CN106706925B - 一种筛查或辅助诊断炎症性肠病的方法及适用于该方法的试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及炎症性肠病筛查或辅助诊断技术领域，同时也涉及一种用于检测PSMA7蛋白浓度的物质的新用途。该新用途具体涉及用于检测PSMA7蛋白浓度的物质在制备筛查或辅助诊断炎症性肠病产品中的应用，其中炎症性肠病具体包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。所述筛查或辅助诊断炎症性肠病的产品以人唾液为待测样本，该PSMA7蛋白为口腔唾液蛋白酶体蛋白PSMA7。本发明为早期筛查和辅助诊断炎症性肠病提供了一种准确性高、方便简洁、非侵入性、低成本的方法，具有很大的应用价值。

Description

一种筛查或辅助诊断炎症性肠病的方法及适用于该方法的试 剂盒
技术领域
本发明涉及炎症性肠病筛查或辅助诊断技术领域，同时也涉及一种用于检测PSMA7蛋白浓度的物质的新用途。
背景技术
炎症性肠病(inflammatory bowel diseases，IBD)是一组世界范围内的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn'sdisease，CD)两个独立疾病。该类疾病除反复发作、迁延难愈、目前尚无特效治疗手段外，也可能增加患者罹患结直肠癌的风险，严重影响患者身心健康。据报道，近十余年来，我国IBD的发病率呈逐年增加趋势，已成为消化系统的常见疾病。
IBD的发病原因尚未完全阐明，通常认为其发生是与肠道微生物、宿主遗传易感性、免疫应答失衡等多因素有关的复杂的过程，其中肠道菌群失调被认为是重要的高危因素。
IBD的正确诊断和鉴别诊断是规范化治疗的基础。筛查出早期IBD患者，及时给予个体化治疗，对于IBD的病情缓解、减少并发症、预防复发、提高生活质量非常重要。但是，IBD的早期诊断较难。目前IBD仍然依靠排他性的诊断，需要结合病史、临床表现、实验室和影像学检查、肠镜和病理学发现进行全面分析判断，其中肠镜检查和活检标本的病理学诊断是最关键步骤。
肠镜检查是将肠镜经肛门循腔插至回盲部，从黏膜侧观察结肠病变，是目前发现肠道肿瘤及癌前病变最简便、安全、有效的方法。但是，内镜检查毕竟是一种侵入性检查方式，可造成患者不适和一些并发症；不少患者因畏惧和拒绝这种检查而错过大肠病变早期诊断和早期治疗的最佳时机。即使近年来全麻下无痛肠镜检查技术的发展和应用极大地减少了患者的不适感，但这并不改变肠镜是一种侵入性检查方法的事实，给患者的身心带来一定痛苦，费用也较高昂。
参考文献1：Cleynen,I.,et al.(2011)."Genetic evidence supporting theassociation of protease and protease inhibitor genes with inflammatory boweldisease:a systematic review."PloS One 6(9):e24106.公开了CYDL蛋白与IBD具有联系。CYLD蛋白是一种去泛素化酶，由人体CYLD基因编码，研究表明IBD病人肠道组织中CYLD基因表达异常。但该文献仍然以肠道组织为对象，在肠道以外，例如口腔中是否能检测出异常表达的CYLD蛋白并不可知。
参考文献2：Hu,X.T.,et al.,The proteasome subunit PSMA7located on the20q13amplicon is overexpressed and associated with liver metastasis incolorectal cancer.Oncol Rep,2008.19(2):p.441-6.报道了PSMA7在结肠癌组织中高表达。该研究指出，PSMA7在结肠癌组织的表达率远高于正常大肠组织。但此研究只能说明肠道组织PSMA7的表达量不同，口腔样本(如唾液)中PSMA7的表达量是否有差异并不知道，所以也不能得出唾液PSMA7与结肠癌及IBD有关系。
所以，寻找敏感的、简单易行的IBD筛查方法，对于早期发现IBD具有重要意义。口腔相比于肠道，具有易接触、方便检测的巨大优势。但目前尚未报道过一种通过口腔唾液蛋白酶体蛋白来安全、快速、有效、简单易行地筛查或者诊断IBD的方法。
发明内容
当前早期诊断IBD的方法太繁复，肠镜检查也具有侵入性，给患者身心造成一定负担。本发明的目的是提供一种简便易行的筛查和辅助诊断方法，对疑似IBD就诊患者进行初筛，免去所有就诊患者均需先进行肠镜检查的麻烦和对患者的不良影响。本发明涉及一种用于检测PSMA7蛋白浓度的物质的新用途，该新用途具体涉及用于检测PSMA7蛋白浓度的物质在制备筛查或辅助诊断炎症性肠病IBD产品中的应用。其中炎症性肠病IBD具体包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和/或克罗恩病(Crohn's disease，CD)。所述筛查或辅助诊断炎症性肠病的产品以人唾液为待测样本，该PSMA7蛋白为口腔唾液蛋白酶体蛋白PSMA7。所述用于检测PSMA7蛋白浓度的物质为PSMA7蛋白抗体。所述蛋白酶体蛋白PSMA7参与组成20S蛋白酶体核心复合体，其编码基因定位于20q13.33染色体。
所述筛查或辅助诊断炎症性肠病相关产品可为用于筛查或诊断炎症性肠病的各种试剂或试剂盒。即本发明还涉及一种用于筛查或辅助诊断炎症性肠病的试剂盒，其特征在于试剂盒包括用于检测PSMA7蛋白浓度的物质。炎症性肠病具体包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。该试剂盒所针对的检测样本可以为人唾液样本。其还可以包括阴性对照样本，以及阳性对照样本，所述阳性对照样本为炎症性肠病患者样本。进一步所述阴性对照样本为健康人的唾液样本，所述阳性对照样本可以为炎症性肠病患者的唾液样本。具体地，试剂盒还可以包括用于处理唾液样本的唾液预处理单元、PSMA7标准品、PSMA7抗体及β-actin抗体。在本发明的一个实施例中，所述用于检测PSMA7蛋白浓度的物质为anti-PSMA7,cat.no.ab133505,来自Abcam公司，英国剑桥；内参为anti-actin-β，上述anti-actin-β为来自Abcam公司的cat.no.ab6275，英国剑桥。当然，也可以为其它类型的抗体或者其他可用于检测PSMA7蛋白浓度的物质。
本发明还涉及一种筛查或辅助诊断炎症性肠病的方法，其包括通过检测PSMA7蛋白在样本中的浓度来筛查或辅助诊断炎症性肠病。其中炎症性肠病具体包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。进一步，该方法以人唾液为待测样本，该PSMA7蛋白为口腔唾液蛋白酶体蛋白PSMA7。
该方法具体可以包括如下步骤：(1)、提取唾液；(2)、样本预处理；(3)、检测口腔唾液蛋白酶体蛋白PSMA7；(4)、数据处理，筛查或辅助诊断炎症性肠病。
具体地，其中步骤(1)为使患者清晨空腹静息状态下，先用清水漱口五分钟，往无菌离心管中吐出约2ml唾液。
步骤(2)具体为唾液在10000g/min离心后提取上清，保存于-80℃待用。
步骤(3)具体为shotgun质谱分析：从病人及健康对照组唾液中提取唾液蛋白进行shotgun质谱分析；蛋白通过10％SDS-PAGE分离，其中SDS-聚丙烯酰胺凝胶，即使用浓度为10％的SDS-聚丙烯酰胺凝胶分离胶，每个样本凝胶泳道切5-6块，通过甲醇溶解，装入LTQOrbitrap Velos机器分析；通过LC-MS/MS质谱得到蛋白质ID和蛋白质原始峰度值。
步骤(4)具体为定量PSMA7表达，在unique peptide>2，score>10，且PSM值相比健康人有显著差异或统计学差异，即说明蛋白质表达量越高，可以高度怀疑IBD。其中，PSM值为Peptide-to-spectrum matches，即显示蛋白质确定的肽序列总数(肽谱匹配)，Uniquepeptides是显示蛋白质组的唯一的肽序列的数目，Score显示蛋白质得分，这是个别肽的分数的总和。
此外，步骤(3)也可以采用western blotting方法，试剂包括anti-actin-β、anti-PSMA7。
实验证明，口腔唾液中的PSMA7蛋白可以作为炎症性肠病IBD的标志物，使用检测PSMA7蛋白浓度的物质对炎症性肠病进行筛查或者辅助诊断，其结果准确、操作简便，使用安全，具有很大的应用价值。通过对口腔唾液样本进行检测，能够简单方便的采集样本，减少患者在采样过程中产生的痛苦，降低采样过程中产生的成本，极大地缓解患者的抵触情绪，有利于对IBD患者的早期筛查。
附图说明
图1，A.健康对照组与IBD组患者唾液蛋白质组成。
图2，基于shotgun蛋白结果从生物过程A，细胞组成B及分子功能C三方面进行63个差异性蛋白质的GO分析。一些高峰度值条目如急性炎症反应，蛋白酶体复合物，内肽酶活性等与炎症性肠病相关。
图3，A.Western blotting检测唾液PSMA7在健康组，CD组及UC组表达量。PSMA7仅表达在CD组及UC组患者唾液中。B.检测CD活动组，CD缓解组，UC活动组，UC缓解组中PSMA7表达量。结果显示PSMA7表达量在缓解期患者中大幅度降低。
具体实施方式
实验材料：口腔唾液样本来自：37UC，11例CD，10例健康对照。UC和CD为根据患者病史、临床表现、实验室和影像学检查、以及肠镜和活检标本的病理学发现进行全面分析判断的确诊患者。对照组来自年龄、性别匹配的健康志愿者。所有样本均来自北京大学人民医院消化内科。这项研究由北京大学生物医学伦理委员会批准。所有参与者均提供书面知情同意书。
实验方法：
1)、提取唾液：使患者清晨空腹静息状态下，先用清水漱口五分钟，往无菌离心管中吐出约2ml唾液。唾液样本随即保存在冰盒中运送回北京大学口腔医院中心实验室。
2)、样本预处理：唾液在10000g/min离心后提取上清，保存于-80℃待用。
3)、shotgun质谱分析：从病人及健康对照组唾液中提取唾液蛋白进行shotgun质谱分析。蛋白通过10％SDS-PAGE分离，其中SDS-聚丙烯酰胺凝胶，即使用浓度为10％的SDS-聚丙烯酰胺凝胶分离胶，每个样本凝胶泳道切5-6块，通过甲醇溶解，装入LTQ OrbitrapVelos机器分析。通过LC-MS/MS质谱得到蛋白质ID和蛋白质原始峰度值。
4)、数据处理：在Uniprot website搜寻从LC-MS/MS得到的原始数据并进行分析。Gene ontology(GO)分析在DAVID网站进行。Image J软件主要用于分析三组样本westernblotting结果差异。
5)、western blotting验证蛋白：western blotting用于验证IBD患者和健康人唾液差异蛋白PSMA7的表达(anti-actin-β，cat.no.ab6275；anti-PSMA7,cat.no.ab133505,来自Abcam公司，英国剑桥)。一抗稀释浓度1:1000，二抗稀释浓度1:15000。
实验材料：Invitrogen唾液预处理试剂盒试剂A，PSMA7标准品，abcam公司PSMA7抗体及β-actin抗体。
实验结果：
1)、唾液蛋白在IBD患者及健康对照中的表达
如图1所示，IBD患者及健康人唾液中的蛋白质表达不同。本研究在健康人唾液中检测出了1408种蛋白，而在IBD患者中检测出超过2000种蛋白。在健康人的1408种蛋白中，分别有399及392种蛋白质表达在CD和UC患者中，279种蛋白表达在三者中。原始peptide-to-spectrum matches(PSM值，显示蛋白质确定的肽序列总数(肽谱匹配))从系统数据库自动生成的，可以为三组蛋白的对比提供有用数据，并显示某些蛋白质的富集。通过以下标准筛选蛋白质：unique peptides>2以及score>10，其中，Unique peptides是显示蛋白质组的唯一的肽序列的数目，Score显示蛋白质得分，这是个别肽的分数的总和。通过此种筛选方法，我们鉴定出8种仅表达在IBD(UC和CD)中的蛋白以及他们的基因。此外，CD及UC组中分别含有26及29种特异性蛋白。接下来，在DAVID数据库中从生物过程，分子功能及细胞组成三个方面进行GO分析仅在IBD患者中表达的63个基因。如图2所示，大部分富极度高的GO条目与急性炎症反应，蛋白酶体复合体，蛋白酶体及免疫反应相关。具体来说，图2为基因分析(Geno ontology)图，包含三个部分：图2A显示生物过程(biological process)，生物学过程系指由一个或多个分子功能有序组合而产生的系列事件；图2B显示细胞组分(cellularcomponent)，细胞的每个部分和细胞外环境；图2C显示分子功能(molecular function)，可以描述为分子水平的活性(activity)，如催化(catalytic)或结合(binding)活性。图2A，2B，2C左侧纵坐标为生物过程的各个条目，上方横坐标为富极度，若一个条目富极度越高，说明我们筛选的基因落于这个条目中的越多，可能性越大。通过GO分析，一些高富极度的条目，如酶的活性(endopeptidase activity)，急性炎症反应(acute inflammatoryresponse)以及膜攻击复合物(membrane attack complex)，均与炎症及蛋白酶体相关。这些条目中丰富的基因鉴别与我们的假设相符合。急性炎症反应的高丰富度分数在IBD中有所表现。筛选基因应符合以下条件：与高丰富度条目相关的基因在UC和CD中表达有所差异，同时这些基因在健康人中表达几乎为零。因此，我们选择了PSMA7。
2)、GO分析IBD患者唾液蛋白
通过GO分析，一些高富极度的条目，如酶的活性，急性炎症反应以及膜攻击复合物，均与炎症及蛋白酶体相关。这些条目中丰富的基因鉴别与我们的假设相符合。急性炎症反应的高丰富度分数在IBD中有所表现。筛选基因应符合以下条件：与高丰富度条目相关的基因在UC和CD中表达有所差异，同时这些基因在健康人中表达几乎为零。因此，我们选择了proteasome subunit alpha type7(PSMA7,NCBI GENE ID:5688)作为目标蛋白，其属于蛋白酶活性的富集条目。因为PSMA7在CD患者中PSM值为28，UC患者中为44，而在健康人中PSM值为0，符合我们的筛选条件。肠道分泌的PSMA7通过载体运输至口腔，作为蛋白酶体蛋白，可以降解其他蛋白质。另外，PSMA7与肠道炎症相关，并且与肠道癌症转移相关。
3)、western blotting验证特异性蛋白
western blotting验证个体样本中PSMA7的表达，其结果在图3A中显示。PSMA7表达水平在CD及UC组中显著提高，而在健康对照中表达几乎为零，与我们之前的结果向照应。另外，通过western blotting对不同阶段的患者唾液也进行验证(图3B)。结果显示缓解期UC和CD患者唾液中PSMA7表达量与活动期相比大大降低。
具体诊断步骤
1)、提取唾液：使患者清晨空腹静息状态下，先用清水漱口五分钟，往无菌离心管中吐出约2ml唾液。如不马上进行下面操作步骤，唾液样本可随即保存在冰盒中待用。
2)、样本预处理：唾液在10000g/min离心后提取上清，保存于-80℃待用。
3)、shotgun质谱分析：从病人及健康对照组唾液中提取唾液蛋白进行shotgun质谱分析。蛋白通过10％SDS-PAGE分离，其中SDS-聚丙烯酰胺凝胶，即使用浓度为10％的SDS-聚丙烯酰胺凝胶分离胶，每个样本凝胶泳道切5-6块，通过甲醇溶解，装入LTQ OrbitrapVelos机器分析。通过LC-MS/MS质谱得到蛋白质ID和蛋白质原始峰度值。
4)、数据处理：定量PSMA7表达，在unique peptide>2，score>10，且PSM值相比健康人有显著差异或统计学差异，即可以高度怀疑IBD。
5)、步骤3)也可以采用western blotting方法，试剂包括anti-actin-β，cat.no.ab6275、anti-PSMA7，cat.no.ab133505，来自Abcam公司，英国剑桥，一抗稀释浓度1:1000,二抗稀释浓度1:15000。
综上所述，本发明技术方案能够带来有益的技术效果。本发明为早期筛查和辅助诊断IBD提供了一种准确性高、方便简洁、非侵入性、低成本的方法。通过检测患者唾液中PSMA7表达量，消化科首次就诊患者可先通过该方法进行筛查，结果为阳性者再进一步接受肠镜检查。这在患者心理上、身体上、经济上更容易被接受。具有很大的应用价值。

Claims (7)

1.用于检测PSMA7蛋白浓度的物质在制备筛查或辅助诊断炎症性肠病产品中的应用，其特征在于，所述筛查或辅助诊断炎症性肠病的产品以人的唾液样本为待测样本，该PSMA7蛋白为口腔唾液蛋白酶体蛋白PSMA7。
2.根据权利要求1所述的应用，炎症性肠病具体包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述用于检测PSMA7蛋白浓度的物质为PSMA7蛋白抗体。
4.一种用于筛查或辅助诊断炎症性肠病的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测PSMA7蛋白浓度的物质以及阳性对照样本；其中所述阳性对照样本为炎症性肠病患者的唾液样本。
5.根据权利要求4所述的试剂盒，炎症性肠病具体包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
6.根据权利要求4或5所述的试剂盒，其包括用于处理唾液样本的唾液预处理单元，PSMA7标准品，PSMA7抗体及β-actin抗体。
7.根据权利要求4所述的试剂盒，其还包括阴性对照样本，所述阴性对照样本为健康人的唾液样本。
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