CN106691631A - 一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了本发明涉及医疗器械领域的一种生物材料处理的方法，一种一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，包括输送器及出厂前已装载于输送器上的人工心脏瓣膜，其特征在于：所述的人工心脏瓣膜采用生化干态技术处理，人工心脏瓣膜预装载于输送器上，术前打开输送器包装即可直接进行植入手术，所述的生化干态技术处理包括动物组织定型和干燥两部分。本发明的人工心脏瓣膜与输送器成为一个统一的整体，具有产品组成中无液体保存液，降低了保存和运输的要求、整个产品中不再需要压握装载装置，节省了成本、减少了手术准备时间、降低了人工心脏瓣膜在外暴露的时间、增强了无菌保障的可靠性、降低了患者手术相关感染的几率。

Description

一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统

技术领域

本发明涉及医疗器械领域的一种生物材料的处理方法，一种新型的一体式经导管介入人工心脏瓣膜（包括主动脉瓣、肺动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣）系统，其可植入人体的人工心脏瓣膜预装载于输送系统中，使用现场无需单独漂洗人工心脏瓣膜和装配，打开包装后即可直接进行植入手术，替换失去功能的病变心脏瓣膜。

背景技术

在当代人类社会中，心脏瓣膜病变已成为常见的心血管疾病之一。人体的心脏瓣膜（heart valve）是一个血流的单向阀门系统，心脏瓣膜系统包括左心的主动脉瓣和二尖瓣及右心的肺动脉瓣和三尖瓣，如果心脏瓣膜出现功能障碍，将影响心脏正常的泵血功能，损害心脏本身和全身其他脏器的健康，严重时更会危及生命。病变或其他原因失去功能的心脏瓣膜，可以通过外科手术方式开胸进行修补或替换，这种方式存在一系列的高风险因素，如感染、卒中、肾衰竭和其他与体外循环相关的严重并发症。近年来，通过微创或经皮介入的方式替换心脏瓣膜的手术方法已广泛获得了临床认可，该种手术通过穿刺皮肤的一个小切口，使用导管将压缩状态的人工心脏瓣膜送达病变的心脏瓣膜位置，然后释放人工瓣膜使其成为展开状态，行使正常的心脏瓣膜功能从而替换病变的人体原有心脏瓣膜。此种微创的手术方法与传统的开胸手术方法比较，极大地降低了对病人的创伤和各种手术并发症，是一种心脏瓣膜疾病治疗领域中革命性的创新。当前的经导管介入人工心脏瓣膜都是采用将动物源的瓣叶(主要是牛或猪的心包)固定于金属支架上的结构方式，而其中的金属支架部分的设计多种多样，主要包括两大类，一类是非自膨支架，即压缩状态的人工瓣膜输送到位后使用球囊进行扩张，使人工瓣膜展开；另一类是自膨支架，即支架用具备超弹性能的金属材料(主要是镍钛合金)制成，压缩状态的人工瓣膜输送到位后由支架自膨胀展开。

目前已出现的经导管介入人工心脏瓣膜系统都是以输送器与人工心脏瓣膜分离的方式提供，同时还包括一套压握装载装置，其可以将人工心脏瓣膜压缩安装到输送器上。即输送器为一个常规独立无菌包装；压握装载装置为一个常规独立无菌包装；可植入的人工心脏瓣膜为另外的特殊独立包装，该包装通常为塑料或玻璃的密封容器，内部灌装无菌且具有消毒灭菌功能的特殊保存液，人工心脏瓣膜浸泡于保存液中。系统使用前需先完成一个复杂精密的漂洗和装配过程，即植入手术前必须由经严格培训的专人，分别打开输送器、人工心脏瓣膜、压握装载装置的包装，将人工心脏瓣膜从保存液中取出，先进行一个生产商规定的严格漂洗操作，去除有毒的残留保存液，然后再将展开状态的、经漂洗的人工心脏瓣膜，按照生产商规定的过程，使用配套的压握装载装置，压握、装配到输送器中，器械才可以开始进行植入手术操作，整个过程必须为严格的无菌操作。

显然，现有的经导管人工心脏瓣膜的使用方式有着诸多缺点。首先，手术前的漂洗和装配过程相当复杂，一般要经历好几个步骤且耗时通常需要约半小时，这不但显著加长了整个手术时间，影响危重病人的治愈效果而且不可避免地对器械的无菌保障带来很大风险，从而显著增加患者手术相关感染的几率，而且现今部分手术过程中，当医生发现第一个植入的人工心脏瓣膜效果不好时，常常会采取再次植入第二个瓣中瓣的改善措施，此时再临时准备第二个人工心脏瓣膜会使病人在不适状态下等待过久，明显加大了手术风险；其次，“湿”态的，即经保存液保存的人工瓣膜体积较大，目前市场上主流配合容纳压缩后人工瓣膜的输送器鞘管直径多为18Fr至22Fr，过大的鞘管直径限制了可使用病人的范围，增加了介入时发生血管并发症的风险，同时在手术现场将较大体积的“湿”态的人工瓣膜压握装配到输送器中的操作会对瓣叶产生很大的挤压，可能造成瓣叶的损伤，从而显著影响瓣植入后的耐久性能；再其次，传统的保存液一般为醛类化合物，通常为戊二醛溶液，这些都是挥发性的对人体有毒性的化合物，并不完全符合生物相容性和临床使用安全的要求，所以人工心脏瓣膜使用前必须经历漂洗过程，去除瓣上残留的醛类化合物，而手术现场的漂洗很难保证彻底去除残留，从而带来毒性物质进入中心血液循环系统的风险；另外，由于传统生物瓣的生产和保存使用大量的醛类化合物，无论生产人员或手术室的医护人员都会接触相当量的醛类物质，给他们的健康带来不利影响；并且，独立保存液密封包装这种传统人工生物（组织）瓣的实现过程无法提供与其他常规医疗器械无菌包装同等级别的无菌保障水平，这也引入了附加的临床感染风险；最后，这种液体包装方式也对运输和保存环境提出很高的要求，也就意味着更高的质量风险和使用成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种无需醛类化合物组成的液体保存液、可干燥保存的人工心脏瓣膜，人工心脏瓣膜无需特殊独立包装，使用前无需漂洗、装配，可在生产过程中就预装载于输送器中，与输送器统一包装、运输，术前拆开包装后即可直接使用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，包括输送器及出厂前已装载于输送器上的人工心脏瓣膜，其特征在于：所述的人工心脏瓣膜采用生化干态技术处理，人工心脏瓣膜预装载于输送器上，术前打开输送器包装即可直接进行植入手术，所述的生化干态技术处理包括动物组织定型和干燥两部分，

一体式经导管介入人工心脏瓣膜的主要生产工艺包括但不限于：

（1）动物组织采集；

（2）组织清洁；

（3）组织初处理；

（4）组织固定；

（5）瓣叶成型；

（6）定型处理；

(7) 瓣膜支架成型；

(8) 瓣膜支架清洁/消毒；

（9)瓣膜装配；

(10)消毒/灭菌；

(11) 输送器制造；

（12）输送器清洁/消毒；

（13）组织干燥；

（14）瓣膜装载；

（15）系统包装；

（16）系统灭菌。

其中“定型处理”，“组织干燥”，“消毒/灭菌”过程可在整个工艺流程的多个节点多次重复进行。

所述的定型处理包括预先对动物组织漂洗，去除未反应的动物组织固定用的化合物，然后使用定型处理液对动物组织进行处理，定型处理所用的定型处理溶液为有机化合物溶液，包含一种或多种非挥发性的，生物相容的,亲水性的有机化合物。该类有机化合物由多个碳原子和多个羟基构成，羟基连接于碳原子上，包含但不限于水溶性的多元醇，如甘油，乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，丁二醇，山梨糖醇，甘露醇，季戊四醇等；水溶性的糖类，如核糖，麦芽糖，蔗糖，果糖，葡萄糖，右旋糖酐，纤维素，甲基纤维素，果胶；甘油的派生物，如glycerol bori-borate（甘油硼酸）、glycerol borate akerite glycerin alternative（硼酸甘油尖晶石甘油替代物））；水溶性树胶。由于它们良好的吸湿性，良好的水溶性，低挥发性和良好的生物相容性，优选的此类有机化合物为可溶于水的多元醇及其衍生物，更优的为甘油及其衍生物，再优的为甘油；

所述的定型处理溶液浓度范围为30%-95%，定型处理溶液浓度优选值为50%-90%，再优约为50%至70%。

所述定型处理溶液体积至少为被处理的动物组织体积的2倍，更优为50倍，再优为100倍，处理时间与被处理的动物组织厚度、定型处理溶液浓度和动物组织的体积与处理溶液的体积之间的相对比例都有关。优选的，对于厚度从大约0.05mm到2mm的组织，至少需在15至25度的温度下浸泡120分钟；动物组织干燥

定型处理后动物组织的室温空气干燥过程可在保证组织性能的前提下最大程度降低组织中的液体含量。干态的组织可比湿态组织体积减小约1%至40%，而组织的柔韧性则没有明显变化。室温空气干燥的工艺参数包括但不限于温度、相对湿度、时长。典型参数为温度15度至25度，相对湿度10%至30%，至少干燥4小时，最好在洁净室或层流工作台中进行；所述动物组织采集所用于制造人工心脏瓣叶的动物组织包括但不限于哺乳动物的心包、硬脑膜和腹膜；

包装工艺：

使用公认的无菌医疗器械用阻菌包装材料，包装材料空隙最好小于0.2μm且透气，无需灌充任何液体，采用公认的无菌医疗器械的包装工艺。这种包装适于高无菌保证度的灭菌方法，包括但不限于环氧乙烷湿热灭菌，电离辐射灭菌。

工艺灭菌参数包括但不限于，温度，压力，环氧乙烷浓度。典型参数为10%环氧乙烷混合90%的稳定气体比如（CO2，N2）,8-10 psig压力，30°C灭菌24h或者54°C -57°C灭菌130min。

使用前也可进行再水化处理即将生物组织部分暴露于水溶液中，更优为无菌水溶液，再优为无菌生理盐水。

本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

1）特殊工艺处理后的人工心脏瓣膜可干法保存，无需使用醛类物质进行灭菌处理和作为保存液使用，极大地降低了醛类物质对接触人员带来的临床和健康风险；

2）产品组成中无液体保存液，降低了保存和运输的要求；

3）消除了有一定毒性的保存液在术前可能未漂洗干净，发生过多残留的风险；

4）干态生物组织的体积较湿态生物组织有相当程度的减小，而组织的柔韧性则没有明显改变，所以这种干态下的装载过程相对于传统的手术现场的湿态装载，显著减轻了对瓣叶的挤压，同时生物组织的体积减少使整个人工心脏瓣膜可以被压缩的更小，显著降低输送鞘管的尺寸，在介入手术操作时更容易通过血管达到植入病变位置，降低发生血管并发症的可能，扩大了可适用的病人范围；

5）人工心脏瓣膜预装载于输送器中，简化了经导管介入人工心脏瓣膜系统整个产品的组成，人工心脏瓣膜不再需要单独包装，整个产品中不再需要压握装载装置，节省了成本；

6）装载后的人工心脏瓣膜与输送器成为一个统一的整体，可使用公认的高无菌保证水平的灭菌工艺灭菌。产品最终以单一无菌包装方式提供，此单一包装可经历常规医疗器械的储存和运输过程。

7）术前不需反复漂洗、往输送器上装载人工心脏瓣膜，打开包装后即可直接进行植入手术操作，或只需打开包装后，将预装载的部分用无菌生理盐水浸泡若干分钟后进行植入手术操作，减少了操作步骤和难度、降低了对使用人员的要求，在生产环节就装配好瓣膜也保证了装载的效果质量，防止了在手术时的紧张环境中发生误操作的可能；减少了手术准备时间、降低了人工心脏瓣膜在外暴露的时间、增强了无菌保障的可靠性、降低了患者手术相关感染的几率。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的内容作进一步的说明：

实施例一

牛心包生物组织的人工心脏瓣膜生产工艺：

牛心包采集；

牛心包清洁；

牛心包初处理；

牛心包固定；

定型处理；

牛心包瓣叶成型；

镍钛记忆合金主动脉瓣支架成型；

瓣支架清洁/消毒；

主动脉瓣装配；

定型处理；

消毒/灭菌；

主动脉瓣输送器制造；

输送器清洁/消毒；

瓣叶干燥；

主动脉瓣装载入主动脉瓣输送器；

经导管主动脉瓣系统包装；

系统环氧乙烷湿热灭菌；

除“定型处理”和“组织干燥”外，其他工艺技术和参数为生物瓣制造业界公认标准技术。

定型处理工艺：处理液为体积浓度57%的甘油水溶液，牛心包与处理液体积比为1：50，室温下浸泡，时长4小时。

组织干燥工艺：通风柜中，室温干燥，相对湿度10%至30%，时长24小时。

实施例二

猪心包生物组织的人工心脏瓣膜生产工艺：

猪心包采集；

猪心包清洁；

猪心包初处理；

猪心包固定；

猪心包瓣叶成型；

镍钛记忆合金二尖瓣支架成型；

瓣支架清洁/消毒；

二尖瓣装配；

定型处理；

二尖瓣输送器制造；

输送器清洁/消毒；

瓣叶干燥；

二尖瓣装载入二尖瓣输送器；

经导管二尖瓣系统包装；

系统电离辐射灭菌；

除“定型处理”和“组织干燥”外，其他工艺技术和参数为生物瓣制造业界公认标准技术。

定型处理工艺：处理液为体积浓度57%的甘油水溶液，牛心包与处理液体积比为1：50，室温下浸泡，时长2小时。

组织干燥工艺：通风柜中，室温干燥，相对湿度10%至30%，时长12小时。

实施例三

预装型经导管人工三尖瓣

牛硬脑膜生物组织的人工心脏瓣膜生产工艺：

牛硬脑膜采集；

牛硬脑膜清洁；

牛硬脑膜初处理；

牛硬脑膜固定；

定型处理；

牛硬脑膜瓣叶成型；

不锈钢合金球囊扩展三尖瓣支架成型；

瓣支架清洁/消毒；

三尖瓣装配；

定型处理；

消毒/灭菌；

三尖瓣输送器制造；

输送器清洁/消毒；

瓣叶干燥；

三尖瓣装载入三尖瓣输送器；

经导管三尖瓣系统包装；

系统环氧乙烷湿热灭菌；

除“定型处理”和“组织干燥”外，其他工艺技术和参数为生物瓣制造业界公认标准技术。

定型处理工艺：处理液为体积浓度57%的甘油水溶液，牛心包与处理液体积比为1：50，室温下浸泡，时长6小时。

组织干燥工艺：通风柜中，室温干燥，相对湿度10%至30%，时长24小时。

实施例四

预装型经导管人工肺动脉瓣

猪腹膜生物组织的人工心脏瓣膜生产工艺：

猪腹膜采集；

猪腹膜清洁；

猪腹膜初处理；

猪腹膜固定；

猪腹膜瓣叶成型；

镍钛记忆合金肺动脉瓣支架成型；

瓣支架清洁/消毒；

肺动脉瓣装配；

定型处理；

消毒/灭菌；

肺动脉瓣输送器制造；

输送器清洁/消毒；

瓣叶干燥；

肺动脉瓣装载入肺动脉瓣输送器；

经导管肺动脉瓣系统包装；

系统电离辐射灭菌；

除“定型处理”和“组织干燥”外，其他工艺技术和参数为生物瓣制造业界公认标准技术。

定型处理工艺：处理液为体积浓度57%的甘油水溶液，牛心包与处理液体积比为1：50，室温下浸泡，时长4小时。

组织干燥工艺：通风柜中，室温干燥，相对湿度10%至30%，时长8小时。

Claims (10)

1.一种一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，包括输送器及出厂前已装载于输送器上的人工心脏瓣膜，其特征在于：所述的人工心脏瓣膜采用生化干态技术处理，人工心脏瓣膜预装载于输送器上，术前打开输送器包装即可直接进行植入手术，所述的生化干态技术处理包括动物组织定型和干燥两部分，

一体式经导管介入人工心脏瓣膜的主要生产工艺包括但不限于：

（1）动物组织采集；

（2）组织清洁；

（3）组织初处理；

（4）组织固定；

（5）瓣叶成型；

（6）定型处理；

（7）瓣膜支架成型；

（8）瓣膜支架清洁/消毒；

（9）瓣膜装配；

（10）消毒/灭菌；

（11）输送器制造；

（12）输送器清洁/消毒；

（13）组织干燥；

（14）瓣膜装载；

（15）系统包装；

（16）系统灭菌；

其中“定型处理”，“组织干燥”，“消毒/灭菌”过程可在整个工艺流程的多个节点多次重复进行。

2.根据权利要求1所述的一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，其特征在于：所述的定型处理包括预先对动物组织漂洗，去除未反应的动物组织固定用的化合物，然后使用定型处理液对动物组织进行处理，定型处理所用的定型处理溶液为有机化合物溶液，包含一种或多种非挥发性的，生物相容的,亲水性的有机化合物；该类有机化合物由多个碳原子和多个羟基构成，羟基连接于碳原子上，包含但不限于水溶性的多元醇、水溶性的糖类、甘油派生物和水溶性树胶。

3.根据权利要求2所述的一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，其特征在于：所述的定型处理溶液浓度范围为30%-95%。

4.根据权利要求2所述的一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，其特征在于：所述定型处理溶液浓度优选值为50%-70%。

5.根据权利要求2所述的一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，其特征在于：所述定型处理溶液的体积与动物组织体积之比至少为2。

6.根据权利要求2所述的一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，其特征在于：所述定型处理溶液的体积与动物组织体积之比的优选值为100。

7.根据权利要求1所述的一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，其特征在于：所述定型处理至少需在15至25度的温度下浸泡120分钟，使定型处理溶液与包含在动物组织间隙中的水溶液达成平衡后，动物组织可脱离液体保存。

8.根据权利要求1所述的一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，其特征在于：所述组织干燥的工艺参数为：温度15度-25度，相对湿度10%-30%，至少干燥4小时。

9.根据权利要求1所述的一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，其特征在于：所述动物组织采集所用于制造人工心脏瓣膜的动物组织包括但不限于哺乳动物的心包、硬脑膜和腹膜。

10.根据权利要求1所述的一体式经导管介入人工心脏瓣膜系统，其特征在于：所述的系统包装采用阻菌包装材料，包装材料透气，可通过将整个包装好的系统暴露在环氧乙烷气体中或电离辐射中进行整体统一灭菌。