CN106573043A - 抑制ctl的凋亡或阻断ctl的诱导抑制的疫苗药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供能够普遍地用于对各种抗原进行细胞性免疫诱导的、发挥高的诱导效果的疫苗药物组合物。本发明为一种疫苗药物组合物，其特征在于，其抑制CTL的凋亡、或阻断CTL的诱导抑制。

Description

抑制CTL的凋亡或阻断CTL的诱导抑制的疫苗药物组合物

技术领域

本发明涉及抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导的抑制。

背景技术

通常广泛使用的疫苗是微生物或病毒等的病原体或将其一部分的毒性减弱或无效化后的物质，通过给予至生物体来诱导用于预防感染症的免疫。另外，除此以外有使细胞性免疫机构识别癌细胞特异性抗原，以诱导通过细胞性免疫系统对癌细胞的特异性攻击为目的的癌疫苗，作为癌治疗方法之一使用。

在癌治疗中，也知晓为了提高诱导细胞性免疫的癌疫苗的作用而利用佐剂的情况。作为佐剂，例如可列举出：1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-4-胺、咪喹莫特(例如参照[专利文献1])、环状二GMP(c-di-GMP)等环状二核苷酸类似物(例如参照[专利文献2]和[专利文献3])和TLR2、3、7、8、9配体(例如[专利文献4])。

然而，利用细胞性免疫进行癌等疾病治疗时需要持续性地诱导抗原特异性CD8阳性T细胞，通常需要进行多次免疫治疗。然而，报告有：若多次注射给予抗原、佐剂，则抗原特异性CD8阳性T细胞中会高表达作为免疫抑制受体的PD-1受体(例如参照[非专利文献1])，已知的是：PD-1受体在抗原呈递细胞、癌细胞的PD-L1上被识别，诱发CD8阳性T细胞的程序性细胞死(凋亡)，使抗原特异性CD8阳性T细胞的诱导降低。即，由此，在仅给予抗原及佐剂时，无法有效地诱导抗原特异性CD8阳性T细胞。

另外，除了上述以外还报道有：若多次注射给予抗原、佐剂，则抗原特异性CD8阳性T细胞减少(例如[非专利文献2])。由此，在仅给予抗原及佐剂时，无法有效地诱导抗原特异性CD8阳性T细胞。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表平7-505883号公报

专利文献2：日本特表2007-529531号公报

专利文献3：美国专利申请公开第2008/0286296号说明书

专利文献4：美国专利申请公开第2008/0193487号说明书

非专利文献

非专利文献1：Daisuke Muraoka et al.,The Journal of Immunology,185,3768-3776(2010)

非专利文献2：Yoshihiro Oka et al.,Current Opinion in Immunology,20:211-220(2008)

发明内容

发明要解决的问题

鉴于上述现状，本发明的目的在于提供一种疫苗药物组合物，其是能够普遍用于对各种抗原进行细胞性免疫诱导的、在持续性给予时能够有效地诱导抗原特异性CD8阳性T细胞的疫苗药物组合物。

用于解决问题的方案

作为在多次给予时有效地且持续性诱导抗原特异性CD8阳性T细胞的方法，本发明人等着眼于：抑制抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达。并且，进行了广泛深入的研究，结果发现：通过确定细胞性免疫诱导促进剂的种类，控制抗原与细胞性免疫诱导促进剂的给予量的比率，从而能够抑制抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体的表达。即，发现能够抑制CD8阳性T细胞的凋亡诱导。

另外，作为在多次给予时有效地且持续性诱导抗原特异性CD8阳性T细胞的方法，本发明人等着眼于：在参与细胞性免疫的各种细胞中辅助性T细胞特别是Th1细胞数与Treg细胞数的平衡。Th1细胞使细胞性免疫增强，Treg细胞抑制细胞性免疫。着眼于他们的数量的平衡，进行了广泛深入的研究，结果发现：通过使相对于Treg细胞数的Th1细胞数的比率增大，从而即使在多次给予时也使细胞性免疫诱导增强。具体而言，发现：特定细胞性免疫诱导促进剂的种类，控制抗原量和细胞性免疫诱导促进剂的给予量的比率，就能够控制Th1细胞数和Treg细胞数的平衡。

即，本发明为一种疫苗药物组合物，其特征在于，其为包含抗原的用于细胞性免疫诱导的给予用疫苗药物组合物，抑制CTL的凋亡或阻断CTL的诱导抑制。

另外，本发明的疫苗药物组合物优选给予了上述疫苗药物组合物的免疫评价用模型动物中的抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达比率为40％以下。

另外，本发明的疫苗药物组合物优选给予了上述疫苗药物组合物的免疫评价用模型动物中的抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率为30％以下。

另外，本发明的疫苗药物组合物优选控制给予了上述疫苗药物组合物的免疫评价用模型动物中的抗原特异性Th1/Treg比率。

另外，本发明的疫苗药物组合物优选将给予了上述疫苗药物组合物的免疫评价用模型动物中的抗原特异性Th1/Treg比率控制在0.001％以上或0.01％以上或0.1％以上或1％以上或10％以上或30％以上。

另外，本发明的疫苗药物组合物优选进一步含有第一细胞性免疫诱导促进剂。

另外，本发明的疫苗药物组合物优选多次给予。

另外，本发明的疫苗药物组合物中的第一细胞性免疫诱导促进剂优选为TLR配体和/或环氧化酶(Cyclooxygenase)抑制剂。

另外，本发明的疫苗药物组合物优选进一步含有作为辅助肽(helper peptide)的第二细胞性免疫诱导促进剂。

以下对本发明进行详细说明。

在本说明书中，为了更容易理解本发明的疫苗药物组合物，而对使用的术语的定义进行说明。没有定义的术语只要没有特别提示出与上下文中不同的启示，则具有本领域技术人员特别是医学、药学、免疫学、细胞生物学、生化学、高分子化学等领域中的本领域技术人员通常所理解的意思。

本发明的疫苗药物组合物是包含抗原的用于细胞性免疫诱导的给予用疫苗药物组合物，是抑制CTL的凋亡的或阻断CTL的诱导抑制的组合物质。术语“CTL”是指细胞毒性T细胞。

本发明的疫苗药物组合物包含至少一种的抗原。

上述抗原是指能够诱导免疫应答的所有物质。上述抗原没有特别限定，例如可列举出：蛋白、肽等。另外，抗原在要求皮肤渗透性的经皮给药时，优选使用分子量小的抗原，例如可以使用由约8～约12个的氨基酸组成的肽。

上述抗原没有特别限定，例如可列举出：癌抗原肽、源自感染性病原体的肽。

在本说明书中使用时，术语“癌”是指癌基因的异常表达。作为上述癌，例如可列举出：造血器官肿瘤、实体癌等伴随过量表达的癌。

在本说明书中使用时，术语“基因的异常表达”是指在某细胞中的该基因的表达水平与相同组织的其它细胞相比，以例如2倍以上、4倍以上等的倍率显著上升或降低。

在本说明书中使用时，术语“过量表达”是指异常表达的表达水平的上升。基因的表达水平可以使用该技术领域中公知的任意方法容易地测定。

作为上述癌基因，例如可列举出：存活蛋白基因、GPC3基因、HER2/neu基因、MAGE3基因、MAGE A1基因、MAGE A3/A6基因、MAGE A4基因、MAGE12基因、蛋白酶-3基因、AFP基因、CA-125基因、CD44基因、CEA基因、c-Kit基因、c-met基因、c-myc基因、L-myc基因、COX2基因、Cyclin(细胞周期蛋白)D1基因、Cytokeratin(细胞角蛋白)-7基因、Cytokeratin-19基因、Cytokeratin-20基因、E2F1基因、E2F3基因、EGFR基因、Gli1基因、hCGβ基因、HIF-1α基因、HnRNP A2/B1基因、hTERT基因、MDM基因、MDR-1基因、MMP-2基因、MMP-9基因、Muc-1基因、Muc-4基因、Muc-7基因、NSE基因、ProGRP基因、PSA基因、RCAS1基因、SCC基因、抗胸腺细胞球蛋白(thymoglobulin)基因、VEGF-A基因、VEGF-A基因等。

在伴随上述存活蛋白基因的异常表达的癌中，包括恶性淋巴瘤、膀胱癌、肺癌、大肠癌等，但不限定于这些。在伴随上述GPC3基因的异常表达的癌中，包括肝癌、胆管癌、胃癌等，但不限定于这些。在伴随上述HER2/neu基因的异常表达的癌中，包括乳癌、胃癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等，但不限定于这些。在伴随上述MAGE3基因的异常表达的癌中，包括黑色素瘤、肺癌、头颈部癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肝癌等，但不限定于这些。在伴随上述蛋白酶-3基因的异常表达的癌中，包括急性骨髄性白血病、胰腺癌等，但不限定于这些。

在本说明书中使用时，术语“癌抗原”是指在肿瘤细胞或癌细胞特异性表达，能够诱导细胞性免疫应答的蛋白质、肽等物质，具体而言是指基于上述癌基因而表达的蛋白质及源自该蛋白质的部分肽。

在本说明书中使用时，术语“癌抗原肽”是源自癌抗原蛋白的部分肽，是能够诱导细胞性免疫应答的物质。通常，癌抗原肽通过作为癌基因的产物的癌抗原蛋白在癌细胞内分解而生成，通过MHC I类分子而在癌细胞的表面呈递。

上述癌抗原肽也可以是自癌细胞分离和纯化而成的内源性的癌抗原肽，也可以是具有与内源性的癌抗原肽相同的氨基酸序列的合成肽。作为上述癌抗原肽，具体而言，优选存活蛋白2B肽、GPC3肽、HER2/neu＿A24肽、MAGE3＿A24肽、PR1肽、HER2/neu＿A02肽、MAGE3＿A02肽、HER2/neu＿E75肽、MUC1肽或它们的变异肽。

在本说明书中使用时，术语“存活蛋白2B肽”是指由序列Ala Tyr Ala Cys AsnThr Ser Thr Leu(序列号1)组成的、源自癌基因产物存活蛋白的肽。

在本说明书中使用时，术语“GPC3肽”是指由序列Glu Tyr Ile Leu Ser Leu GluGlu Leu(序列号2)组成的、源自癌基因产物GPC3的肽。

在本说明书中使用时，术语“HER2/neu＿A24肽”是指由序列Thr Tyr Leu Pro ThrAsn Ala Ser Leu(序列号3)组成的、源自癌基因产物HER2/neu的HLA-A24限制性肽。

在本说明书中使用时，术语“MAGE3＿A24肽”是指由序列Ile Met Pro Lys AlaGly Leu Leu Ile(序列号4)组成的、源自癌基因产物MAGE3的HLA-A24限制性肽。

在本说明书中使用时，术语“PR1肽”是指由序列Val Leu Gln Glu Leu Asn ValThr Val(序列号5)组成的、源自癌基因产物蛋白酶-3的肽。

在本说明书中使用时，术语“HER2/neu＿A02肽”是指由序列Lys Val Phe Gly SerLeu Ala Phe Val(序列号6)组成的、源自癌基因产物HER2/neu的HLA-A02限制性肽。

在本说明书中使用时，术语“MAGE3＿A02肽”是指由序列Lys Val Ala Glu IleVal His Phe Leu(序列号7)组成的、源自癌基因产物MAGE3的HLA-A02限制性肽。

在本说明书中使用时，术语“HER2/neu＿E75肽”是指由序列Lys Ile Phe Gly SerLeu Ala Phe Leu(序列号8)组成的、源自癌基因HER2/neu的产物(HER2蛋白)的肽。

在本说明书中使用时，术语“MUC1肽”是指由序列Ser Thr Ala Pro Pro Val HisAsn Val(序列号9)组成的，源自作为在多个癌细胞上高表达的糖蛋白的MUC1蛋白的肽。

在本说明书中使用时，术语“改性肽”是指肽的全部或一部分的氨基酸通过置换或修饰等改性而成的肽。

上述改性肽没有特别限定，例如可列举出：(a)肽的氨基酸序列中1个～多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)氨基酸进行了置换、缺失或添加的氨基酸序列的肽；(b)肽的氨基酸序列中全部或一部分氨基酸(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)进行了修饰的氨基酸序列所组成的肽等。

上述变异肽可具有的氨基酸的修饰没有特别限定，可列举出例如：乙酰化、甲基化等烷基化、糖基化(Glycosylation)、羟基化、羧基化，醛化、磷酸化、磺酰化、甲酰化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化、硬脂酰化等脂肪链附加修饰；辛酰基化、酯化、酰胺化、脱酰胺化、胱氨酸修饰、谷胱甘肽修饰、巯基乙酸修饰等二硫键形成修饰、糖化、泛素化、琥珀酰亚胺形成、谷氨酰化和异戊烯化等。

上述变异肽也可为含有1个以上的氨基酸的置换、缺失或添加与1个以上的氨基酸的修饰组合的肽。

在本说明书中使用时，术语“源自感染性病原体的抗原”是指感染性病原体或其构成成分或源自它们的物质，是能够诱导细胞性免疫应答的物质。因此，通过将源自上述感染性病原体的抗原与上述第一细胞性免疫诱导促进剂一同向对象进行给予，从而能够处置或预防感染性疾病。

在本发明的优选的方式中，可以使用例如IPEP87肽、HBVenv肽或它们的变异肽作为源自感染性病原体的抗原。

在本说明书中使用时，术语“IPEP87肽”是指由序列Asp Leu Met Gly Tyr IlePro Ala Val(序列号10)组成的、源自丙型肝炎病毒(HCV)蛋白的肽。

在本说明书中使用时，术语“HBVenv肽”是指由序列Trp Leu Ser Leu Leu ValPro Phe Val(序列号11)组成的、源自乙型肝炎病毒(HBV)蛋白的肽。

在本说明书中使用时，术语“感染性疾病”是指由感染性病原体的感染、增殖等所引起的疾病。

作为上述感染性疾病，没有特别限定，例如可列举出：腺病毒(例如，人腺病毒)、疱疹病毒(例如，单纯疱疹病毒、水痘/带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人疱疹病毒或卡波西肉瘤相关疱疹病毒)、小核糖核酸病毒(例如，脊髓灰质炎病毒、感冒病毒或甲型肝炎病毒)、痘病毒(例如，天花病毒、痘苗病毒或传染性软疣病毒)、小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠道病毒)、正粘病毒(例如，流感病毒)、副粘病毒(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)或新城疫病毒)、细小病毒(例如，腺随伴病毒)、外衣病毒(例如，风疹病毒)、冠状病毒(例如，SARS冠状病毒)、嗜肝DNA病毒(例如，乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如，乙型脑炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒、西尼罗热病毒、圣路易脑炎病毒、墨雷谷脑炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、丙型肝炎病毒或庚型肝炎病毒)、肝炎病毒(例如，戊型肝炎病毒)、乳头瘤病毒(例如，人乳头瘤病毒)、杯状病毒(例如，诺如病毒)、弹状病毒(例如，狂犬病毒或水泡性口炎病毒)、纤丝病毒(例如，埃博拉出血热病毒)、沙粒病毒(例如，拉沙病毒或丁型肝炎病毒)、布尼亚病毒(例如，加里福尼亚脑炎病毒或裂谷热病毒)、呼肠孤病毒(例如，轮状病毒)或逆转录病毒(例如，人类免疫缺陷病毒(HIV)或成人T细胞白血病病毒)导致的感染而患上的疾病等病毒疾病；埃希氏菌属、肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌、志贺菌、李斯特菌、气杆菌、螺杆菌、克雷伯菌、变形杆菌、假单胞菌、链球菌、衣原体、支原体、肺炎球菌、淋球菌、梭菌、芽孢杆菌、棒状杆菌、分枝杆菌、弯曲杆菌、弧菌、沙雷氏菌、普罗威登斯菌、色杆菌、布鲁氏菌、耶尔森菌、嗜血杆菌或博德特杆菌等由细菌感染患上的疾病等细菌疾病；衣原体、念珠菌病、曲霉菌病、组织胞浆菌病、隐球菌性髓膜炎等真菌疾病；疟疾、肺孢子虫性肺炎、利什曼病、隐孢子虫病、弓形虫病以及锥虫感染等。

上述的肽可以是游离形或药理学上容许的任意的盐形的形态。

例如可列举出：酸盐(乙酸盐、TFA盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、琥珀酸盐、硝酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、丙酸盐、蚁酸盐、苯甲酸盐、苦味酸盐、苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、戊二酸盐、各种氨基酸盐等)、金属盐(例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐)、铝盐等)、胺盐(例如，三乙胺盐、苄胺盐、二乙醇胺盐、叔丁基胺盐、二环己胺盐、精氨酸盐、二甲基氯化铵盐、铵盐等)等。其中优选乙酸盐或TFA盐。

上述的肽可以通过公知的方法进行合成或产生、进行分离和纯化而获得。

本发明的疫苗药物组合物是包含上述抗原的用于细胞性免疫诱导的给予用疫苗组合物，是将被给予了上述组合物的免疫评价用模型动物中的抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达比率优选调整为40％以下的范围的组合物、更优选为调整至20％～40％的范围的组合物。

另外，本发明的疫苗药物组合物通过将被给予的免疫评价用模型动物中的抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导的比率优选调整为30％以下的范围，从而能够有效地诱导细胞性免疫。

上述抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率可以通过使用了免疫评价用模型动物的免疫诱导实验和使用了识别抗原特异性CD8阳性T细胞的四聚体(Tetramer)的流式细胞术(FACS)进行测定。用于测定抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率的样品为免疫评价用模型动物的脾脏或淋巴结。

另外，也可以通过上述的FACS来测定上述抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体的表达比率。用于测定抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达比率的样品为免疫评价用模型动物的脾脏或淋巴结。

本发明的疫苗药物组合物控制被给予的免疫评价用模型动物中的抗原特异性Th1/Treg比率，Th1/Treg比率的范围例如为0.001％以上、0.01％以上、0.1％以上、1％以上、10％以上、30％以上。Th1细胞为使细胞性免疫增强的细胞，Th1/Treg比率越高越好，最优选为100％。

上述抗原特异性Th1/Treg比率可以通过上述的FACS进行测定。用于测定抗原特异性Th1/Treg比率的样品为免疫评价用模型动物的脾脏或淋巴结。

本发明的疫苗药物组合物优选进一步含有第一细胞性免疫诱导促进剂。

在本说明书中使用时，术语“细胞性免疫诱导促进剂”是指诱导一同给予的抗原的细胞性免疫的效率与不这样做时的效率相比能够改善的所有物质，对于促进细胞性免疫诱导的作用机理没有限定，是指本说明书中特定的物质。

作为上述第一细胞性免疫诱导促进剂，优选使用例如：TLR1/2配体、TLR2和Dectin1配体、TLR2/6配体、TLR3配体、TLR5配体、TLR7和/或TLR8配体及TLR9配体等TLR配体；环状二GMP和环状二AMP等环状二核苷酸；乌苯美司、匹多莫德和左旋咪唑盐酸盐等免疫调节低分子药物；依托度酸和洛索洛芬钠等环氧化酶抑制剂；EP2受体拮抗剂、EP4受体拮抗剂、DP受体拮抗剂和IP受体拮抗剂等前列腺素受体拮抗剂；EP3受体激动剂等前列腺素受体激动剂；氯化小檗碱和柚皮素等TSLP产生抑制剂；2’,5’-双脱氧腺苷和烟酸等腺苷酸环化酶抑制剂；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸等ω-3脂肪酸；PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂和PPAR-γ激动剂等PPAR激动剂；D1受体拮抗剂和D5受体拮抗剂等多巴胺受体拮抗剂；D2受体激动剂、D3受体激动剂和D4受体激动剂等多巴胺受体激动剂；H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂等组胺受体拮抗剂；H1受体激动剂、H3受体激动剂和H4受体激动剂等组胺受体激动剂；5-HT2受体拮抗剂、5-HT4受体拮抗剂、5-HT6受体拮抗剂和5-HT7受体拮抗剂等5-羟色胺受体拮抗剂；5-HT1受体激动剂和5-HT2受体激动剂等5-羟色胺受体激动剂；V2受体拮抗剂等加压素受体拮抗剂；V1受体激动剂等加压素受体激动剂；M1受体拮抗剂、M3受体拮抗剂、M5受体拮抗剂等毒蕈碱受体拮抗剂；M1受体激动剂、M2受体激动剂、M3受体激动剂、M4受体激动剂和M5受体激动剂等毒蕈碱受体激动剂；α1受体拮抗剂、β1受体拮抗剂、β2受体拮抗剂和β3受体拮抗剂等肾上腺素受体拮抗剂；α1受体激动剂和α2受体激动剂等肾上腺素受体激动剂；AT2受体激动剂等血管紧张素受体激动剂；GABA_B受体激动剂等GABA受体激动剂；PAR-1受体拮抗剂等凝血酶受体拮抗剂；PAR-1受体激动剂等凝血酶受体激动剂；丁丙诺啡等阿片受体激动剂；CysLT1受体拮抗剂和CysLT2受体拮抗剂等白三烯受体拮抗剂；BLT受体激动剂等白三烯受体激动剂；腺苷二磷酸等ADP受体激动剂；褪黑素等褪黑素受体激动剂；奥曲肽等生长抑素受体激动剂；屈大麻酚等大麻素受体激动剂；芬戈莫德等1-磷酸鞘氨醇受体激动剂；mGluR2受体激动剂、mGluR3受体激动剂、mGluR4受体激动剂、mGluR6受体激动剂、mGluR7受体激动剂和mGluR8受体激动剂等代谢型谷氨酸受体激动剂；甘草酸等磷脂酶A2抑制剂；吡非尼酮等TGF-β产生抑制剂；甲磺司特对甲苯磺酸盐(Suplatast tosylate)等Th2细胞因子抑制剂等。其中，作为上述第一细胞性免疫诱导促进剂，优选TLR配体和/或环氧化酶抑制剂，作为经皮给药的上述第一细胞性免疫诱导促进剂，更优选TLR7配体。

在本说明书中使用时，术语“环氧化酶抑制剂”是指抑制环氧化酶(COX)的功能的物质。以下也称为“COX抑制剂”。COX抑制剂中有选择性作用于特定的环氧化酶(例如，COX-1、COX-2)的物质、不具有选择性的物质。作为本发明中可使用的COX抑制剂，可列举出：依托度酸、洛索洛芬钠、塞来昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美昔布、美洛昔康、替诺昔康、双氯芬酸、甲芬那酸、托芬那酸、氟灭酸、甲氯灭酸、氟甲烟酸、苄达明、吲哚布芬、三氟醋铆酸、托美汀、非诺洛芬、噻洛芬酸、联苯乙酸、奈帕芬胺、氨芬酸钠、普拉朵林、扎托洛芬、舒林酸、萘丁美酮、二氟尼柳、吡罗昔康、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、阿司匹林、水杨酸甲酯、水杨酰胺、双水杨酯、阿洛普令、托美汀、吲哚美辛、丙谷美辛、阿西美辛、氟比洛芬、普拉洛芬、对乙酰氨基酚、夫洛非宁、氯诺昔康、替诺昔康、噻洛芬酸、奥沙普秦、酮洛芬、右酮洛芬、右旋布洛芬、阿明洛芬、酮咯酸、莫苯唑酸、保泰松、羟基保泰松、酮保泰松、非泼拉酮、Sulfinbutazone、乙水杨胺、噻拉米特、替诺立定、依匹唑、依莫法宗和它们的衍生物、及它们的药理学上容许的盐等。其中，优选依托度酸和/或由下述式表示的洛索洛芬钠。

上述洛索洛芬钠由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“前列腺素受体拮抗剂”是指具有阻断前列腺素作用于受体的功能的物质。

上述前列腺素受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：EP2受体拮抗剂、EP4受体拮抗剂、DP受体拮抗剂、IP受体拮抗剂。

在本说明书中使用时，术语“EP2受体拮抗剂”是指具有阻断前列腺素E2作用于EP2受体的功能的物质。

上述EP2受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：AH6809及其衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述AH6809由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“EP4受体拮抗剂”是指具有阻断前列腺素E₂作用于EP4受体的功能的物质。

上述EP4受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：GW627368X及其衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述GW627368X由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“DP受体拮抗剂”是指具有阻断前列腺素D₂作用于DP受体的功能的物质。

上述DP受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：S-5751、BWA868C及其衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述BWA868C由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“IP受体拮抗剂”是指具有阻断前列腺素I₂作用于IP受体的功能的物质。

上述IP受体拮抗剂，没有特别限定，例如可列举出：RO1138452及其衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述RO1138452由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“前列腺素受体激动剂”是指该物质本身具有作用于前列腺素受体的功能的物质。

上述前列腺素受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：EP3受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“EP3受体激动剂”是指该物质本身具有作用于EP3受体的功能的物质。

上述EP3受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：硫前列酮、GR63799、氯前列醇、ONO-AE-248、前列腺环素及其衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述硫前列酮由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“TSLP产生抑制剂”是指具有抑制TSLP产生的功能的物质。

上述TSLP产生抑制剂没有特别限定，例如可列举出：柚皮素、小檗碱、白藜芦醇、木犀草素、芹菜素、金圣草黄素、毡毛美洲茶素、芸香苷、橙皮甙、槲皮素、黄豆苷原、染料木黄酮和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述小檗碱由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“腺苷酸环化酶抑制剂”是指具有抑制腺苷酸环化酶的活性的功能的物质。

上述腺苷酸环化酶抑制剂没有特别限定，例如可列举出：2’,5’-双脱氧腺苷、烟酸、胰岛素和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述2’,5’-双脱氧腺苷由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“ω-3脂肪酸”是不饱和脂肪酸的分类之一，ω-3位具有碳-碳双键。

上述ω-3脂肪酸没有特别限定，例如可列举出：二十碳五烯酸、α-亚麻酸、二十二碳六烯酸和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述二十碳五烯酸由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“PPAR激动剂”是指该物质本身具有作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的功能的物质。

上述PPAR激动剂没有特别限定，例如可列举出：PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂和PPAR-γ激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“PPAR-α激动剂”是指该物质本身具有作用于α型过氧化物酶增殖因子活化受体的功能的物质。术语“PPAR-δ激动剂”是指该物质本身具有作用于δ型过氧化物酶增殖因子活化受体的功能的物质。术语“PPAR-γ激动剂”是指该物质本身具有作用于α型过氧化物酶增殖因子活化受体的功能的物质。

PPAR-α激动剂和/或PPAR-δ激动剂和/或PPAR-γ激动剂没有特别限定，例如可列举出：安妥明、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、依托贝特白三烯B4、替米沙坦、硝酸二十酯、十四烷基巯基乙酸、曲格列酮、匹格列酮、罗西格列酮、巴格列酮、利格列酮、环格列酮、达格列酮、依格列宗、萘格列酮、indeglitazar、tesaglitazar、莫格他唑、阿格列扎和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述安妥明由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“多巴胺受体拮抗剂”是指具有阻断多巴胺作用于受体的功能的物质。

上述多巴胺受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：D1受体拮抗剂、D5受体拮抗剂等。

在本说明书中使用时，术语“D1受体拮抗剂”是指具有阻断多巴胺作用于D1受体的功能的物质。

上述D1受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：苯并氮杂卓、非诺多泮、氯卡色林、SCH23390、SCH39166、LE300和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述苯并氮杂卓由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“D5受体拮抗剂”是指具有阻断多巴胺作用于D5受体的功能的物质。

上述D5受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：SCH39166和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述SCH39166由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“多巴胺受体激动剂”是指该物质本身具有作用于多巴胺受体的功能的物质。

上述多巴胺受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：D2受体激动剂、D3受体激动剂、D4受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“D2受体激动剂”是指该物质本身具有作用于D2受体的功能的物质。

上述D2受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：卡麦角林、溴麦角环肽、培高利特、罗平尼咯、他利克索、阿立哌唑、鲁拉西酮和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述罗平尼咯由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“D3受体激动剂”是指该物质本身具有作用于D3受体的功能的物质。

上述D3受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：吡贝地尔、罗替戈汀、PD1289077、OH-DPAT和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述罗替戈汀由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“D4受体激动剂”是指该物质本身具有作用于D4受体的功能的物质。

上述D4受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：氟班色林、ABT724、PD168077、CP226269和它们的衍生物、及它们的药理学上容许的盐等。

上述氟班色林由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“组胺受体拮抗剂”是指具有阻断组胺作用于受体的功能的物质。

上述组胺受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂等。

在本说明书中使用时，术语“H1受体拮抗剂”是指具有阻断组胺作用于H1受体的功能的物质。

上述H1受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：酮色林、松齐拉敏、美吡拉敏、曲吡那敏、二甲茚定、克立马丁、巴米品、异西喷地、氯苯沙明、二甲替嗪、氯丙嗪、羟嗪、奥匹哌醇、倍他斯汀、桂利嗪、左卡巴斯汀(Levocabastine)、安他唑啉、二苯拉林、卡比沙明、抗敏安、美喹他嗪、赛克利嗪、美其敏、左西替利嗪、赛庚啶、苯茚达明、曲普利啶、阿扎他定、阿司咪唑、特非那定、阿伐斯汀、依巴斯汀、地氯雷他定、卢帕他定、比拉斯汀、咪唑斯汀、诺拉斯汀、洛莫斯汀、替美斯汀、贝他斯汀、苯海拉明、氯苯那敏、甲哌噻庚酮、异丙嗪、赛庚啶、依匹斯汀、奥洛他定、Bepostadine、阿司咪唑、依美斯汀、麦佩里定、奥沙米特、氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、氮卓斯汀和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述苯海拉明由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“H2受体拮抗剂”是指具有阻断组胺作用于H2受体的功能的物质。

上述H2受体拮抗剂没有特别限定，可列举出：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、拉呋替丁和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述法莫替丁由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“组胺受体激动剂”是指该物质本身具有作用于组胺受体的功能的物质。

上述组胺受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：H1受体激动剂、H3受体激动剂、H4受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“H1受体激动剂”是指该物质本身具有作用于H1受体的功能的物质。

上述H1受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：2-吡啶乙胺、2-噻唑乙胺和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述2-吡啶乙胺由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“H3受体激动剂”是指该物质本身具有作用于H3受体的功能的物质。

上述H3受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：Imethridine、Imetit、Immepip、α-甲基组胺、Proxyfan和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述Proxyfan由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“H4受体激动剂”是指该物质本身具有作用于H4受体的功能的物质。

上述H4受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：4-甲基组胺、VUF8430、Immepip和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述4-甲基组胺由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“5-羟色胺受体拮抗剂”是指具有阻断5-羟色胺作用于受体的功能的物质。

上述5-羟色胺受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：5-HT2受体拮抗剂、5-HT4受体拮抗剂、5-HT6受体拮抗剂、5-HT7受体拮抗剂等。

在本说明书中使用时，术语“5-HT2受体拮抗剂”是指具有阻断5-羟色胺作用于5-HT2受体的功能的物质。

上述5-HT2受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：苯噻啶、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、布南色林、氯氮平、帕利哌酮、利坦色林、育亨宾碱、美舒麦角、阿戈美拉汀、环苯扎林、沙格雷酯、二甲麦角新碱、酮色林和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述奥氮平由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“5-HT4受体拮抗剂”是指具有阻断5-羟色胺作用于5-HT4受体的功能的物质。

上述5-HT4受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：Piboserod、GR113808、GR125487、RS39604、SB204070和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述Piboserod由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“5-HT6受体拮抗剂”是指具有阻断5-羟色胺作用于5-HT6受体的功能的物质。

上述5-HT6受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：cerlapirdine、氯氮平和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述cerlapirdine由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“5-HT7受体拮抗剂”是指具有阻断5-羟色胺作用于5-HT7受体的功能的物质。

上述5-HT7受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：麦角苄酯和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述麦角苄酯由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“5-羟色胺受体激动剂”是指该物质本身具有作用于5-羟色胺受体的功能的物质。

上述5-羟色胺受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：5-HT1受体激动剂、5-HT2受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“5-HT1受体激动剂”是指该物质本身具有作用于5-HT1受体的功能的物质。

上述5-HT1受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：piclozotan、坦度螺酮、舒马曲坦、佐米曲坦、依来曲普坦、利扎曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、阿维曲普坦、麦角胺、麦角类生物碱和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述佐米曲坦由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“5-HT2受体激动剂”是指该物质本身具有作用于5-HT2受体的功能的物质。

上述5-HT2受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：α-甲基-5-HT、阿戈美拉汀、芬氟拉明、甲基哌啶基氧基哌嗪和它们的衍生物、及它们的药理学上容许的盐等。

上述阿戈美拉汀由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“加压素受体拮抗剂”是指具有阻断加压素作用于受体的功能的物质。

上述加压素受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：V2受体拮抗剂等。

在本说明书中使用时，术语“V2受体拮抗剂”是指具有阻断加压素作用于V2受体的功能的物质。

上述V2受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：托伐普坦、莫扎伐普坦、考尼伐坦、利希普坦和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述莫扎伐普坦由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“加压素受体激动剂”是指该物质本身具有作用于加压素受体的功能的物质。

上述加压素受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：V1受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“V1受体激动剂”是指该物质本身具有作用于V1受体的功能的物质。

上述V1受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：加压素、苯赖加压素、去氨加压素、赖氨加压素、特利加压素、鸟氨加压素、精氨酸升压素和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述去氨加压素由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“毒蕈碱受体拮抗剂”是指该物质本身具有妨碍作用于毒蕈碱受体的功能的物质。

上述毒蕈碱受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：M1受体拮抗剂、M3受体拮抗剂、M5受体拮抗剂等。

在本说明书中使用时，术语“M1受体拮抗剂”是指具有阻断乙酰胆碱作用于M1受体的功能的物质。术语“M3受体拮抗剂”是指具有阻断乙酰胆碱作用于M3受体的功能的物质。术语“M5受体拮抗剂”是指具有阻断乙酰胆碱作用于M5受体的功能的物质。

上述M1受体拮抗剂和/或上述M3受体拮抗剂和/或上述M5受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：哌仑西平、阿托品、曲美布汀、哌立度酯、奥昔布宁、托吡卡胺、丙哌维林、托特罗定、索利那新、达非那新、咪达那新、羟苄利明、噻托溴铵、(S)-奥西布宁、替喹溴铵(tiquizium)和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述奥昔布宁由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“毒蕈碱受体激动剂”是指该物质本身具有作用于毒蕈碱受体的功能的物质。

上述毒蕈碱受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：M1受体激动剂、M2受体激动剂、M3受体激动剂、M4受体激动剂、M5受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“M1受体激动剂”是指该物质本身具有作用于M1受体的功能的物质。术语“M2受体激动剂”是指该物质本身具有作用于M2受体的功能的物质。术语“M3受体激动剂”是指该物质本身具有作用于M3受体的功能的物质。术语“M4受体激动剂”是指该物质本身具有作用于M4受体的功能的物质。术语“M5受体激动剂”是指该物质本身具有作用于M5受体的功能的物质。上述M1受体激动剂和/或上述M2受体激动剂和/或上述M3受体激动剂和/或上述M4受体激动剂和/或上述M5受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：乙酰胆碱、乙酰奎宁、Alvameline、他沙利定、呫诺美林、匹鲁卡品、西维美林、乌拉胆碱、马扎替可、毒蕈碱和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述乌拉胆碱由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“肾上腺素受体拮抗剂”是指具有阻断肾上腺素作用于受体的功能的物质。

上述肾上腺素受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：α1受体拮抗剂、β1受体拮抗剂、β2受体拮抗剂、β3受体拮抗剂等。

在本说明书中使用时，术语“α1受体拮抗剂”是指具有阻断肾上腺素作用于α1受体的功能的物质。

上述α1受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：哌唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪、三甲氧唑啉、阿夫唑嗪、西洛多辛、特拉唑嗪、坦索罗辛和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述坦索罗辛由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“β1受体拮抗剂”是指具有阻断肾上腺素作用于β1受体的功能的物质。术语“β2受体拮抗剂”是指具有阻断肾上腺素作用于β2受体的功能的物质。术语“β3受体拮抗剂”是指具有阻断肾上腺素作用于β3受体的功能的物质。

上述β1受体拮抗剂和/或上述β2受体拮抗剂和/或上述β3受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：波引洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、二氯异丙基肾上腺素、阿普洛尔、卡替洛尔、茚诺洛尔、布尼洛尔、喷布洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、尼普地罗、替利洛尔、醋丁洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、倍他索洛尔、普拉洛尔、贝凡洛尔、布托沙明、卡维地洛、氨磺洛尔、阿罗洛尔、拉贝洛尔和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述普萘洛尔由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“肾上腺素受体激动剂”是指该物质本身具有作用于肾上腺素受体的功能的物质。

上述肾上腺素受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：α1受体激动剂、α2受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“α1受体激动剂”是指该物质本身具有作用于α1受体的功能的物质。术语“α2受体激动剂”是指该物质本身具有作用于α2受体的功能的物质。

上述α1受体激动剂和/或α2受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：去甲肾上腺素、去甲苯福林、乙苯福林、萘甲唑啉、苯肾上腺素、米多君、甲氧胺、羟基去甲麻黄素、间羟胺、阿布他明、麻黄碱、羟甲唑啉、四氮唑、赛洛唑啉、萘胺唑啉、伪麻黄碱、地匹福林、氨茶碱、甲基麻黄碱、利美尼定、溴莫尼定、美托咪定、甲苯噻嗪、替扎尼定、胍法新、甲基多巴、氯苄氨胍和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述甲苯噻嗪由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“血管紧张素受体激动剂”是指该物质本身具有作用于血管紧张素受体的功能的物质。

上述血管紧张素受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：AT2受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“AT2受体激动剂”是指该物质本身具有作用于AT2受体的功能的物质。

上述AT2受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：Novokinin、血管紧张素和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述血管紧张素由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“GABA受体激动剂”是指该物质本身具有作用于GABA受体的功能的物质。

上述GABA受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：GABA_B受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“GABA_B受体激动剂”是指该物质本身具有作用于GABA_B受体的功能的物质。

上述GABA_B受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：巴氯芬、γ-氨基丁酸、(R)-巴氯芬和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述巴氯芬由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“凝血酶受体拮抗剂”是指具有阻断凝血酶作用于受体的功能的物质。

上述凝血酶受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：PAR-1受体拮抗剂等。

在本说明书中使用时，术语“PAR-1受体拮抗剂”是指具有阻断凝血酶作用于PAR-1受体的功能的物质。

上述PAR-1受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：沃拉帕沙、阿托帕沙、FR171113、RWJ56110、达比加群、达毕曲泰、美拉加群、希美加群、水蛭素、Hirulog、阿加曲班和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述沃拉帕沙由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“凝血酶受体激动剂”是指该物质本身具有作用于凝血酶受体的功能的物质。

上述凝血酶受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：PAR-1受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“PAR-1受体激动剂”是指该物质本身具有作用于PAR-1受体的功能的物质。

上述PAR-1受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：TRAP-6、TRAP-14、NAT6-NH₂和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述TRAP-6由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“阿片受体激动剂”是指该物质本身具有作用于阿片受体的功能的物质。

上述阿片受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：曲美布汀、爱维莫潘、吗啡、羟可酮、双氢可待因、海洛因、哌替啶、镇痛新、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、替利定、地佐辛、美普他酚、他喷他多、环丙甲羟二羟吗啡酮、美沙酮、乙基吗啡、氢可酮、乙酰双氢可待因、纳洛芬、纳洛酮、瑞莫必利、奥匹哌醇和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述丁丙诺啡由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“白三烯受体拮抗剂”是指具有阻断白三烯作用于受体的功能的物质。

上述白三烯受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：CysLT1受体拮抗剂、CysLT2受体拮抗剂等。

在本说明书中使用时，术语“CysLT1受体拮抗剂”是指具有阻断白三烯作用于CysLT1受体的功能的物质。术语“CysLT2受体拮抗剂”是指具有阻断白三烯作用于CysLT2受体的功能的物质。

上述CysLT1受体拮抗剂和/或CysLT2受体拮抗剂没有特别限定，例如可列举出：孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

作为上述孟鲁司特的药理学上容许的盐，例如可列举出：孟鲁司特钠等。

上述孟鲁司特钠由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“白三烯受体激动剂”是指该物质本身具有作用于白三烯受体的功能的物质。

上述白三烯受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：BLT受体激动剂。

在本说明书中使用时，术语“BLT受体激动剂”是指该物质本身具有作用于BLT受体的功能的物质。

上述BLT受体激动剂没有特别限定，可列举出：白三烯B4、CAY10583和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述白三烯B4由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“ADP受体激动剂”是指该物质本身具有作用于ADP受体的功能的物质。

上述ADP受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：腺苷二磷酸和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述腺苷二磷酸由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“褪黑素受体激动剂”是指该物质本身具有作用于褪黑素受体的功能的物质。

上述褪黑素受体激动剂没有特别限定，可列举出：褪黑素、哌拉平、他司美琼和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述褪黑素由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“生长抑素受体激动剂”是指该物质本身具有作用于褪黑素受体的功能的物质。

上述生长抑素受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：生长抑素、奥曲肽和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述奥曲肽由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“大麻素受体激动剂”是指该物质本身具有作用于大麻素受体的功能的物质。

上述大麻素受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：屈大麻酚、大麻隆、左南曲朵、奥特那班、GW833972A、GW405833和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述屈大麻酚由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“1-磷酸鞘氨醇受体激动剂”是指该物质本身具有作用于1-磷酸鞘氨醇受体的功能的物质。

上述1-磷酸鞘氨醇受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：芬戈莫德和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述芬戈莫德由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“代谢型谷氨酸受体激动剂”是指该物质本身具有作用于代谢型谷氨酸受体的功能的物质。

上述代谢型谷氨酸受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：mGluR2受体激动剂、mGluR3受体激动剂、mGluR4受体激动剂、mGluR6受体激动剂、mGluR7受体激动剂、mGluR8受体激动剂等。

在本说明书中使用时，术语“mGluR2受体激动剂”是指该物质本身具有作用于mGluR2受体的功能的物质。术语“mGluR3受体激动剂”是指该物质本身具有作用于mGluR3受体的功能的物质。术语“mGluR4受体激动剂”是指该物质本身具有作用于mGluR4受体的功能的物质。术语“mGluR6受体激动剂”是指该物质本身具有作用于mGluR6受体的功能的物质。术语“mGluR7受体激动剂”是指该物质本身具有作用于mGluR7受体的功能的物质。术语“mGluR8受体激动剂”是指该物质本身具有作用于mGluR8受体的功能的物质。

上述mGluR2受体激动剂和/或上述mGluR3受体激动剂和/或上述mGluR4受体激动剂和/或上述mGluR6受体激动剂和/或上述mGluR7受体激动剂和/或上述mGluR8受体激动剂没有特别限定，例如可列举出：VU0361737、VU0155041、二苯茚酮A、PBDA、L-AP4和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述VU0361737由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“磷脂酶A2抑制剂”是指具有抑制磷脂酶A2的活性的功能的物质。

上述磷脂酶A2抑制剂没有特别限定，例如可列举出：甘草酸、甘草次酸和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述甘草次酸由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“TGF-β产生抑制剂”是指具有抑制TGF-β的产生的功能的物质。

上述TGF-β产生抑制剂没有特别限定，例如可列举出：吡非尼酮、曲尼司特及其衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

上述吡非尼酮由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“Th2细胞因子抑制剂”是指具有抑制IL-4、IL-5的Th2细胞因子的产生的功能的物质。

上述Th2细胞因子抑制剂没有特别限定，可列举出：甲磺司特(Suplatast)及其衍生物及它们的药理学上容许的盐等。

作为上述甲磺司特的药理学上容许的盐，例如可列举出：甲磺司特对甲苯磺酸盐，作为Th2细胞因子抑制剂优选甲磺司特对甲苯磺酸盐。

上述甲磺司特对甲苯磺酸盐由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“TLR配体”是指Toll样受体(TLR)的配体。

上述TLR配体没有特别限定，例如可列举出：TLR1～9的配体等，具体而言，例如可列举出：TLR1/2配体、TLR2/6配体、TLR2和Dectin1配体、TLR3配体、TLR4配体、TLR5配体、TLR7和/或TLR8配体、TLR9配体等。其中优选TLR1/2配体、TLR2和Dectin1配体、TLR3配体、TLR4配体、TLR7和/或TLR8配体和/或TLR9配体。

在本说明书中使用时，术语“TLR1/2配体”是指Toll样受体(TLR)1和Toll样受体(TLR)2的异质二聚体的配体。上述TLR1/2配体没有特别限定，例如可列举出：源自细菌的细胞壁的三酰脂蛋白及其盐。也可为它们的提取物、产物或合成品。其中优选由下述式表示的Pam₃CSK₄。

在本说明书中使用时，术语“TLR2和Dectin1配体”是指Toll样受体(TLR)2和β1,3-葡聚糖受体(Dectin1)的配体。

上述TLR2和Dectin1配体没有特别限定，例如可列举出：源自真菌的细胞壁的β1,3-葡聚糖及其盐。也可为它们的提取物、产物或合成品。其中优选源自酵母细胞壁的酵母聚糖(Zymosan)。

在本说明书中使用时，术语“TLR3配体”是指Toll样受体(TLR)3的配体。

上述TLR3配体没有特别限定，例如可列举出：源自病毒的双链RNA(dsRNA)及其盐等。也可为它们的提取物、产物或合成品。其中优选作为合成品的聚肌苷聚胞嘧啶核苷酸(Poly(I：C))和/或其盐。

在本说明书中使用时，术语“TLR7和/或TLR8配体”是指Toll样受体(TLR)7和/或TLR8的配体。

上述TLR7和/或TLR8配体没有特别限定，例如可列举出：单链RNA、咪喹莫特、瑞喹莫德(R848)、TLR7-II、罗唑利宾、溴匹立明等。其中优选咪喹莫特、瑞喹莫德、TLR7-II、溴匹立明。

上述咪喹莫特是由下述式表示的1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，例如，在日本特表平7-505883号公报中记载了其特征和制造方法。

上述瑞喹莫德是由下述式表示的4-氨基-2-(甲氧基甲基)-α,α-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇。

上述TLR7-II由下述式表示。

上述溴匹立明由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“TLR9配体”是指Toll样受体(TLR)9的配体。

上述TLR9配体没有特别限定，优选ODN1826。也可为它们的提取物、产物或合成品。上述ODN1826是包括下述的序列(序列号12)的寡聚脱氧核苷酸。

5’-tccatgacgttcctgacgtt-3’

在本说明书中使用时，术语“TLR2/6配体”是指Toll样受体(TLR)2和Toll样受体(TLR)6的异质二聚体的配体。

上述TLR2/6配体没有特别限定，例如可列举出：源自支原体的细胞壁的二酰化脂蛋白及其盐。也可为它们的提取物、产物或合成品。其中优选Pam₂CSK₄、MALP-2、FSL-1。

上述Pam₂CSK₄由下述式表示。

上述FSL-1由下述式表示。

在本说明书中使用时，术语“TLR5配体”是指Toll样受体(TLR)5的配体。

上述TLR5配体没有特别限定，例如，优选鞭毛蛋白。也可为它们的提取物、产物或合成品。

Toll样受体(TLR)是I型跨膜蛋白的家族，通过其体内(in vivo)活化而使特异性细胞因子、趋化因子和生长因子参与的先天性免疫应答开始。所有的TLR能够活化一定的细胞内信号传导分子，例如核性因子κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAP激酶)等，另一方面，释放的细胞因子和趋化因子的特异性聚集体是各TLR独有的。TLR3、7、8和9包含存在于免疫细胞(树突状细胞和单核细胞等)的胞饮体分区或溶酶体分区中的TLR的亚类。具体而言，TLR3通过树突状细胞、成纤维细胞等广范围的细胞表达，TLR7通过浆细胞样树突状细胞表达，且以更少的程度通过单核细胞表达，TLR8通过单核细胞及源自单核细胞的树突状细胞和髄样树突状细胞表达，TLR9通过浆细胞样树突状细胞表达。该亚类介导微生物核酸(单链RNA、双链RNA、单链DNA等)的识别。TLR3、TLR7和/或TLR8、TLR9的激动剂刺激各种炎症性细胞因子(例如包含白细胞介素-6、白细胞介素-12、TNF-α和干扰素-γ)的产生。所述激动剂还促进共刺激分子(例如CD40、CD80和CD86等)、主要组织相容性复合体分子和趋化因子受体表达的增加。I型干扰素(IFNα和IFNβ)还在由TLR7和/或TLR8激动剂的活化时通过细胞产生。

在本说明书中使用时，术语“环状二核苷酸”是指2个核苷酸的糖部分的2个OH基分别相对于相同的磷酸分子生成酯、环状化的分子及其类似物。

上述环状二核苷酸没有特别限定，例如可列举出：环状二AMP(c-di-AMP)、环状二GMP(c-di-GMP)、c-dGpGp、c-dGpdGp、c-GpAp、c-GpCp、c-GpUp等。其中优选环状二GMP和/或环状二AMP。

已知上述环状二核苷酸活化树突状细胞或T细胞作为佐剂使用，例如，在日本特表2007-529531号公报(专利文献5)中记载了其特征和制造方法。

上述环状二GMP具有下述式，在Kawai et al.,Nucleic Acids ResearchSuppl.3:103-4中记载了其合成方法。

在本说明书中使用时，术语“免疫调节低分子药物”是指在活化或抑制T细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞的物质中，不属于上述的TLR配体、环状二核苷酸、辅助肽、环氧化酶抑制剂、前列腺素受体拮抗剂、前列腺素受体激动剂、TSLP产生抑制剂、腺苷酸环化酶抑制剂、ω-3脂肪酸、PPAR激动剂、多巴胺受体拮抗剂、多巴胺受体激动剂、组胺受体激动剂、组胺受体拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂、5-羟色胺受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、加压素受体激动剂、毒蕈碱受体拮抗剂、毒蕈碱受体激动剂、肾上腺素受体拮抗剂、肾上腺素受体激动剂、血管紧张素受体激动剂、GABA受体激动剂、凝血酶受体拮抗剂、凝血酶受体激动剂、阿片受体激动剂、ADP受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯受体激动剂、褪黑素受体激动剂、生长抑素受体激动剂、大麻素受体激动剂、1-磷酸鞘氨醇受体激动剂、代谢型谷氨酸受体激动剂、磷脂酶A2抑制剂、TGF-β产生抑制剂和Th2细胞因子抑制剂中的任一者的物质。

上述免疫调节低分子药物没有特别限定，例如可列举出：乌苯美司、匹多莫德、左旋咪唑、golotimod、福芬诺尔和它们的衍生物及它们的药理学上容许的盐等。具体而言，例如，作为左旋咪唑的药理学上容许的盐，可列举出：左旋咪唑盐酸盐等。

上述乌苯美司由下述式表示。

上述匹多莫德由下述式表示。

上述左旋咪唑盐酸盐由下述式表示。

本发明中，上述免疫调节低分子药物通常为分子量低于1000、优选为低于500的化合物。本发明的优选方式中，免疫调节低分子药物为选自由乌苯美司、匹多莫德和左旋咪唑盐酸盐组成的组中的1种以上的化合物。

本发明的疫苗药物组合物优选为通过多次给予而诱导细胞性免疫的物质。

本发明的疫苗药物组合物在第2次及之后给予的细胞性免疫诱导效果与第2次及之后给予的前一次的给予的细胞性免疫诱导效果相比，优选为100％以上。

上述细胞性免疫诱导效果可以通过使用了免疫评价用模型动物的免疫诱导实验和ELISPOT方法(IFN-γ)进行测定。用于测定细胞性免疫的样品为免疫评价用模型动物的脾脏。

本发明的疫苗药物组合物优选相对于组合物中的抗原1重量份，以150重量份以上的重量比率含有第一细胞性免疫诱导促进剂。

通过以上述的比率给予上述抗原和上述第一细胞性免疫诱导促进剂，从而能够以合适的比率抑制抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导，能够有效地诱导细胞性免疫。

本说明书中使用的、给予的第一细胞性免疫诱导促进剂的重量相对于给予的抗原的重量比率是指实际对免疫评价用模型动物的体内进行给药的抗原与第一细胞性免疫诱导促进剂的重量比率。

在通过皮下、比内或静脉内注射给药的疫苗药物组合物中，给予的第一细胞性免疫诱导促进剂的重量相对于给予的抗原的重量的比率与对免疫小鼠注射的给药量相同。即，与本发明的疫苗药物组合物中的、第一细胞性免疫诱导促进剂的重量相对于抗原的重量的比率相同。

另一方面，用于通过经皮或经粘膜给药进行给予的疫苗药物组合物中，实际给予的抗原和实际给予的第一细胞性免疫诱导促进剂因皮肤或粘膜的扩散阻力而受到影响，因此不一定与对免疫小鼠进行的经皮或经粘膜给药的给药量相同。上述皮肤或粘膜的扩散阻力受到抗原和第一细胞性免疫诱导促进剂的分子量、亲水度、疏水度的影响。因此，本发明的疫苗药物组合物中所含的、第一细胞性免疫诱导促进剂的重量相对于抗原的重量的比率可以根据抗原和第一细胞性免疫诱导促进剂的皮肤或粘膜的扩散阻力增加或减少抗原和/或第一细胞性免疫诱导促进剂来控制。

具体而言，经皮给药用的疫苗药物组合物时，通过将第一细胞性免疫诱导促进剂相对于疫苗药物组合物中的抗原1重量份的重量比率调整为0.0001～1000重量份，从而能够将实际给予的细胞性免疫诱导促进剂相对于实际给予的抗原1重量份的重量比率调整为150重量份以上。从抗原、第一细胞性免疫诱导促进剂的刺激的观点出发，优选给予的第一细胞性免疫诱导促进剂相对于给予的抗原1重量份的重量比率为3000重量份以下。

本发明的疫苗药物组合物优选进一步含有作为辅助肽的第二细胞性免疫诱导促进剂。

通过同时使用作为上述辅助肽的第二细胞性免疫诱导促进剂，从而能够进一步促进细胞性免疫。

在本说明书中使用时，术语“辅助肽”是指使辅助性T细胞活化的所有肽。

对于上述辅助肽，没有特别限定，例如可列举出：源自结核菌的辅助肽、源自麻疹病毒的辅助肽、源自乙型肝炎病毒的辅助肽、源自丙型肝炎病毒的辅助肽、源自沙眼衣原体的辅助肽、源自热带疟原虫子孢子的辅助肽、源自钥孔戚血蓝蛋白(keyhole limpethaemocyanin)的辅助肽、源自破伤风毒素的辅助肽、源自百日咳毒素的辅助肽、源自白喉毒素的辅助肽、源自癌细胞的辅助肽(例如，IMA-MMP-001辅助肽、CEA-006辅助肽、MMP-001辅助肽、TGFBI-004辅助肽、HER-2/neu(aa776-790)辅助肽、AE36辅助肽、AE37辅助肽、MET-005辅助肽、BIR-002辅助肽等)、通用辅助因子类似物(Universal helper analog)(例如，PADRE)等。其中优选肽-25、变异肽-25、PADRE。作为上述变异肽-25，例如可列举出：肽-25B等。

在本说明书中使用时，术语“肽-25”是指与由人型结核菌(Mycobacteriumtuberculosis)分泌的作为主要蛋白之一的Ag85B的氨基酸残基240～254对应的、由序列Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe(序列号13)组成的15个氨基酸的肽。

在本说明书中使用时，术语“肽-25B”是指为了提高免疫刺激活化效果而对肽-25的一部分氨基酸进行了改性的物质，由序列Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val His AlaAla His Ala Val Phe(序列号14)组成的15个氨基酸的肽。

在本说明书中使用时，术语“PADRE”是指由序列D-Ala Lys cyclohexyl-Ala ValAla Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala D-Ala(序列号15)组成的13个氨基酸的肽。

另外，也可以代替上述的辅助肽、或与其进行组合使用通过上述辅助肽的全部或一部分的氨基酸经置换、修饰等改性而成的肽(以下称为“改性辅助肽”)。

改性辅助肽例如可列举出：在原来的辅助肽的氨基酸序列中置换、缺失或添加有1个至几个例如1个、2个、3个、4个或5个氨基酸的氨基酸序列形成的肽；以及在原来的辅助肽的氨基酸序列中修饰全部或一部分氨基酸、例如1个或多个例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或15个的氨基酸的氨基酸序列形成的肽。

上述改性辅助肽可具有的氨基酸的“修饰”没有特别限定，例如可列举出：乙酰化、甲基化等烷基化、糖基化(Glycosylation)、羟基化、羧基化，醛化、磷酸化、磺酰化、甲酰化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化、硬脂酰化等脂肪链附加修饰；辛酰基化、酯化、酰胺化、脱酰胺化、胱氨酸修饰、谷胱甘肽修饰、巯基乙酸修饰等二硫键形成修饰；糖化、泛素化、琥珀酰亚胺形成、谷氨酰化和异戊二烯化等。另外，改性辅助肽也可为组合含有1个以上的氨基酸的置换、缺失或添加与1个以上的氨基酸修饰的肽。

在本说明书中使用时，术语“对象”是指在实用阶段给予疫苗药物组合物并能够诱导免疫应答的任意动物，典型地为包括人在内的哺乳类，例如，小鼠、大鼠、犬、猫、兔子、马、牛、绵羊、猪、山羊、猴子、黑猩猩等。特别优选的对象是人。

在本说明书中使用时，术语“免疫评价用模型动物”是指用于评价疫苗药物组合物的免疫诱导特性的模型动物，具体而言，是指用于评价细胞性免疫诱导水平的模型动物。作为免疫评价用模型动物，考虑到疫苗药物组合物中的抗原与动物的MHC1类分子的相容性，而使用可以评价通过疫苗药物组合物中的抗原的细胞性免疫诱导的动物。例如在含有HLA-A*24型MHC限制性1类肽的疫苗药物组合物的情况下，用BALB/c小鼠进行评价。在含有HLA-A*02型MHC限制性肽的疫苗药物组合物的情况下，用可以评价通过HLA-A*02型MHC限制性肽的细胞性免疫诱导的、基因改造小鼠来进行评价。在含有其他HLA型的MHC限制性肽的疫苗药物组合物的情况下，用可以评价通过其HLA型的MHC限制性肽的细胞性免疫诱导的动物来进行评价。在含有蛋白抗原的疫苗药物组合物的情况下，用具有与蛋白抗原的氨基酸序列中所含的1类表位中、想要诱导细胞性免疫的1类表位有相容性的MHC的动物进行评价。为了确保经皮给药部位进行了剃毛的情况下，使用由剃毛所导致的皮肤损害完全恢复了的状态的动物。

在本说明书中使用时，可以使本发明的药物组合物中含有的“药理学上容许的盐”是指不会对给予对象产生有害的作用且不会使该药物组合物中的成分的药理活性消失的盐，包括无机酸盐(例如盐酸盐、磷酸盐)、有机酸盐(例如乙酸盐、酞酸盐、TFA盐)、金属盐(碱金属盐(例如，钠盐、钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐)、铝盐等)、胺盐(三乙胺盐、苄胺盐、二乙醇胺盐、叔丁基胺盐、二环己胺盐、精氨酸盐、二甲基铵盐、铵盐等)，但不限定于这些。

＜经皮给药用疫苗药物组合物＞

在本说明书中使用时，术语“经皮给药用”药物组合物也可为通常用于经皮给药的任意制剂，例如擦剂或露剂等外用液体制剂、气溶胶剂等外用喷雾剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂或胶带剂或巴布剂等贴剂。这些组合物的划分、定义、性质、制法等在本技术领域是公知的，可以参考例如日本药典第16版。另外，作为这些材料，没有特别限定，可以使以往公知的材料。

本发明的经皮给药用疫苗药物组合物中的抗原的含量，没有特别限定，以组合物的总重量为基准，优选的下限为0.001重量％、优选的上限为100重量％、更优选的下限为0.01重量％、更优选的上限为70重量％、进一步优选的下限为0.1重量％、进一步优选的上限为40重量％。

本发明的经皮给药用疫苗药物组合物中的第一细胞性免疫诱导促进剂的含量，没有特别限定，相对于1重量份的抗原，优选的下限为0.0001重量份、优选的上限为1000重量份、更优选的下限为0.001重量份、更优选的上限为100重量份、进一步优选的下限为0.01重量份、进一步优选的上限为10重量份。

本发明的经皮给药用疫苗药物组合物中的第二细胞性免疫诱导促进剂的含量，没有特别限定，相对于1重量份的抗原，优选的下限为0.0001重量份、优选的上限为1000重量份、更优选的下限为0.001重量份、优选的上限为100重量份、进一步优选的下限为0.01重量份、进一步优选的上限为10重量份。

若上述含量低于下限值，则有时不能充分地得到免疫诱导效果。若上述含量超过上限值，则有时会存在安全性问题。

作为上述擦剂用基材，没有特别限定，例如可列举出：水、乙醇、脂肪油、例如硬石蜡、软石蜡、液体石蜡、甘油、石蜡油、蜜蜡、金属皂；粘液(mucilage)；天然油[例：杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油、橄榄油或它们的衍生物(例如，聚氧乙烯醚蓖麻油)]；羊脂或其衍生物、脂肪酸和/或酯(例：硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸异丙酯)。

作为上述露剂，没有特别限定，例如，是将活性成分微细地均匀分散在水性的液体中而得到的制剂，包括悬浮性露剂和乳浊性露剂。作为悬浮剂，例如可列举出：阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土等。作为乳化剂，例如可列举出：月桂基硫酸钠、失水山梨醇脂肪酸酯等。

作为上述膏基材，没有特别限定，例如可以使用，作为通常疏水性基材的油脂类、蜡、烃化合物等。具体而言，作为软膏基材，可列举出：黄色凡士林、白色凡士林、石蜡、液体石蜡、Plastibase、有机硅等矿物性基材、蜜蜡、动植物性油脂等动植物性基材等。

作为上述霜剂用基材，没有特别限定，例如可列举出：亲水软膏、雪花膏等水/油型基材；亲水凡士林、精制羊毛脂、阿夸弗尔、优塞林、Neocerin、含水羊毛脂、冷霜、亲水Plastibase等油/水型基材等。

作为上述凝胶基材，没有特别限定，例如可列举出：作为水凝胶基材的羧基乙烯基聚合物、凝胶基质、无脂肪性软膏、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素、淀粉、黄原胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸酞酸纤维素(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄蓍胶、阿拉伯胶、塔拉胶、罗望子胶、车前子胶、琼脂、结冷胶、葡甘露聚糖、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、角叉菜胶、糊精、葡聚糖、直链淀粉、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、普鲁兰多糖、壳聚糖、羧甲基淀粉钠、车前属种皮、半乳甘露聚醣、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、酪蛋白、海藻酸烷基酯、明胶、聚乙二醇等。

作为上述巴布剂的基材，没有特别限定，例如可列举出：明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚丙烯酸钠、高岭土、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甘油、丙二醇、水等。

上述胶带剂优选具有含有配混成分(即，上述抗原、上述第一细胞性免疫诱导促进剂、根据需要上述第二细胞性免疫诱导促进剂等)的粘合剂层和支撑上述粘合剂层的支撑体。还可以进一步具有在使用前不使上述粘合剂层露出，在使用时能够容易地从述粘合剂层剥离的剥离衬垫。

本发明的经皮给药用疫苗药物组合物为胶带剂的形态时，上述胶带剂(以下也称为“本发明的胶带剂”)的粘合剂层含有抗原，根据希望进而含有第一细胞性免疫诱导促进剂。本发明的胶带剂的粘合剂层以粘合剂层的总重量为基准，优选含有0.01～40重量％、更优选为0.1～30重量％的抗原。本发明的胶带剂的粘合剂层含有第一细胞性免疫诱导促进剂时，以粘合剂层的总重量为基准，细胞性免疫诱导促进剂优选含有0.001～30重量％、更优选含有0.01～20重量％。

形成上述粘合层的粘合剂没有特别限定，例如可列举出：包括丙烯酸系聚合体的丙烯酸系粘合剂；含有苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)、聚异戊二烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯等橡胶系弹性体的橡胶系粘合剂；有机硅橡胶、二甲基硅氧烷基质、二苯基硅氧烷基质等有机硅系粘合剂；聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基异丁基醚等乙烯基醚系粘合剂；乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等乙烯基酯系粘合剂；对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等的羧酸成分与乙二醇等多元醇成分形成的聚酯系粘合剂等。特别优选的粘合剂为丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂、有机硅系粘合剂。以粘合剂层的总重量为基准，这些粘合剂作为其固体成分在粘合剂层中优选含有10～90重量％、更优选含有20～80重量％。

作为丙烯酸系粘合剂，没有特别限定，例如可列举出：将作为第一单体含有(甲基)丙烯酸C2～18烷基酯的聚合体作为主要成分的丙烯酸酯系粘合剂。作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第一单体)的例子，可列举出：烷基的碳原子数为1～18的直链状、支链状或环状烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯等，优选为烷基的碳原子数为4～18的直链状、支链状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯。进而，为了在常温下赋与粘合性，更适合使用使聚合物的玻璃化转变温度降低的单体成分，从该点考虑，更优选为具有碳原子数4～8的直链状、支链状或环状烷基(例如可列举出：丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，优选为丁基、2-乙基己基、环己基，特别优选为2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。具体而言，优选丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸环己酯等，其中，最优选丙烯酸2-乙基己酯。这些(甲基)丙烯酸烷基酯(第一单体成分)可以单独使用或组合使用2种以上。

另外，丙烯酸系粘合剂还可含有能与上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的第二单体，作为该第二单体，可列举出：具有使用交联剂时能够成为交联点的官能团的单体。作为能参与交联反应的官能团，可列举出：羟基、羧基、乙烯基等，优选为羟基、羧基。作为该单体(第二单体成分)的具体例，可列举出：(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、N-羟烷基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、戊烯二酸等。其中，从获得的容易性的观点考虑，优选为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯(特别是丙烯酸2-羟乙酯)，特别优选为丙烯酸。这些单体(第二单体成分)可以单独使用或组合使用2种以上。

进而，根据需要丙烯酸系粘合剂除了第二单体以外还可含有第三单体。作为第三单体，例如可列举出：乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚类；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氢糠基酯等(甲基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、α-羟基甲基丙烯酸等含羟基单体(由于是作为第三单体成分使用，因此不作为交联点)；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物；(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等(甲基)丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(甲基)丙烯酸烷氧基亚烷基二醇酯；(甲基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙基酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸酯、丙烯酰胺甲基磺酸等具有磺酸的单体；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基恶唑、乙烯基吗啉等含乙烯基单体等。其中，优选乙烯基酯类、乙烯基酰胺类，乙烯基酯类优选乙酸乙烯酯，乙烯基酰胺类优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮。这些第三单体可以单独使用或组合使用2种以上。

关于上述丙烯酸系粘合剂，在(甲基)丙烯酸烷基酯(第一单体成分)与具有能参与上述交联反应的官能团的乙烯基单体(第二单体成分)的共聚物的情况下，(甲基)丙烯酸烷基酯与具有能参与上述交联反应的官能团的乙烯基单体优选以(甲基)丙烯酸烷基酯：具有能参与交联反应的官能团的乙烯基单体＝99～85：1～15的重量比进行配混使其共聚，更优选为99～90：1～10的重量比。

另外，关于该丙烯酸系粘合剂，在(甲基)丙烯酸烷基酯(第一单体成分)与具有能参与上述交联反应的官能团的乙烯基单体(第二单体成分)与除此以外的其它单体(第三单体成分)的共聚物的情况下，(甲基)丙烯酸烷基酯与具有能参与上述交联反应的官能团的乙烯基单体与除此以外的其它单体优选以(甲基)丙烯酸烷基酯：具有能参与交联反应的官能团的乙烯基单体：这些以外的其他单体＝40～94：1～15：5～50的重量比进行配混使其共聚，更优选为50～89：1～10：10～40的重量比。

聚合反应只要能使用以往公知的方法进行就没有特别限定，例如可列举出：添加聚合引发剂(例如，过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈)在溶剂(例如，乙酸乙酯)中使上述单体于50～70℃反应5～48小时的方法。

作为本发明中特别优选的丙烯酸系粘合剂，例如为丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/N-(2-羟乙基)丙烯酰胺/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸、2-乙基己基酯/丙烯酸2-羟乙酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物等，更优选为丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。

根据需要可以对这些丙烯酸系粘合剂实施利用紫外线照射、电子射线照射等辐射线照射的物理交联处理；利用了三官能性异氰酸酯等异氰酸酯系化合物、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇盐、金属螯合物、多官能性化合物(多官能性外部交联剂、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等多官能性内部交联用单体)等交联剂的化学交联处理。

作为上述橡胶系粘合剂，没有特别限定，例如可列举出：配混有聚异丁烯·聚丁烯系、苯乙烯·二烯·苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯·丁二烯系、腈系、氯丁二烯系、乙烯基吡啶系、聚异丁烯系、丁基系、异戊二烯·异丁烯系等橡胶系弹性体的橡胶系粘合剂。其中，从对肽及其细胞性免疫诱导促进剂的溶解性和皮肤粘接性方面考虑，优选使用聚异丁烯(PIB)、苯乙烯·二烯·苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯·丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物(SIS))，也可以混合使用它们。

另外，为了得到适度的粘合力和药剂溶解性，橡胶系粘合剂可以混合使用相同成分或不同成分的、平均分子量不同的橡胶系弹性体。例如，以聚异丁烯为例进行说明，优选为平均分子量150000～5500000的高分子量的聚异丁烯与平均分子量10000～150000的中分子量的聚异丁烯和/或平均分子量500～4000的低分子量的聚异丁烯的混合物。此处，相对于聚异丁烯的总量，高分子量的聚异丁烯的配混量为10～80重量％、优选为20～70重量％。相对于聚异丁烯的总量，中分子量的聚异丁烯的配混量为0～90重量％、优选为10～80重量％。相对于聚异丁烯的总量，低分子量的聚异丁烯的配混量为0～80重量％、优选为10～60重量％。

本发明中的平均分子量是指利用Flory的粘度式计算的粘均分子量，其是由20℃下的乌氏粘度计的毛细管1的流动时间利用Schulz-Blaschke式算出斯托丁格指数(Staudinger Index)(J₀)，使用该J₀值通过下述式求出的。

[数2]

(式)

J₀＝η_sp/c(1+0.31η_sp)(Schulz-Blaschke式)

η_sp＝t/t₀-1

t：溶液的流动时间(利用Hagenbach-couette校正公式)

t₀：溶剂的流动时间(利用Hagenbach-couette校正公式)

c：溶液的浓度(g/cm³)

粘均分子量

在上述橡胶系粘合剂中，为了赋于适度的粘合性，可以配混例如松香系树脂、聚萜烯树脂、香豆酮-茚树脂、石油系树脂、萜烯-酚醛树脂、二甲苯树脂、脂环族饱和烃树脂等增粘剂。增粘剂可以以上述橡胶系粘合剂的总重量为基准以优选为50重量％以下、更优选为5～40重量％配混它们的1种或2种以上。

作为有机硅系粘合剂，可列举出：包含有机聚硅氧烷系、聚二甲基硅氧烷系、聚二甲基二苯基硅氧烷系等有机硅系粘合剂。其中，优选使用来自Dow Corning Corporation公司制造的BIO PSA这样的商业上能获得的有机硅系粘合剂。

作为支撑粘合剂层的支撑体没有特别限定，优选为实质上对肽、细胞性免疫诱导促进剂具有不透过性的物质，即不会发生粘合剂层中所含的肽、细胞性免疫诱导促进剂、添加剂等通过支撑体中自背面流失从而引起含量降低的物质。

作为上述支撑体，例如可列举出：聚酯、聚酰胺、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂、金属箔等单独的薄膜或它们的层叠薄膜等。其中，为了使支撑体与粘合剂层的粘接性(锚固性)提高，而优选为由上述材质形成的无孔的塑料薄膜与多孔薄膜的层叠薄膜。在此情况下，粘合剂层优选形成于多孔薄膜侧。作为这些等多孔薄膜，采用提高与粘合剂层的锚固性的物质，具有而言，例如可列举出：纸、织布、无纺布、编织物、实施了机械穿孔处理的片等。从操作性等的观点考虑，这些当中优选为纸、织布、无纺布。多孔薄膜的厚度从锚固性提高、胶带剂的柔软性及贴附操作性等方面考虑，优选采用1～200μm的范围。另外，织布或无纺布作为多孔薄膜时，单位面积重量优选为5～30g/m²、更优选为6～15g/m²。

作为最适合的支撑体，可列举出：厚度1.5～6μm的聚酯薄膜(优选为聚对苯二甲酸乙二酯薄膜)与单位面积重量6～15g/m²的聚酯(优选为聚对苯二甲酸乙二酯)製无纺布的层叠薄膜。

本发明的胶带剂为了至使用时为止保护粘合剂层的粘合面，理想的是将剥离衬垫层叠于粘合面。作为剥离衬垫，只要能够进行剥离处理，并确保足够轻的剥离力就没有特别限定，例如可以使用通过在与粘合剂层的接触面涂布有机硅树脂、氟树脂等而实施了剥离处理的聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯等的薄膜、优质纸、玻璃纸等纸、或者优质纸或玻璃纸等与聚烯烃的层压薄膜等。剥离衬垫的厚度优选为10～200μm、更优选为25～100μm。作为剥离衬垫，从阻隔性、价格等方面考虑，优选由聚酯(特别是聚对苯二甲酸乙二酯)树脂形成。

进而，在此情况下，从操作性方面考虑，优选具有25～100μm左右的厚度。

另外，本发明的疫苗药物组合物根据需要还可以含有添加剂。添加剂根据基材的主要成分、与抗原和细胞性免疫诱导促进剂的相容性、想要实施的给药方案等，例如选自等渗剂、防腐杀菌剂、抗氧化剂、溶解剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、pH调节剂、稳定剂、吸收促进剂、释放速度控制剂、着色剂、增塑剂、交联剂、粘合剂或它们的2种以上的组合。另外，本发明的药物组合物为胶带剂的形态时，该胶带剂作为添加剂也可含有皮肤渗透性增强剂。

在说明书中使用时，术语“皮肤渗透性增强剂”是指使经皮给药的抗原透过皮肤效率与不这样做时的效率相比能够得到改善的所有物质。作为皮肤渗透性增强剂，只要在室温(25℃)下为液态即具有流动性的物质或在混合使用2种以上时，最终混合物在室温(25℃)下为液态，具有吸收促进效果的物质，就没有特别限定。作为所述有机液态成分，从与粘合剂层中的相容性的观点考虑，优选疏水性液态成分。

作为所述皮肤渗透性增强剂，例如可列举出：油醇、辛基十二烷醇等高级醇；甘油、乙二醇、聚丙二醇等多元醇；油酸、辛酸等高级脂肪酸；肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯等脂肪酸酯；癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯等多元酸酯；三异硬脂酸二甘油酯、单油酸失水山梨醇酯、二辛酸丙二醇酯、单月桂酸聚乙二醇酯、四油酸聚氧乙烯失水山梨醇酯等多元醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等聚氧乙烯烷基醚；角鲨烷、液体石蜡等烃；橄榄油、蓖麻油等植物油；硅油；N-甲基吡咯烷酮、N-十二烷基吡咯烷酮等吡咯烷酮类；癸基甲基亚砜等亚砜。这些可以单独使用或组合使用2种以上。

在使用橡胶系或丙烯酸系的粘合剂粘合剂时，可以使用第二皮肤渗透性增强剂。具体的第二皮肤渗透性增强剂例如包括聚乙烯基吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素等或它们的混合物，但不限定于这些，在优选的方式中，本发明的第二皮肤渗透性增强剂为聚乙烯基吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇。

作为上述皮肤渗透性增强剂，从抗原肽的皮肤渗透性增强的观点出发，优选使用高级醇，更具体而言，碳原子数8～18(优选为8～14)的高级醇、脂肪酸酯，更具体而言，碳原子数8～18(优选为12～16)的脂肪酸与碳原子数为1～18的1元醇的脂肪酸酯、多元醇脂肪酸酯等，特别是脂肪酸酯、特别是肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或癸二酸二乙酯。所述皮肤渗透性增强剂的量以粘合剂层的总重量为基准优选为0.1重量％～70重量％、更优选为1重量％～65重量％、进一步优选为5重量％～60重量％。皮肤渗透性增强剂的比率为0.1重量％以上时，得到高的经皮吸收促进效果。皮肤渗透性增强剂的比率为70重量％以下时，在抑制上述粘合剂层整体的粘合力、聚集力降低的同时得到高的皮肤渗透促进效果。

＜粘膜给药用疫苗药物组合物＞

本发明的粘膜给药用疫苗药物组合物在对象中的各种抗原的粘膜给药中可以发挥高的细胞性免疫诱导效果。

在本说明书中使用时，术语“粘膜给药用”药物组合物通常用于粘膜给药例如舌下、鼻腔、脸颊、直肠或阴道给药的任意制剂，例如也可为凝胶剂(啫喱剂)、霜剂、软膏剂、硬膏剂等半固体制剂；液体制剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、薄膜剂、片剂、口腔崩解片等固体制剂；液体制剂等粘膜用喷雾剂、吸入剂等。这些组合物的划分、定义、性质、制法等在本技术领域是公知的，可以参考例如日本药典第16版。另外，作为这些材料，没有特别限定，可以使用以往公知的材料。

本发明的经粘膜给药用疫苗药物组合物中的抗原的含量，没有特别限定，以组合物的总重量为基准，优选的下限为0.00001重量％、优选的上限为100重量％、更优选的下限为0.0001重量％、更优选的上限为10重量％、进一步优选的下限为0.001重量％、进一步优选的上限为1重量％。

本发明的经粘膜给药用疫苗药物组合物中的第一细胞性免疫诱导促进剂的含量，没有特别限定，相对于1重量份的抗原，优选的下限为0.001重量份、优选的上限为100000重量份、更优选的下限为0.01重量份、更优选的上限为10000重量份、进一步优选的下限为0.1重量份、进一步优选的上限为1000重量份。

本发明的经粘膜给药用疫苗药物组合物中的第二细胞性免疫诱导促进剂的含量，没有特别限定，相对于1重量份的抗原，优选的下限为0.001重量份、优选的上限为100000重量份、更优选的下限为0.01重量份、优选的上限为10000重量份、进一步优选的下限为0.1重量份、进一步优选的上限为1000重量份。

若上述含量低于下限值，则有时不能充分地得到免疫诱导效果。若上述含量超过上限值，则有时会存在安全性问题。

作为上述液体制剂用溶剂，没有特别限定，例如可以使用适量的水或乙醇、甘油、丙二醇等溶剂，可以将成分分散或溶解至该溶剂中来制备液体制剂。

作为上述凝胶剂(啫喱剂)用基材，没有特别限定，例如可以使用作为水凝胶基材的羧基乙烯基聚合物、凝胶基质、无脂肪性软膏、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素、淀粉、黄原胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸酞酸纤维素(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄蓍胶、阿拉伯胶、塔拉胶、罗望子胶、车前子胶、琼脂、结冷胶、葡甘露聚糖、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、角叉菜胶、糊精、葡聚糖、直链淀粉、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、普鲁兰多糖、壳聚糖、羧甲基淀粉钠、车前属种皮、半乳甘露聚醣、Eudragit、酪蛋白、海藻酸烷基酯、明胶、聚乙二醇等水凝胶等。将这些基材溶解于溶剂中来制备具有流动性的凝胶剂或具有成形性的凝胶剂。作为溶剂，优选为水，还可以使用甘油、丙二醇等。

作为上述霜剂用基材，没有特别限定，例如可列举出：亲水软膏、雪花膏等水/油型基材；亲水凡士林、精制羊毛脂、阿夸弗尔、优塞林、Neocerin、含水羊毛脂、冷霜、亲水plastibase等油/水型基材。通过将这些基质加入到油脂系溶剂或水中，利用均质器等进行高速搅拌，从而能够制备霜剂。

作为上述薄膜剂用基材，没有特别限定，例如可列举出：聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素、淀粉、黄原胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸酞酸纤维素(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄蓍胶、阿拉伯胶、、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、角叉菜胶、糊精、葡聚糖、直链淀粉、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、普鲁兰多糖、壳聚糖、羧甲基淀粉钠、车前属种皮、半乳甘露聚醣、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、酪蛋白、海藻酸烷基酯等。通过将这些基材溶解于水或乙醇等极性有机溶剂中并配混上述配混成分，进行薄膜涂布后使其干燥，从而能够制备薄膜剂。一个优选的实施方式中，本发明的粘膜给药用疫苗药物组合物为薄膜状制剂的形态。

作为上述散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂用添加剂，没有特别限定，例如，可以使用乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素的赋型剂、羟丙基纤维素、阿拉伯胶等结合剂、进而适量的水或乙醇等溶剂，进行混合搅拌后，组合造粒、干燥、压片的工艺来制备。根据需要还可以添加硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素、蔗糖等包衣剂。

作为上述口腔崩解片(冷冻干燥型)用基材，没有特别限定，例如可列举出：明胶、普鲁兰多糖等多糖类。另外，成形剂作为也可以使用甘露醇、海藻糖、山梨醇、甘氨酸等。通过将这些添加剂溶解于水中，配混上述配混成分，进行分注后使其冷冻干燥，从而能够制备口腔崩解片(冷冻干燥型)。一个优选的实施方式中，本发明的粘膜给药用疫苗药物组合物为口腔崩解片的形态。

作为上述液体制剂，没有特别限定，例如作为内容物可列举出：液体制剂、流动性高的凝胶剂、霜剂、散剂等微粉末。通过使用喷雾设备使这些内容物在气体中以固体或液体的形式分散的微粒，从而能够高效地给予至口腔粘膜、鼻腔粘膜等给药部位。

＜皮内、皮下、肌肉给药用疫苗药物组合物＞

本发明的皮内、皮下、肌肉给药用疫苗药物组合物在对象中的各种抗原给予至皮内、皮下、肌肉中可以发挥高的细胞性免疫诱导效果。

在本说明书中使用时，术语“皮内、皮下、肌肉给药用”药物组合物只要是具有例如液体制剂、悬浮剂、霜剂等注射给予程度的流动性的剂型即可。这些组合物的划分、定义、性质、制法等在本技术领域是公知的，可以参考例如日本药典第16版。另外，作为这些材料，没有特别限定，可以使用以往公知的材料。

本发明的皮内、皮下或肌肉给予用疫苗药物组合物中的抗原的含量，没有特别限定，组合物的总重量以为基准，优选的下限为0.0000001重量％、优选的上限为0.01重量％、更优选的下限为0.000001重量％、更优选的上限为0.001重量％、进一步优选的下限为0.00001重量％、进一步优选的上限为0.0001重量％。

本发明的皮内、皮下或肌肉给予用疫苗药物组合物中的第一细胞性免疫诱导促进剂的含量，没有特别限定，相对于1重量份的抗原，优选的下限为1重量份、优选的上限为1000000重量份、更优选的下限为10重量份、更优选的上限为100000重量份、进一步优选的下限为200重量份、进一步优选的上限为10000重量份。

本发明的皮内、皮下或肌肉给予用疫苗药物组合物中的第二细胞性免疫诱导促进剂的含量，没有特别限定，相对于1重量份的抗原，优选的下限为1重量份、优选的上限为10000000重量份、更优选的下限为10重量份、优选的上限为100000重量份、进一步优选的下限为200重量份、进一步优选的上限为10000重量份。

若上述含量低于下限值，则有时不能充分地得到免疫诱导效果。若上述含量超过上限值，则有时会存在安全性问题。

作为上述液体制剂用溶剂，没有特别限定，例如可以使用适量的水或生理盐水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂，可以将成分分散或溶解至该溶剂中来制备液体制剂。

作为上述水溶性悬浮剂用基材，没有特别限定，例如可列举出：作为水凝胶基材的羧基乙烯基聚合物、凝胶基质、无脂肪性软膏、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素、淀粉、黄原胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸酞酸纤维素(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄蓍胶、阿拉伯胶、塔拉胶、罗望子胶、车前子胶、琼脂、结冷胶、葡甘露聚糖、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、角叉菜胶、糊精、葡聚糖、直链淀粉、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、普鲁兰多糖、壳聚糖、羧甲基淀粉钠、车前属种皮、半乳甘露聚醣、Eudragit、酪蛋白、海藻酸烷基酯、明胶、聚乙二醇等等。可以将这些基材溶解于溶剂来制备具有流动性的悬浮剂。作为溶剂，优选为生理盐水，还可以使用甘油、丙二醇等。

作为上述疏水性悬浮剂用基材，没有特别限定，例如可列举出：亲水软膏、雪花膏等水/油型基材；亲水凡士林、精制羊毛脂、阿夸弗尔、优塞林、Neocerin、含水羊毛脂、冷霜、亲水plastibase等油/水型基材。通过将这些基质加入到油脂系溶剂或水中，利用均质器等进行高速搅拌，从而能够制备油脂系悬浮剂。

上述皮内、皮下或肌肉给药用疫苗药物组合物根据需要还可以含有添加剂。添加剂根据基材的主要成分、与抗原和第一细胞性免疫诱导促进剂的相容性、想要实施的给药方案等，例如可以选自可列举出：等渗剂、防腐杀菌剂、抗氧化剂、溶解剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、pH调节剂、稳定化剂、吸收促进剂、释放速度控制剂、着色剂、增塑剂、粘合剂等或它们的2种以上的组合。

将本发明的疫苗药物组合物向对象给药时，上述抗原的对治疗有效的量根据疾病的严重程度、对象的年龄及相对的健康以及其它已知的因素而可以大范围地变化，通常，1天用量约0.1μg～1g/kg体重能够得到令人满意的结果。上述第一细胞性免疫诱导促进剂与上述抗原同时或逐次给药，优选为同时给药。上述第一细胞性免疫诱导促进剂的有效的量根据要使用的具体的第一细胞性免疫诱导促进剂、其他的细胞性免疫诱导促进剂的有无等而可以大范围地变化，通常1天用量约0.01μg～1g/kg体重能够得到令人满意的结果。

需要说明的是，1天用量可以1次给药，也可以分成2次以上例如2次、3次、4次、5次等多次给药。每次的连续给药时间优选在1分钟～7天的区间内适当选择。给药间隔根据患者的状态、疾病的严重程度、是治疗目的还是预防目的等，优选从每天～1年1次(例如，1天1次、2天1次、3天1次、1周1次、2周1次、1个月1次、3个月1次、6个月1次、1年1次)或比该范围更长的给予间隔中适当选择。通常，优选的是：出于实际具有重度疾病的患者的治疗的目的，以更高频率和/或高用量给予本发明的疫苗药物组合物；出于不患有疾病的患者的预防的目的，以更低频率和/或低用量给予本发明的疫苗药物组合物。

发明的效果

本发明的疫苗药物组合物通过诱导细胞性免疫所需的抗原特异性CD8阳性T细胞，进而抑制抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导，从而即使在多次持续性地给予时也能够有效地诱导细胞性免疫。另外，由于本发明的疫苗药物组合物不仅可以皮下注射和皮内注射、肌肉注射，而且也可以经皮给药和粘膜给药，因此具有优异的应变性，例如具有如下优点：非侵入式给药、无痛、从注射的恐惧中解放、由于给予简便而患者可以自己给药、能够回避医疗工作者的针扎感染事故的风险、能够降低进行反复给药时需要经常去医院的频度而有助于提高患者的生活的质量，不产生注射针等需要特殊废弃的医疗废弃物。另外，只要为巴布剂、胶带剂等贴剂的形态，就具有如下优点：能够可靠地给予规定的给药量、能够任意地控制药物释放速度、并且给药时不会附着在其它的部位。进而，贴剂具有如下优点：能够容易地贴附/撕除，因而还具有产生副作用时等自施用部位除去贴剂从而患者自己便能立即终止给药的优点。进而与抗原的单独给药相比，本发明的疫苗药物组合物的效能显著提高。进而，与抗原的单独给药相比，也具有疫苗药物组合物的效能显著提高的优点。

本发明的疫苗药物组合物对于癌症的处置例如治疗、预防有效。

附图说明

图1是表示皮下给药实施例3和比较例6中得到的注射给药用液体制剂时的抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体的表达的图。

具体实施方式

以下示出实施例并更加详细且具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。

(实施例1、2)

(经皮给药用的霜剂的制备)

制备具有下述表2的组成的经皮给药用霜剂。具体而言，用表2中所示的配混量配混下述所示的抗原肽、第一细胞性免疫诱导促进剂、作为辅助肽的第二细胞性免疫诱导促进剂、二甲基亚砜(DMSO)15重量％，在其中加入基材(底霜)制成全部100重量％，进行混合而得到经皮给药用霜剂。使用的底霜是根据表1所述的组成配混材料进行混合而制备得到的。

准备将PET薄膜/PET无纺布层叠品(面积0.7cm²)以PET薄膜侧为带侧贴合在固定用粘合带的中央部而得到的复合基材。将在该复合基材的无纺布部分涂布4mg经皮给药用霜剂，将其作为免疫试验的给予样品。

[表1]

添加剂	添加量
		白色凡士林	60.7重量％
失水山梨醇单硬脂酸酯	0.7重量％
		异硬脂酸	12.0重量％
苄醇	2.4重量％
		鲸蜡醇	2.4重量％
硬脂醇	3.5重量％
		聚山梨酸酯60	3.5重量％
浓甘油	2.4重量％
		纯化水	12.4重量％

白色凡士林、失水山梨醇单硬脂酸酯、异硬脂酸、苄醇、硬脂醇、聚山梨酸酯60、浓甘油、二甲基亚砜(DMSO)从和光纯药工业购买。鲸蜡醇从东京化成工业购买。作为第一细胞性免疫促进剂的咪喹莫特(IMQ)从Ferrer公司购买，洛索洛芬钠(LOX)从株式会社阳进堂公司购买。另外，作为第二细胞性免疫促进剂使用PADRE。

需要说明的是，OVA肽是序列SIINFEKL(Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu)(序列号16)的氨基酸肽。

＜评价1＞

对于实施例中得到的经皮给药用霜剂而言，进行了以下的评价。

小鼠免疫试验1(霜剂)

按照以下的步骤，使用上述经皮给药用霜剂，使用免疫评价用模型动物的小鼠进行了免疫试验。然后，根据ELISPOT法评价了抗原特异性细胞性免疫的诱导水平。

具体而言，剃掉小鼠背部的毛，设置用于使由剃毛所导致的皮肤损伤恢复的饲养时间，然后，对小鼠的背部皮肤在规定时间给予样品并除去，进行规定天数的饲养，评价了抗原特异性细胞性免疫的诱导水平。自最终给予起经过规定天数后摘出脾脏，制备脾细胞悬浮液。向固定化了抗小鼠IFN-γ抗体的ELISPOT孔板的孔中，与培养液一同加入脾细胞(1×10⁶个细胞/孔)与抗原肽(100μM)，于37℃、5％CO₂的培养条件下进行20小时共培养，利用ELISPOT法评价了IFN-γ产生细胞点数(点数/1×10⁶个细胞)。霜剂的给药量全部为4mg，给药次数以(24小时/周)×1次或(24小时/周)×2次进行，脾脏摘出自最终给药起6天后进行。需要说明的是，(24小时/周)是指每周持续经皮给药24小时。

进而，测定对象的由2次免疫所致的IFN-γ产生细胞点数相对于由1次免疫所致的IFN-γ产生细胞点数作为IFN-γ产生细胞的增減比率。其结果示于表2。

(实施例3～5、比较例1～6)

(皮下给药用注射液体制剂的制备)

制备具有下述表2的组成的皮下给药用注射液体制剂，作为免疫实验的给予样品。具体而言，以表2中所示的配混量称量并配混上述所示的抗原、第一细胞性免疫诱导促进剂、作为辅助肽的第二细胞性免疫诱导促进剂，加入生理盐水制成1000μL，利用均质器进行混合，制备皮下给药用注射液体制剂。

＜评价2＞

对于在实施例得到的皮下给药用注射液体制剂而言，进行了以下的评价。

小鼠免疫试验2(注射剂)

按照以下的步骤，使用上述皮下给药用注射液体制剂，使用免疫评价用模型动物进行了小鼠免疫试验。

具体而言，通过与上述小鼠免疫试验1相同的方法进行小鼠免疫试验。给药量以50μL，给药次数为1次或2次，注射给予至皮下，脾脏摘出自最终終给予起6天后进行。其结果示于表2。

小鼠皮肤渗透性试验(霜剂)

使用弗朗兹型扩散池，进行OVA肽及咪喹莫特(IMQ)和洛索洛芬钠(LOX)的皮肤透过试验。将自预先剃毛的小鼠的背部摘出的皮肤放置于使37℃的磷酸盐缓冲液(pH7.4等渗缓冲液)循环的弗朗兹型扩散池(适用面积4.91cm²)中。在该放置的皮肤上粘贴0.7cm²的制剂，24小时后采取池内的试样。采取的试样供于高速液体色谱/串联质谱仪，根据预先确定的标准曲线，计算出24小时后透过皮肤的OVA肽的量(OVA肽透过量、μg/cm²/24小时)及IMQ的量(IMQ透过量、μg/cm²/24小时)和LOX的量(LOX透过量、μg/cm²/24小时)。其结果示于表2。

第一细胞性免疫诱导促进剂相对于抗原量的比率

基于对免疫小鼠注射的给药量计算出注射剂的给予的第一细胞性免疫诱导促进剂相对于抗原量的量的比率。另外，经皮给药时，经皮给药的抗原及第一细胞性免疫诱导促进剂均不存在于皮肤中。因此，自经皮给药起24小时后剥离制剂，因此利用上述的小鼠皮肤渗透性试验测定在24小时后渗透至皮肤中的抗原及第一细胞性免疫诱导促进剂，计算出给予的第一细胞性免疫诱导促进剂相对于抗原量的量的比率。其结果示于表2。

抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达比率的试验方法

通过FACS(日本Becton Dickinson株式会社)评价抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达比率。免疫利用与小鼠免疫试验1相同的方法进行了小鼠免疫试验。霜剂的给药量以4mg、注射剂的给药量以50μL来进行，给予次数以(24小时/周)×2次进行，脾脏摘出自最终给予起3天后进行。需要说明的是，(24小时/周)是指每周持续经皮给药24小时。

进而，作为OVA肽特异性CD8阳性T细胞的检测使用Anti-CD8-FITC、Tetramer-SIINFEKL-PE，作为PD-1受体检测使用Anti-CD279(PD-1受体)-APC使其与脾脏细胞反应，通过FACS进行测定。评价方法是首先对CD8阳性T细胞及四聚体阳性(两者阳性)的细胞施加门控(gate)，测定其中的PD-1受体阳性细胞的比率，评价OVA肽特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达比率。代表性的结果示于图1，所有结果示于表2。Anti-CD8-FITC及Tetramer-SIINFEKL-PE从MBL公司购买，Anti-CD279(PD-1受体)-APC从Biolegend公司购买。

对于除了OVA肽以外的抗原而言，在评价抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达比率时，代替Tetramer-SIINFEKL-PE通过制备或购买并使用抗原特异性四聚体来测定。

在实施例1～5中，通过2次给予而使CTL增强，抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体的表达比率低，另一方面比较例1～6显示出相反的作用。由此，显示出：该药物组合物能够抑制PD-1受体表达，在多次持续性给予时增强抗原特异性CD8阳性T细胞。另外，相对于给予的抗原1重量份，第一细胞性免疫促进剂的重量的比率为150重量份以上时，PD-1受体的表达量低。试验结果示于下述表2。

抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率的试验方法

抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率通过FACS进行了评价。免疫利用与小鼠免疫试验1相同的方法进行了小鼠免疫试验。霜剂的给药量以4mg、注射剂的给药量以50μL来进行，给予次数以(24小时/周)×2次进行，脾脏摘出自最终给予起3天后进行。需要说明的是，(24小时/周)是指每周持续经皮给药24小时。

进而，作为OVA肽特异性CD8阳性T细胞的检测使用Anti-CD8-FITC、Tetramer-SIINFEKL-PE，作为凋亡检测使用抗原提呈细胞膜联蛋白V(APC-Annexin V)，使其与脾脏细胞反应，通过FACS进行测定。评价方法首先对CD8阳性及四聚体阳性(两者阳性)的细胞施加门控，测定其中的膜联蛋白V阳性细胞的比率，评价了OVA肽特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率。代表性的结果示于图1，所有结果示于表2。Anti-CD8-FITC及Tetramer-SIINFEKL-PE从MBL公司购买，抗原提呈细胞膜联蛋白V从Biolegend公司购买。

对于OVA肽以外的抗原而言，评价抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率时，代替Tetramer-SIINFEKL-PE通过制备或购买并使用抗原特异性四聚体来测定。

在实施例1～5中，通过2次给予使CTL增强，抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率低，另一方面比较例1～6显示出相反的作用。由此，本发明的疫苗药物组合物显示出能够抑制CTL的凋亡诱导，在多次持续性给予时增强抗原特异性CD8阳性T细胞。另外，给予的抗原量与第一细胞性免疫促进剂的量的重量比率为150重量份以上时，凋亡诱导降低。试验结果示于下述表2。

与实施例1～5和比较例1～6相同地制备了具有下述表3、4、5和6的组成的经皮给药用霜剂、皮内给药用注射液体制剂和皮下给药用注射剂。在下述表3中，作为辅助肽使用OVA类2肽(序列Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn Glu Ala GlyArg(序列号17))，下述表4中作为癌抗原肽使用PR1肽，下述表5中作为癌抗原肽使用HER2/neu＿E75肽，下述表6中作为癌抗原肽使用存活蛋白2B肽。

在下述表3～6中的实施例6～16中，若进行抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达比率的试验方法，则通过2次给予使CTL增强，抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体的表达比率降低。另一方面，比较例7～21中显示出相反的作用。由此，该药物组合物能够抑制PD-1受体表达，在多次持续性给予时能够增强抗原特异性CD8阳性T细胞。另外，相对于给予的抗原1重量份，第一细胞性免疫促进剂的重量的比率为150重量份以上时，PD-1受体的表达量降低。

另外，在下述表3～6中的实施例6～16中，若进行抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率的试验方法，则在实施例中，通过2次给予而使CTL增强，抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率降低。另一方面，在比较例7～21中显示出相反的作用。由此，该药物组合物能够抑制CTL的凋亡诱导，在多次持续性给予时增强抗原特异性CD8阳性T细胞。另外，给予的抗原量与第一细胞性免疫促进剂的量的重量比率为150重量份以上时，凋亡诱导降低。

(抗原特异性Th1/Treg比率的试验方法)

可以按照下述的步骤测定抗原特异性Th1/Treg比率。例如OVA抗原的情况下，可以制备具有下述表3的组成的经皮给药用霜剂和皮内给予用注射液体制剂，进行免疫实验，进行评价。

Th1/Treg比率通过FACS来评价。免疫利用与小鼠免疫试验1相同的方法进行小鼠免疫试验。霜剂的给药量以4mg、注射剂的给药量以50μL进行，给予次数以(1次～3次/周)×多次(2次～5次)进行注射给予至皮内，脾脏摘出自最终给予起6天后或经过适当的天数后进行。

作为抗原特异性Th1/Treg比率的测定方法，Th1细胞使用Anti-CD4-FITC、OVA类2肽特异性四聚体(OVA抗原的情况为Tetramer-ISQAVHAAHAEINEAGR-PE)、APC-CD183，使其与脾脏细胞反应，通过FACS对CD4阳性及四聚体阳性(两者阳性)的细胞施加门控，测定其中的CD183阳性细胞的比率并计算出OVA类2肽特异性Th1细胞。关于Treg细胞，脾脏细胞使用Dynabeads(DYNAL公司)对Treg细胞进行分取。进而用OVA类2肽特异性四聚体(OVA抗原的情况为Tetramer-ISQAVHAAHAEINEAGR-PE)进行标识而计算出OVA类2肽特异性Treg细胞。或用Anti-CD4-FITC、Anti-FoxP3-APC、Tetramer-ISQAVHAAHAEINEAGR-PE)进行标识而计算出OVA类2肽特异性Treg细胞。以这些细胞数为基准，计算出相对于Treg细胞的Th1细胞的比率。Anti-CD4-FITC及Tetramer-ISQAVHAAHAEINEAGR-PE从MBL公司购买，APC-CD183、Anti-CD4-FITC、Anti-FoxP3-APC从Biolegend公司购买，Dynabeads mouse CD4⁺CD25⁺Treg cells从Invitrogen公司购买。除了OVA以外的抗原的情况下制备或购买抗原特异性四聚体来使用。

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

产业上的可利用性

本发明的疫苗药物组合物能够普遍用于对各种抗原进行细胞性免疫诱导，发挥出高的细胞性免疫诱导效果、在多次持续性给予时也能够有效地发挥细胞性免疫诱导效果。

序列表

<110> 日东电工株式会社（NITTO DENKO CORPORATION）

<120> 抑制CTL的凋亡或阻断CTL的诱导抑制的疫苗药物组合物

<130> F6527WO

<150> JP2014-159002

<151> 2014-08-04

<160> 17

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 1

Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu

1 5

<210> 2

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 2

Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu

1 5

<210> 3

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 3

Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu

1 5

<210> 4

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 4

Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile

1 5

<210> 5

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 5

Val Leu Gln Glu Leu Asn Val Thr Val

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 6

Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val

1 5

<210> 7

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 7

Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu

1 5

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 8

Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu

1 5

<210> 9

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 9

Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val

1 5

<210> 10

<211> 9

<212> PRT

<213> 丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)

<400> 10

Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ala Val

1 5

<210> 11

<211> 9

<212> PRT

<213> 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)

<400> 11

Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val

1 5

<210> 12

<211> 20

<212> DNA

<213> 不详

<220>

<223> 细菌 DNA

<400> 12

tccatgacgt tcctgacgtt 20

<210> 13

<211> 15

<212> PRT

<213> 结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)

<400> 13

Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe

1 5 10 15

<210> 14

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽-25B

<400> 14

Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val His Ala Ala His Ala Val Phe

1 5 10 15

<210> 15

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PADRE

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> 环己烷丙氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> D-丙氨酸

<400> 15

Ala Lys Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 16

<211> 8

<212> PRT

<213> 原鸡(Gallus gallus)

<400> 16

Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu

1 5

<210> 17

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 17

Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn Glu Ala Gly

1 5 10 15

Arg

Claims (8)

1.一种疫苗药物组合物，其特征在于，其为包含抗原的、用于细胞性免疫诱导的给予用疫苗药物组合物，其抑制CTL的凋亡或阻断CTL的诱导抑制。

2.根据权利要求1所述的疫苗药物组合物，其中，被给予了疫苗药物组合物的免疫评价用模型动物中的抗原特异性CD8阳性T细胞的PD-1受体表达比率为40％以下。

3.根据权利要求1或2所述的疫苗药物组合物，其中，被给予了疫苗药物组合物的免疫评价用模型动物中的抗原特异性CD8阳性T细胞的凋亡诱导比率为30％以下。

4.根据权利要求1所述的疫苗药物组合物，其为对被给予了疫苗药物组合物的免疫评价用模型动物中的抗原特异性Th1/Treg比率进行了控制的组合物。

5.根据权利要求1、2、3或4所述的疫苗药物组合物，其进一步含有第一细胞性免疫诱导促进剂。

6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的疫苗药物组合物，将其多次给予。

7.根据权利要求5或6所述的疫苗药物组合物，其中，第一细胞性免疫诱导促进剂为TLR配体和/或环氧化酶抑制剂。

8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的疫苗药物组合物，其进一步含有作为辅助肽的第二细胞性免疫诱导促进剂。