CN106632287B - 靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的结构式为

Description

靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿 瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一类新型的靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物，以及它们的制备方法和它们在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
癌症是人类健康的威胁因素之一，传统的抗癌药多是细胞毒类药物，这类药物在杀伤癌细胞的同时，对正常的人体组织细胞也有极大的毒副作用，为了提高药物对癌细胞作用的选择性，人们已开始关注针对关键基因、调控分子和特定细胞受体为治疗靶点的药物的研究。
研究表明，当酪氨酸激酶过度活化时，细胞生长调控失去控制，死亡受阻，始终处于增殖状态，最后导致恶性肿瘤的发生。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为治疗肿瘤的新途径之一。
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中已发挥了重要的作用，其通过与ATP竞争性地与受体酪氨酸激酶结合，使酪氨酸激酶的催化活性和酪氨酸激酶自身酪氨酸残基的磷酸化受到抑制，从而阻断下游信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞增殖，加速肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤浸润和转移。
人们已经发现了一些小分子表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，如黄酮、异黄酮类、喹唑啉类、喹啉类、嘧啶类、吲哚类和吲唑类等化合物。其中，活性较高、选择性较好的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂是4-芳氨基喹唑啉类化合物，如已上市的抗肿瘤化合物拉帕替尼(Lapatinib)、埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和EKB-2569等。这些药物在肿瘤的治疗中发挥了良好的作用，但长期使用后会产生明显的药物耐受性，给肿瘤的后期治疗带来困难。因此，发现新的抗肿瘤化合物以降低药物的毒副作用和克服肿瘤细胞的耐药性仍具有重要的意义。近年来，以EGFR酪氨酸激酶为作用靶点设计合成抗肿瘤药物成为研究热点之一。其中，拉帕替尼作为一种新型的可逆酪氨酸激酶抑制剂，在治疗多种恶性肿瘤尤其是晚期的乳腺癌方面具有较好的疗效。靛红是一个很重要的医药中间体与原料，靛红及其衍生物具有多种生理活性。C-3取代靛红衍生物的生理活性包括抗癌、抗病毒、抗惊厥等。当C-3为腙或亚胺取代时，可以抑制酪氨酸激酶活性。药效基团的杂合是一种有效的、常用的发现新药物的方法，两个或两个以上的生物活性片段的杂合，有互补的药效功能或不同的作用机制，通常表现出协同的作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一类新的具有抗肿瘤活性的靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：这类靛红衍生物的结构式如下所示：
式中X代表氢、氟、氯、溴、碘中的任意一种，Ar代表3-乙炔基苯基、4-(E)-丙烯基苯基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基、3-氯-4-氟苯基中的任意一种。
上述靛红衍生物优选下列化合物A～L中的任意一种：
A：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
B：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
C：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
D：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
E：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
F：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
G：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
H：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
I：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
J：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
K：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
L：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
上述靛红衍生物的合成路线和合成方法如下：
将式2所示的靛红腙与式1所示的4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉在醋酸存在下缩合即可得到式3所示的靛红衍生物。
本发明靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，其按常规药用制剂，与药学上可接受的载体按照各种制剂的常规制备工艺制成，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂等。
上述的肿瘤为人皮肤鳞状癌细胞A431、人肺癌细胞NCI-H1975、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549中的任意一种。
本发明靛红衍生物的合成方法简单，对肿瘤细胞的增殖具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，既可以独自用药，也可与其它药物联合使用；其中化合物A、B、C、G、H对人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431的增殖具有明显的抑制作用，其效果明显优于临床使用的抗肿瘤药物拉帕替尼。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
下面实施例中所用的4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉、4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉及4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉参考文献[化学通报，2016,79(4):360～365]中的方法合成；4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉参考文献[中国药科大学学报,2010,41(4):317～320]中的方法合成。其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振数据由Bruker Avance300、400、600超导核磁共振仪测定，TMS作为内标；红外光谱数据采用Nicolet170SXFT-IR红外光谱仪测定；熔点采用X-6显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)测定(温度未进行校正)；质谱数据用Bruker Esquire3000plus质谱仪测定。
实施例1
合成化合物A
将0.17g(0.5mmol)4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉、0.08g(0.5mmol)(Z)-3-腙吲哚啉-2-酮、0.5mL醋酸、10mL乙醇和2mL N,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，在80℃下回流反应6小时，反应完后冷却至室温，抽滤，用乙醇冲洗滤饼，将滤饼在二甲亚砜中重结晶，得到红色固体即化合物A0.18g，其收率为73.5％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C29H18N6O2)m/z[M+H]+:483.1581(计算值483.1569)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.85(s,1H),10.15(s,1H),9.02(s,1H),8.68(s,2H),8.35(d,J＝8.0Hz,2H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝3.4Hz,1H),7.47(d,J＝4.6Hz,1H),7.42(d,J＝4.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),4.25(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.2,158.2,157.2,155.4,152.1,151.9,150.4,149.7,145.3,139.8,134.1,130.1,129.8,129.4,129.3,127.3,127.2,125.3,123.1,122.9,122.8,122.3,119.5,117.2,116.0,111.1,111.0,83.8,81.1；IR νmax(KBr)cm-1:3545,3417,3235,2062,1639,1617,1487,1396,1174,623。
实施例2
合成化合物B
在实施例1中，所用的(Z)-3-腙吲哚啉-2-酮用等摩尔的(Z)-3-腙-5-氟吲哚啉-2-酮替换，其他步骤与实施例1相同，得到红色固体即化合物B 0.18g，其收率为72.6％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C29H17FN6O2)m/z[M+H]+:501.1491(计算值501.1475)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.83(s,1H),10.05(s,1H),9.00(s,1H),8.67(s,1H),8.63(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,2H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),4.20(s,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.8,158.4,157.7,157.0,155.9(d,1JC-F＝277.9Hz),152.3,151.6(d,4JC-F＝2.5Hz),150.0,149.1,141.1,139.2,129.0,128.9,128.8,127.0,126.7,125.2,122.9,121.8,120.0,119.9,119.2,117.2(d,3JC-F＝9.2Hz),116.2(d,2JC-F＝26.4Hz),115.4(d,2JC-F＝12.5Hz),111.6(d,3JC-F＝7.7Hz),110.6,83.4,80.6；IRνmax(KBr)cm-1:3563,3416,3235,2061,1718,1698,1616,1519,1035,624。
实施例3
合成化合物C
在实施例1中，所用的(Z)-3-腙吲哚啉-2-酮用等摩尔的(Z)-3-腙-5-氯吲哚啉-2-酮替换，其他步骤与实施例1相同，得到红色固体即化合物C 0.20g，其收率为76.3％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C29H17ClN6O2)m/z[M+H]+:517.1182(计算值:517.1180)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.90(s,1H),9.96(s,1H),8.93(s,1H),8.64(s,1H),8.59(s,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(s,2H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),4.20(s,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.5,157.8,157.0,155.6,155.0,152.4,150.0,149.1,143.5,143.4,139.2,132.9,129.1,128.9,127.1,127.0,126.7,126.1,126.0,125.4,123.2,121.8,119.3,118.0,115.5,112.2,110.5,83.4,80.6；IRνmax(KBr)cm-1:3555,3416,3235,2062,1719,1638,1616,1396,1174,623。
实施例4
合成化合物D
在实施例1中，所用的4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉用等摩尔的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉替换，其他步骤与实施例1相同，得到红色固体即化合物D 0.18g，其收率为72.1％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C30H22N6O2)m/z[M+H]+:499.1900(计算值:499.1882)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.85(s,1H),10.08(s,1H),8.98(s,1H),8.64(s,1H),8.60(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝3.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,3H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(d,J＝15.9Hz,1H),6.25(dq,J＝13.3,6.1Hz,1H),1.86(d,J＝6.1Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.8,164.3,157.7,156.7,154.9,151.6,151.1,149.6,149.2,144.9,137.6,133.6,133.3,130.4,129.6,129.1,128.5,126.7,125.8,124.5,122.7,122.5,122.4,122.0,119.1,116.8,115.5,110.6,110.4,18.2；IRνmax(KBr)cm-1:3416,3001,2062,1617,1518,1487,1397,1175,787,622。
实施例5
合成化合物E
在实施例4中，所用的(Z)-3-腙吲哚啉-2-酮用等摩尔的(Z)-3-腙-5-氟吲哚啉-2-酮替换，其他步骤与实施例4相同，得到红色固体即化合物E 0.20g，其收率为75.8％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C30H21FN6O2)m/z[M+H]+:517.1795(计算值:517.1788)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.84(s,1H),10.00(s,1H),9.00(s,1H),8.67(s,1H),8.58(s,1H),8.25(d,J＝9.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝3.6Hz,1H),7.42(d,J＝3.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(t,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),6.41(d,J＝15.7Hz,1H),6.26(dq,J＝13.3,6.3Hz,1H),1.86(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.8,158.4,157.6,157.1,156.8,155.1,152.3,150.7(d,1JC-F＝250.0Hz),149.1,141.2,137.6,133.2,130.4,128.7(d,2JC-F＝16.6Hz),126.6,125.7,125.6,124.5,122.9,122.6(d,2JC-F＝17.3Hz),120.0,119.9,119.3,117.2(d,3JC-F＝9.1Hz),116.2,116.1,115.5,111.6(d,3JC-F＝8.1Hz),110.5,18.2；IRνmax(KBr)cm-1:3417,2986,2062,1617,1486,1397,1173,1003,787,622。
实施例6
合成化合物F
在实施例4中，所用的(Z)-3-腙吲哚啉-2-酮用等摩尔的(Z)-3-腙-5-氯吲哚啉-2-酮替换，其他步骤与实施例4相同，得到红色固体即化合物F 0.21g，其收率为79.3％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C30H21ClN6O2)m/z[M+H]+:533.1509(计算值:533.1493)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.96(s,1H),10.03(s,1H),9.04(s,1H),8.71(s,1H),8.59(s,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝6.7Hz,2H),7.58(s,1H),7.43-7.38(m,4H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝15.8Hz,1H),6.28(dd,J＝15.8,5.6Hz,1H),1.87(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.5,157.8,157.1,152.3,149.9,149.0,143.5,141.3,140.7,140.2,133.3,132.9,130.4,129.1,128.8,128.6,126.6,126.1,125.7,124.5,123.5,122.8,122.7,122.6,119.5,119.4,118.1,112.2,110.4,18.2；IRνmax(KBr)cm-1:3448,3409,2990,1722,1614,1515,1394,1178,786,624。
实施例7
合成化合物G
在实施例1中，所用的4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉用等摩尔的4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉替换，其他步骤与实施例1相同，得到红色固体即化合物G 0.21g，其收率为69.3％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C34H22ClFN6O3)m/z[M+H]+:617.1512(计算值:617.1504)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.85(s,1H),10.07(s,1H),8.97(s,1H),8.65(s,1H),8.61(s,1H),8.31(m,2H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.57(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.36–7.33(m,2H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.5Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),5.27(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.3,162.7(d,1JC-F＝243.8Hz),158.2,157.3,155.5,152.1,151.7,150.4,150.3,149.7,145.4,140.1(d,3JC-F＝7.5Hz),134.1,133.6,131.0(d,3JC-F＝8.3Hz),130.2,129.7,129.3,127.2,124.5,123.8(d,4JC-F＝2.5Hz),122.9,122.7,121.6,119.4,117.3,115.9,115.2(d,2JC-F＝20.8Hz),114.8,114.7,114.5(d,2JC-F＝22.0Hz),111.1,110.9,69.9；IR νmax(KBr)cm-1:3550,3416,2062,1638,1617,1487,1396,1174,787,622。
实施例8
合成化合物H
在实施例7中，所用的(Z)-3-腙吲哚啉-2-酮用等摩尔的(Z)-3-腙-5-氟吲哚啉-2-酮替换，其他步骤与实施例7相同，得到红色固体即化合物H 0.23g，其收率为72.1％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C34H21ClF2N6O3)m/z[M+H]+:635.1418(计算值:635.1410)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.85(s,1H),9.99(s,1H),8.95(s,1H),8.66(s,1H),8.58(s,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(d,J＝3.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H)，7.40(d,J＝3.3Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),5.25(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.8,162.2(d,1JC-F＝243.6Hz),158.4,157.6,157.0,155.9(d,1JC-F＝265.2Hz),152.3,151.7,149.8,149.7,149.1,141.1,139.6(d,3JC-F＝7.9Hz),132.9,130.5(d,3JC-F＝8.4Hz),128.8(d,2JC-F＝30.9Hz),126.6,124.2,123.3(d,4JC-F＝2.6Hz),122.9,122.4,121.1,120.0(d,4JC-F＝2.6Hz),119.9(d,2JC-F＝24.1Hz),119.1,117.2(d,3JC-F＝9.6Hz),116.3,115.3,114.7(d,2JC-F＝21.1Hz),114.2,114.0(d,2JC-F＝21.9Hz),111.5(d,3JC-F＝7.4Hz),110.4,69.4；IR νmax(KBr)cm-1:3549,3416,3235,2062,1638,1617,1488,1396,1174,623。
实施例9
合成化合物I
在实施例7中，所用的(Z)-3-腙吲哚啉-2-酮用等摩尔的(Z)-3-腙-5-氯吲哚啉-2-酮替换，其他步骤与实施例7相同，得到红色固体即化合物I 0.26g，其收率为78.7％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C34H21Cl2FN6O3)m/z[M+H]+:651.1118(计算值:651.1114)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.93(s,1H),9.93(s,1H),8.92(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝3.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.37–7.33(m,2H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(t,J＝8.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),5.26(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.5,162.2(d,1JC-F＝243.7Hz),157.7,157.0,155.0,152.5,151.6,149.8,148.9,143.4,139.6(d,3JC-F＝7.4Hz),132.9,132.7,130.5(d,3JC-F＝8.4Hz),129.2,128.6(d,2JC-F＝24.2Hz),126.5,126.0,124.3,123.4,123.3(d,4JC-F＝2.6Hz),122.5,121.0,119.2,118.0,115.3,114.7(d,2JC-F＝20.8Hz),114.3,114.2,114.1,113.9,112.0,110.3,69.4；IR νmax(KBr)cm-1:3551,3417,2062,1617,1487,1397,1174,1002,787,622。
实施例10
合成化合物J
在实施例1中，所用的4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉用等摩尔的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉替换，其他步骤与实施例1相同，得到红色固体即化合物J 0.21g，其收率为82.5％，m.p.>280℃，结构表征数据为：HRMS(C27H16ClFN6O2)m/z[M+H]+:511.1101(计算值:511.1085)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.85(s,1H),10.22(s,1H),9.01(s,1H),8.67(s,2H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.32(d,J＝7.9Hz,1H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(t,J＝9.8Hz,2H),7.59(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.8,157.2(d,1JC-F＝159.9Hz),154.9,152.7,151.6,151.2,150.0,149.9,149.3,144.9,136.3,133.7,129.7,129.4,128.9,127.4,127.0,126.9,123.7,122.5(d,3JC-F＝6.8Hz),122.4,122.3(d,4JC-F＝3.8Hz),118.9,116.7(d,3JC-F＝6.8Hz),116.6,115.4,110.6(d,2JC-F＝15.1Hz)；IRνmax(KBr)cm-1:3554,3508,3382,2986,1622,1498,1413,929,788,611。
实施例11
本发明吲哚啉-2-酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
发明人分别将上述实施例合成的化合物A～J作为受试化合物，测试其对对肿瘤细胞的生长抑制的作用，具体试验情况如下：
1、细胞株
人皮肤鳞状癌细胞A431、人肺癌细胞NCI-H1975、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549，均购自中国科学院上海细胞库。
2、试剂和材料
MTT(MPBIO)、96孔细胞培养板(CorningCostar)、胎牛血清(Gibco)、DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium powder,high glucose,Gibco BRL,Gibco)、青霉素、链霉素(碧云天)、胰蛋白酶消化液(碧云天)、酶标仪(PE Enspire)。
3、实验步骤
(1)细胞培养
A431、NCI-H1975、SW480和A549细胞在完全培养基(含有10％(v/v)胎牛血清、100units/mL青霉素、100μg/mL链霉素和2mnol/L L-谷氨酰胺的DMEM培养基)中，置于饱和湿度、37℃、5％CO2温箱中培养。每隔2～3天传代一次。
(2)抗肿瘤活性检测
化合物A～J对肿瘤细胞的生长抑制活性利用MTT法进行测定。分别取对数生长期的人肿瘤细胞，用0.25％的胰蛋白酶消化液消化、离心、重悬后计数，制备细胞悬液，调整细胞悬液浓度为2.0×104～5×104个/mL。取细胞悬液接种于96孔培养板中(100μL/孔)，置饱和湿度、37℃和5％CO2培养箱中培养24h。用完全培养基稀释受试化合物至所需浓度，加入已接种人肿瘤细胞的96孔培养板中(100μL/孔)，DMSO终浓度为0.5％，置于培养箱中培养72h。将MTT加入96孔板中(20μL/孔)，培养箱中反应4h。吸弃孔内液体，加入DMSO(150μL/孔)，摇床上震荡10min，使甲臜完全溶解。然后用酶标仪测定570nm波长处的吸光度(OD值)，630nm波长处的吸光度作为参比，以相应溶剂作为对照，计算细胞生长抑制率。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制率的计算方式如下：
肿瘤细胞生长抑制率％＝[1-(ODs-ODNC)/(ODPC-ODNC)]×100％
其中：ODS表示样品孔的吸光度值(细胞+待测化合物+MTT)；ODPC表示对照孔的吸光度值(细胞+DMSO+MTT)；ODNC表示调零孔的吸光度值(完全培养基+DMSO+MTT)；ODs＝OD570s-OD630s；ODPC＝OD570PC-OD630PC；ODNC＝OD570NC-OD630NC。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制曲线的拟合及IC50的计算：
采用Graphpad Prism5拟合受试化合物对肿瘤细胞生长的抑制曲线，并得出IC50值。每组设置3个复孔，至少重复3次。
4、实验结果
以临床使用的抗肿瘤药物拉帕替尼为阳性对照，实验结果如表1所示。
表1受试化合物抑制肿瘤细胞增殖的IC50(μmol/L)
由表1中实验数据可见，受试化合物A、B、C、G、H对人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431的增殖具有明显的抑制作用，其效果明显优于拉帕替尼。同时，受试化合物A对人肺癌细胞株A549的增殖具有明显的抑制作用，受试化合物C对人结肠癌细胞株SW480和人非小细胞肺癌细胞株NCI-H1975的增殖具有明显的抑制作用。

Claims (3)

1.一类靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物，其特征在于该衍生物为下列化合物A～L中的任意一种：
A：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
B：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
C：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
D：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
E：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
G：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
H：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
J：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
K：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
L：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
2.权利要求1所述的靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，其特征在于：所述的肿瘤为人皮肤鳞状癌细胞A431、人肺癌细胞NCI-H1975、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549中的任意一种。
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