CN106727522A - Atropurpuran的咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 - Google Patents
Atropurpuran的咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106727522A CN106727522A CN201611206366.XA CN201611206366A CN106727522A CN 106727522 A CN106727522 A CN 106727522A CN 201611206366 A CN201611206366 A CN 201611206366A CN 106727522 A CN106727522 A CN 106727522A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- atropurpuran
- pancreatic fibrosis
- compound
- imidazole radicals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 [O-][N+](C*NCCO)=O Chemical compound [O-][N+](C*NCCO)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了Atropurpuran的咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化,即一种Atropurpuran的O‑(咪唑基)乙基衍生物和O‑(二氯乙胺基)乙基衍生物的组合物在治疗或预防胰腺纤维化药物中的应用,本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及Atropurpuran衍生物的组合物、制备方法及其在制备预防或治疗胰腺纤维化药物上的用途。本发明公开了一种Atropurpuran衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明,本发明的Atropurpuran衍生物的组合物具有预防或治疗胰腺纤维化的作用,具有开发预防或治疗胰腺纤维化药物的价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及组合物、制备方法及其用途。
背景技术
胰腺纤维化是各种原因所致慢性胰腺炎的共同特征,同时也是与其伴随的组织病理学特点,表现为大量成纤维细胞增生和富含连接组织的细胞外基质。是多种原因导致胰腺损伤修复的结果,近期发现胰腺星状细胞和多种细胞因子与胰腺纤维化有关,胰腺纤维化目前发病率愈来愈高,急需研发高效低毒的抗胰腺纤维化药物。
胰腺纤维化的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题,从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物,从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
本发明涉及的化合物I是一个2009年发表(Pei Tang et al.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacyclic cageskeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters 50(2009)460–462)的化合物,我们对化合物I进行了结构修饰,获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV,并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗胰腺纤维化活性进行了评价,其具有抗胰腺纤维化活性。
发明内容
本发明公开了一个新的组合物,该组合物由化合物III和化合物IV组成,该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为75%和25%。
本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
药效学实验表明,本发明的组合物具有较好的抗胰腺纤维化作用。本发明的药学上可接受的盐具有同样的药效。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明,但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制,而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1 化合物Atropurpuran的制备
化合物Atropurpuran(I)的制备方法参照Pei Tang等人发表的文献(Pei Tang etal.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacycliccage skeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters50(2009)460–462)的方法。
实施例2 Atropurpuran的O-溴乙基衍生物(II)的合成
将化合物I(312mg,1.00mmol)溶于10mL苯,向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g),1,2-二溴乙烷(3.760g,20.00mmol)和6mL的50%氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌6h。6h之后将反应液倒入冰水中,立即用二氯甲烷萃取两次,合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次,再用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮=100:1.0,v/v),收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的黄色粉末(309mg,74%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),5.23(s,1H),4.87(s,1H),4.83(s,1H),4.39(s,1H),4.00(s,2H),3.91(s,1H),3.58(s,2H),3.01(s,1H),2.27(s,1H),2.15(d,J=6.3Hz,2H),2.09–2.00(m,5H),1.78(dd,J=35.2,19.2Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.41(s,2H),0.99(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.55(s),203.16(s),150.94(s),125.16(s),111.66(s),78.63(s),71.39(s),57.77(s),47.73(s),40.79(s),34.58(s),33.01(s),32.69(s),29.25(s),29.34(s),26.52(s),24.23(s),22.30(s),20.64(s).
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28BrO3:419.1222;found 419.1226.
实施例3 Atropurpuran的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)的合成
将化合物II(209mg,0.5mmol)溶于12mL乙腈当中,向其中加入无水碳酸钾(345mg,2.5mmol),碘化钾(84mg,0.5mmol)和咪唑(3480mg,40mmol),混合物加热回流4h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用等量二氯甲烷萃取3次,合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相,再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮=100:0.7,v/v),收集棕色集中洗脱带,浓缩即得到化合物III的棕色固体(156mg,77%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.89(s,1H),7.15(s,1H),6.75(s,1H),5.16(s,1H),4.75(s,1H),4.67(d,J=10.5Hz,2H),4.15(s,1H),4.03(s,1H),3.91(d,J=5.5Hz,3H),2.97(s,1H),2.20(s,1H),2.08(d,J=4.9Hz,2H),2.02–1.93(m,3H),1.81(s,1H),1.76(d,J=8.0Hz,2H),1.53(d,J=32.1Hz,4H),0.92(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.53(s),203.25(s),150.92(s),139.46(s),128.50(s),125.25(s),119.12(s),111.64(s),78.72(s),67.87(s),57.86(s),47.71(s),43.57(s),40.88(s),34.56(s),32.67(s),29.34(s),29.10(s),26.50(s),24.32(s),22.28(s),20.73(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C25H31N2O3:407.2335;found:407.2331。
实施例4 Atropurpuran的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物的合成
1、Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的合成
将化合物II(209mg,0.5mmol)溶于15mL乙腈当中,向其中加入无水碳酸钾(345mg,2.5mmol),碘化钾(84mg,0.5mmol)和二乙醇胺(1051mg,10mmol),混合物加热回流1h。反应结束后将反应液倒入15mL冰水中,用等量二氯甲烷萃取2次,合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相,再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮=100:0.5,v/v),收集浅棕色集中洗脱带,浓缩即得到化合物Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的黄色固体(159.5mg,72%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),5.13(s,1H),4.61(d,J=10.5Hz,2H),4.25(s,1H),3.75(s,1H),3.54(s,2H),3.36(s,4H),2.89(s,1H),2.62(s,2H),2.51(s,4H),2.32(s,2H),2.17(s,1H),2.05(s,1H),1.95(dd,J=13.4,11.6Hz,4H),1.78(s,1H),1.76–1.69(m,4H),1.44(s,2H),0.89(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.46(s),203.18(s),150.85(s),125.18(s),111.57(s),78.65(s),67.01(s),58.86(s),57.79(s),56.41(s),53.21(s),47.64(s),40.81(s),34.49(s),32.60(s),29.27(s),29.03(s),26.43(s),24.25(s),22.21(s),20.66(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H38N1O5:444.2750;found:444.2744。
Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物
2、Atropurpuran的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物的合成
合成足够多的Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物,将Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物(0.222g,0.5mmol)溶于6mL氯仿,逐滴加入氯化亚砜(2.38g,20mmol),反应物加热回流3h。将反应物冷却至室温,滴加甲醇分解过量的氯化亚砜,减压浓缩除去溶剂。产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:0.5,v/v),得到化合物IV的淡黄色固体(143.7mg,60%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),5.11(s,1H),4.76(s,1H),4.71(s,1H),4.59(s,1H),3.84(s,1H),3.66(s,4H),3.53(s,2H),2.93(s,1H),2.76(s,2H),2.68(s,2H),2.61(s,2H),2.16(s,1H),2.04(s,1H),1.95(dd,J=21.9,12.0Hz,4H),1.77(s,1H),1.71(d,J=5.4Hz,2H),1.46(d,J=17.9Hz,4H),0.89(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.41(s),203.13(s),150.80(s),125.13(s),111.52(s),78.60(s),66.96(s),57.74(s),55.76(s),53.16(s),47.59(s),40.76(s),39.18(s),34.44(s),32.55(s),29.22(s),28.98(s),26.38(s),24.20(s),22.16(s),20.61(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H36Cl2N1O3:480.2072;found:480.2069。
实施例5组合物抗胰腺纤维化活性
1材料
1.1动物Wistar大鼠,雄性,体重180-200g。
1.2组合物剂量:0.9mg/kg。
组合物的制备:将研磨之后过200目网的75mg化合物III的粉末和研磨之后过200目网的25mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到100mg组合物,使用时用水溶解这100mg的组合物即得到组合物的溶液。
2实验方法
2.1造模方法:Wistar大鼠以腹腔注射dl-乙硫氨酸250mg/天,连续2个月,可出现胰脏腺细胞减少,间质内脂肪及结缔组织的增生。
2.2分组及给药方法
模型大鼠随机分为模型组,组合物0.9mg/kg组、化合物III 0.9mg/kg组和化合物IV 0.9mg/kg组,另设空白对照组。给药组于造模开始后给药,口服连续30天;60天时解剖动物。
2.3检测指标
2.3.1实验结束时取胰脏称重。
2.3.2胰脏羟脯氨酸含量测定取100mg样本在水中匀浆,110℃10N HCl中水解20小时。HCl用氮气挥发,水解产物用双蒸水溶解后过滤。取0.5ml液体与3ml枸橼酸磷酸缓冲液(0.15M枸橼酸加0.6M磷酸氢二钠)和0.5ml溶于9M磷酸的1M过碘酸混合。加1.75ml提取缓冲液(5份甲苯:5份2-甲基-1-丙醇:2份1-丙醇),震荡30min,离心。组织相(0.6ml)与Ehrlich,s试剂混合放置15min。在565nm测定吸收度,用4-羟-1-脯氨酸制作标准曲线计算浓度,含量以ug/g组织表示。
2.3.3组织学检查胰脏组织用10%福尔马林固定,石蜡包埋,染色后镜检。对纤维化情况评分(0-3分)。
3结果
3.1组合物对大鼠胰脏脏器系数的影响
实验结束时,将大鼠处死、解剖,称量体重和胰脏重并计算其与体重的比值(胰脏脏器系数),结果见表1。组合物对胰脏脏器系数的影响,与模型组比较有显著性差异。化合物III和化合物IV对胰脏脏器系数的影响,与模型组比较无显著性差异。
表1
*表示p<0.05,与模型组比较
3.2胰脏羟脯氨酸含量测定
实验结束时,对各组大鼠进行肺部羟脯氨酸含量测定,结果如表2。组合物对羟脯氨酸含量的影响,与模型组比较有显著性差异。化合物III和化合物IV对羟脯氨酸含量的影响,与模型组比较无显著性差异。
表2
*表示p<0.05,与模型组比较
3.3组织学检查
实验结束时,将大鼠处死、解剖;标本常规包埋、固定、HE染色,镜检。
结果:模型组第60天可见胰导管周围严重炎症反应;嗜中粒细胞核淋巴细胞浸润,间质水肿,出血以及偶见胰泡细胞坏死;胰泡细胞消失位置及胰泡间出现纤维化。
组合物可减少炎症反应和纤维化。评分结果见表3。组合物对评分的影响,与模型组比较有显著性差异。
表3
*表示p<0.05,与模型组比较;空白对照组的炎症细胞浸润和纤维化评分都为0.
结论:本发明通过组合物对大鼠胰腺纤维化的影响,证实了组合物具有抗胰腺纤维化的作用。因此,组合物可作为活性成分用于制备抗胰腺纤维化的药物。而化合物III和化合物IV无此活性,不能用于制备抗胰腺纤维化的药物。
实施例6本发明所涉及组合物片剂的制备
取2克组合物,加入制备片剂的常规辅料18克,混匀,常规压片机制成100片。
实施例7本发明所涉及组合物胶囊的制备
取2克组合物,加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克,混匀,装胶囊制成100粒。
Claims (6)
1.一种组合物,其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成,该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为75%和25%,
2.如权利要求1所述的组合物的制备方法,其特征为:将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为75%和25%充分混合。
3.一种如权利要求1所述的组合物在治疗胰腺纤维化药物中的应用。
4.如权利要求3所述的组合物在治疗胰腺纤维化药物中的应用,其特征为:所述组合物逆转胰腺纤维化所引起的胰脏脏器系数下降。
5.如权利要求3所述的组合物在治疗胰腺纤维化药物中的应用,其特征为:所述组合物逆转胰腺纤维化所引起的羟脯氨酸含量升高。
6.如权利要求3所述的组合物在治疗胰腺纤维化药物中的应用,其特征为:所述组合物逆转胰腺纤维化所引起的炎症细胞浸润升高。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611206366.XA CN106727522A (zh) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | Atropurpuran的咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611206366.XA CN106727522A (zh) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | Atropurpuran的咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106727522A true CN106727522A (zh) | 2017-05-31 |
Family
ID=58919779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201611206366.XA Withdrawn CN106727522A (zh) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | Atropurpuran的咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106727522A (zh) |
-
2016
- 2016-12-23 CN CN201611206366.XA patent/CN106727522A/zh not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yi et al. | Enhanced oral bioavailability and tissue distribution of a new potential anticancer agent, Flammulina velutipes sterols, through liposomal encapsulation | |
CN104147019B (zh) | 闭花木酮的o-(四氢吡咯基)乙基衍生物在制备预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN106727522A (zh) | Atropurpuran的咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 | |
CN106727465A (zh) | Atropurpuran的衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 | |
CN106822132A (zh) | Atropurpuran的哌嗪基和二羟乙胺基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 | |
CN104825466A (zh) | 闭花木酮的o-(苯并咪唑基)乙基衍生物在制备预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN101665489B (zh) | 一类脱氢水飞蓟宾三烷基醚及其制备方法和药物用途 | |
CN106822111A (zh) | Harrisotone A咪唑基和苯并咪唑基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 | |
CN106727509A (zh) | Harrisotone A衍生物的组合物在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN1304397A (zh) | 贯叶金丝桃素衍生物,其用途及含有它们的组合物 | |
CN106619620A (zh) | Atropurpuran的苯并咪唑基和吗啉基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化 | |
CN106420750A (zh) | Harrisotone A的O‑(二乙氨基)乙基衍生物和O‑(哌嗪基)乙基衍生物的组合物在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN106420719A (zh) | Atropurpuran衍生物组合物在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN106038553A (zh) | SChiglautone A衍生物的组合物用于制备防治胰腺纤维化药物 | |
CN101565419A (zh) | 7及20位脱氢水飞蓟宾双烷醚及其制备方法和药物用途 | |
CN106074529A (zh) | 阿掏比克酸三唑基与1h‑四氮唑基衍生物的组合物用于制备防治胰腺纤维化药物 | |
CN104739846A (zh) | 闭花木酮的o-(1h-四氮唑基)乙基衍生物在制备预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN105232508A (zh) | 一种组合物及其在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN106176733A (zh) | Schiglautone A的衍生物组合物在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN106074516A (zh) | 阿掏比克酸苯并咪唑基与二羟乙胺基衍生物的组合物用于制备防治胰腺纤维化药物 | |
CN106074480A (zh) | Artalbic acid的衍生物的组合物用于制备防治胰腺纤维化药物 | |
CN105878252A (zh) | Virosaine A的四氢吡咯基和吗啉基衍生物的组合物在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN105853427A (zh) | Virosaine A的哌嗪基和咪唑基衍生物的组合物在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN105193791A (zh) | 组合物及其在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 | |
CN101912386B (zh) | 槲皮素二聚体黄酮用于制备抗氧化药物的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20170531 |
|
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |