/或降低Factor XI活性，达到预防和/或治疗败血症的目的。
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刘伟 等: "弥漫性血管内凝血研究现状", 《中华损伤与修复杂志（电子版）》 *

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