CN106551921B - 一种对甲氧苄基-苯甲酰胺类调节雌激素相关受体活性的化合物及其医学用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有式I的新型对甲氧苄基‑苯甲酰胺类调节雌激素相关受体活性的化合物及其药学上可接受的盐及其应用。该化合物及其药学上可接受的盐可用于制备具有调节雌激素相关受体ERR‑alpha(Estrogen‑related receptor alpha,ERR‑alpha或ERRα)活性,预防和治疗乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌等恶性肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种对甲氧苄基-苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐作为调节雌激素相关受体ERR-alpha(Estrogen-related receptor alpha,ERR-alpha或ERRα)调节剂及其药物组合及其在制备预防和/或治疗乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌或子宫内膜癌等肿瘤的药物中的用途。
背景技术
ERRα于1988年由Giguere等克隆鉴定。作为孤儿核受体(Orphan nuclearreceptor),ERRα内源性配体一直未被发现。ERRα在体内广泛表达,从心肌、消化道、大脑、骨骼肌、棕色脂肪以及乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤等均能检出。ERRα与雌激素受体α(ERα)具有较高的同源性:DNA结合域(DNA binding domain, DBD)氨基酸相似性68%,配体结合域(Ligand binding domain, LBD)相似性33%。与雌激素受体ERα不同,ERRα不能与雌激素结合,但可与ERα竞争结合雌激素反应元件(Estrogen response elemnt, ERE),识别序列为AGGTCAnnn TGACCT;而ERRα也能以单体或二聚体的形式结合一类I型类固醇生成因子反应元件TnAAGGTCA,也称为雌激素相关受体反应元件(ERR response element, ERRE),表明ERRα与ERα在识别DNA时有交叉重叠。
最近的研究提示,除了参与ER信号通路,ERRα在细胞能量代谢、线粒体氧化和生物合成等有重要生理作用,其功能的发挥影响着组织器官的发育、细胞的衰老、肿瘤的发生和发展等。
肿瘤生物学基础研究表明,孤儿核受体—雌激素相关受体α(ERRα)能促进激素依赖/非依赖的乳腺癌的生长、侵袭,促进血管平滑肌细胞增殖、内皮微管形成及肿瘤血管新生,意味着靶向ERRα的药物兼具抗乳腺癌的效应,为乳腺癌分子靶向治疗提供新策略。
近年来,研究揭示ERRα与雌激素相关的乳腺癌、子宫内膜癌和宫颈癌等雌激素依赖性肿瘤密切相关,更有研究表明众多非雌激素依赖性肿瘤如前列腺癌、胃腺癌和结直肠癌等的发生发展和临床预后也与ERRα的表达相关。临床研究证实,ERRα在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及前列腺癌等肿瘤中表达显著上调,是一个预后不良的独立风险因子。通过上调/下调ERRα表达或使用ERRα抑制剂,可以有效抑制缺氧基因的转录活性,从而降低体内实体瘤的血管生成与增长。这些研究表明,ERRα可能是多种肿瘤潜在的治疗靶点。ERRα反向激动剂XCT790抑制了多种肿瘤细胞的增殖及血管新生。ERRα反向激动剂SR16388有效抑制了裸鼠荷瘤模型中前列腺癌的增长。这些研究表明,靶向ERRα的调节剂有可能作为临床上有效的抗肿瘤药物。
综上所述,雌激素相关受体ERRα可作为多种肿瘤的新型治疗靶点,基于雌激素相关受体ERRα开发出来的小分子调节剂,极有可能成为治疗相关疾病肿瘤的新药物分子。
发明内容
1、 本发明的目的在于提供一类具有如下式I 结构的雌激素相关受体ERR-alpha调节剂或其药学上可接受的盐;
2、本发明的又一目的在于提供式I结构的化合物或其药学上可接受的盐;
3、本发明的再一目的在于提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。优选地,所述肿瘤疾病为乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌或子宫内膜癌等肿瘤。
4、一种药物组合物,包括治疗有效量的权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
5、根据权利要求4所述的要求组合物,其特征是,该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
6、根据权利要求4所述的药物组合物,其特征是,所述的式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%~99.5%。
具体实施方式:
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍,以更好的理解本发明,但下述实施例不限制本发明。
以下将详细说明本发明式I化合物的生物活性及药理学评价。
实施列1 使用报告基因测试式I化合物对ERR-alpha的转录调节活性
本实施例阐明了本发明涉及的式I化合物可以有效地抑制人胚肾细胞HEK-293中ERR-alpha所调控的报告基因的表达,说明本发明所涉及的式I化合物有效地调控了ERR-alpha的功能。报告基因测试技术是本领域工作人员熟悉的技术。
我们利用GAL4融合受体激活法测试式I化合物对ERRs转录调控活性。GAL4融合受体激活法是基于哺乳动物细胞单杂交原理,即把受体LBD与酵母转录因子DBD构建成融合蛋白表达质粒,使受体的LBD充当活化域( Activation domain ,AD )。当把GAL4融合受体质粒与GAL4DNA反应元件( UAS )驱动的报告基因质粒共同转染细胞时,在受体激动剂的作用下,GAL4融合受体将结合到5×UAS上,驱动报告基因的表达。而在受体反向激动剂或拮抗剂的作用下,GAL4融合受体与5×UAS的结合减少,将抑制报告基因的表达。
在本发明的实验中,我们将Gal4-ERR-alpha质粒与表达5×UAS并偶联了萤火虫荧光素酶报告基因的质粒(以β-gal表达质粒作为内参)瞬时共转染进入哺乳动物HEK-293细胞中,加入不同浓度的式I化合物作用24h,检测荧光素酶和β-gal的活性变化。
(1)转染:接种HEK-293细胞于6cm培养皿中,6.0×104/皿,培养液为10%FBSDMEM,使其生长状态良好。37℃5%CO2培养24小时之后,将每孔6×103的细胞接种于96孔Costar细胞培养板,培养过夜。当细胞密度达到70%时,取50mL的无血清培养液(DMEM)于1.5mL的离心管中,然后加2mL的转染试剂3000Transfection Reagent,用手轻弹几次,混合之后室温放置5min。按重组质粒与3000Transfection Reagent以1:5的比例混匀,取20pmol重组质粒( pGal4-ERRs LBD、p5×UAS-Luc及pβ-gal )加到DMEM中,轻柔混合。将无血清DMEM稀释好的重组质粒再与DMEM稀释的3000Transfection Reagent的混合物轻弹混匀,室温放置20min以便形成DNA/lipofectamine的复合物。将孵育好的DNA/lipofectamine的复合物逐滴加入到含有细胞和培养液的培养皿中去,来回轻柔地摇晃细胞培养皿使细胞转染效率提高,将培养皿放入37℃,5%CO2培养箱中培养6小时,换新鲜培养液( 减少脂质体的细胞毒性)。再次消化细胞,以1×104/孔的细胞接种于96孔Costar细胞培养板中。
(2)加入式I化合物及阳性药XCT790:转染8h后,加入式I化合物到96孔板中。将阳性对照XCT790和式I化合物稀释至10×目标浓度加入96孔Costar细胞培养板,体积为10μl,继续培养24小时每个浓度3复孔,培养24小时后,弃去培养板中培养液,加入细胞裂解液100μl,各取50μl分别用MD多功能酶标仪进行萤火虫荧光素酶及β-半乳糖苷酶的活性测定,以相对荧光素酶活性(萤火虫荧光素酶活性/β-半乳糖苷酶活性的比值)计算式I化合物对ERR-alpha的转录调节活性。
实验结果表明,本发明涉及的式I化合物可以剂量依赖性地抑制ERRα的转录激活,(IC50=1.90±0.39μM ),与阳性对照XCT790趋势一致( IC50=0 .32±0 .02μM )。
实施例2 使用时间分辨荧光共振能量转移的检测技术( Time-ResolvedFluoresen -ce Resonance Energy Transfer assay,TR-FRET assay )在分子水平上测试本发明式I化合物对ERRα的竞争结合活性
本实施例阐明了本发明涉及的化合物可以有效地抑制ERRα与PGC1α的结合,说明本发明所涉及的化合物竞争性结合ERRα(分子水平)。TR-FRET是本领域工作人员熟悉的技术。FRET( Fluorescence Resonance Energy Transfer )即荧光共振能量转移,是基于两个荧光基团(供体和受体)的能量转移,在两个荧光基团靠近的情况下。生物大分子间相互作用可以用带有荧光标签和两者之间的能量转移来测定。当两个基团靠得足够近时,激发源(如flash lamp或者激光)激发荧光供体,可以引起能量转移至受体,从而受体发出特定波长的荧光。TR-FR ET与FRET相比,常用于药物的筛选,我们用La ntha ScreenT M Estrog enRelated Receptor alpha TR-FRET Coactivator Assay用来分析ERRα的LBD与辅激活因子PGC-1α的相互作用,当ERRα的LBD与它的反向激动剂结合之后,构象发生改变,与辅激活因子PGC-1α结合力减弱,在520nm的信号减弱,因此可以用来筛选与ERRα竞争结合的化合物。
实验具体操作如下:加30μl的1M DTT到5 .97ml的TR-FRET辅助调节因子缓冲液G中;加DMSO到TR-FRET辅助调节因子缓冲液G中作为对( DMSO终浓度为2%),并在384孔实验板中加入10μl的上述溶液;用DMSO按一定比例逐级稀释化合物或XCT790,稀释为12个浓度梯度;用TR-FRET辅助调节因子缓冲液G稀释上述化合物或XCT790;分混匀后,将上一步骤中的化合物转移至384孔实验板中。
用预冷的TR-FRET辅助调节因子缓冲液G制备4×ERRα-LBD缓冲液;将上述制备的4×ERRα-LBD缓冲液加入到384孔实验板中室温下用TR-FRET辅助调节因子缓冲液G制备2μM荧光素标记的PGC1α( 4X )和20nMTb抗-GST抗体( 4X );将上述制备好的抗体溶液加入到384孔实验板中;轻轻摇晃混匀后,将384孔实验板避光室温孵育8h;在520nm和495nm波长处检测,以发射强度比值( 520/495 )计算化合物对ERRα的竞争结合活性。
实验结果表明,本发明涉及的化合物可以剂量依赖性地拮抗ERRα与PGC1α的结合,表明化合物可以竞争性地结合ERRα ( IC50=0 .61±0 .11μM ),与阳性对照XCT790趋势一致( IC50=0 .21±0 .01μM ),结果见图1。
实施例3 使用CCK-8细胞增殖实验测定化合物对多种肿瘤细胞株的增殖抑制效应
本实施例阐明了本发明涉及的化合物可以有效地抑制多种肿瘤细胞株的增殖,说明本发明所涉及的化合物显示了有效的体外抗肿瘤活性。CCK-8细胞增殖实验是本领域工作人员熟悉的技术。
(1)肿瘤细胞培养及铺种96孔细胞培养板:取出状态良好的对数生长期的肿瘤细胞,观察细胞形态之后,如细胞已经80%融合之后,开始传代。洗弃培养皿内的旧培养液,用无菌1mL PBS洗3-5遍之后,加入温浴好的胰酶1mL,水平摇晃培养皿使胰酶分布均匀,消化充分。将细胞放入培养箱1-2min,取出细胞,在倒置显微镜下观察细胞消化情况,当细胞间隙变大且细胞细胞收回突起变圆,立即加入10%FBS培养液的终止消化,用移液枪轻柔地吹打细胞,反复轻柔吹打消化好的细胞使其脱壁并分散,形成均匀的细胞悬液,调整细胞密度。以细胞数5×103个/孔将细胞悬液接种至96孔板中,每孔200μL,放入37℃ 5%CO2培养箱中培养。待细胞贴壁后,吸弃原10%FBS培养液,并用无菌PBS洗3-5遍之后,换为0 .1%FBS培养液,再饥饿培养24h,使细胞在G0/G1期处于均一化状态。
(2)化合物干预肿瘤细胞:96孔板最外周一圈易于蒸发,故只将细胞接种于96孔板的中间区域,在其周围一圈每孔中加入100μL灭菌双蒸水,防止挥发。干预时,弃去原0.1%FBS培养液,换为新鲜10%FBS的DMEM培养液,并加入不同浓度的化合物(以DMSO为溶剂),DMSO终浓度为0.5%,检测化合物对肿瘤细胞增殖的作用,培养48h后检测。
(3)检测:到达指定干预时间后,吸弃96孔板中的旧培养液,加入新培养液,并在每孔加入10μL CCK-8试剂,置于37℃ 5%CO2培养箱中孵育2h。采用9602酶标分析仪,在单波长450nm处检测吸光度值( A450 )。每个浓度设6个复孔,取平均值,实验重复3次。抑制率计算公式:抑制率(%)=(OD化合物-ODbasic )/(ODcontrol –OD basic)×100。实验结果表明,本发明涉及的化合物可以剂量依赖性地抑制多种肿瘤细胞(乳腺癌、前列腺癌及肺癌等细胞株)的增殖,特别是对ER(-)乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖抑制效应尤为显著( IC50=1.46 ± 0.12μM ),结果见表1。
表1:本发明式I化合物抑制多种肿瘤细胞增殖实验数据
实施例4 使用Transwell肿瘤细胞迁移实验测定化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231迁移功能的影响
本实施例阐明了本发明涉及的化合物可以有效地抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的迁移,说明本发明所涉及的化合物显示了有效的体外抗乳腺癌细胞迁移活性。Transwell肿瘤细胞迁移实验是本领域工作人员熟悉的技术。
(1)制备Transwell小室:用Matrigel 1:8( 50mg/L )稀释液包被Transwell小室底部膜的上室面用来包被基底膜,并于4℃风干。待风干之后,水化基底膜,吸出培养板中残余液体,每孔加入50uL含10g/L的BSA无血清DMEM培养液,并在37℃培养箱中,孵育30min。
(2)制备细胞悬液:取生长状态良好的细胞,待细胞传代贴壁后,换成1%FBS的DMEM细胞培养液饥饿培养12-24h,去除血清对细胞迁移的影响;消化细胞,终止消化后离心弃去培养液,用PBS洗1-2遍,用1%FBS的DMEM细胞培养液重悬。调整细胞密度至1-10×105,并尽量保证对照组和处理组细胞密度一致。
(3)接种细胞:取细胞悬液200μL加入Transwell小室,并在Transwell上室内加入1、5、10、20μM的XCT790;24孔板下室加入500μL含10ng/ml VEGF的培养基(在种板的时候要特别留心,一旦出现气泡,要将小室提起,去除气泡,再将小室放进培养板);将24孔板37℃,5%CO2培养箱中培养6,12,24h。
(4)染色:弃去孔中培液,用90%酒精常温固定30min;配制用0 .1%结晶紫,然后用0 .1%结晶紫常温染色10min,清水漂净,用棉签轻轻擦掉上层未迁移细胞。
(5)细胞计数:使用Leica DC 300F正置显微镜进行观察和拍照( 100×),把Transwell小室反过来底朝上则可清楚看到小室底膜上下室侧附着的细胞。随机选取5个视野计数细胞个数。抑制率计算公式为:抑制率(%)=(对照组细胞计数-实验组细胞计数)/对照组细胞计数×100%。
实验结果表明,MDA-MB-231乳腺癌细胞经不同浓度的本发明涉及的化合物( 0、1、5、10μM )处理24h后,阳性对照组即10%FBS干预组显著促进MDA-MB -231的迁移。迁移实验结果表明,本发明式I化合物剂量依赖性的抑制MDA-MB -231细胞迁移,且化合物浓度越大,对MDA-MB -231细胞迁移抑制越明显,结果见图2。
实施例5 使用裸鼠移植瘤模型测定化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231荷瘤裸鼠肿瘤的影响
本实施例阐明了本发明涉及的化合物可以有效地抑制裸鼠皮下乳腺癌的增长,在同等剂量下( 30mg/kg ),抑瘤效果接近于环磷酰胺,说明本发明所涉及的化合物显示了有效的体内抗乳腺癌活性。裸鼠移植瘤模型是本领域工作人员熟悉的技术。
(1)制备细胞悬液:收集处于对数生长期的乳腺癌MDA-MB-231细胞,消化后用无菌PBS重悬之后,1000rpm ,5min离心。然后重复上述操作两次富集MDA-MB -231细胞,以去除死细胞提高接种效率和成瘤率。离心后用无菌PBS重悬细胞,制备成5×107/mL的单细胞悬液,用于接种于裸鼠右侧腋下。
(2)接种裸鼠:雌性裸鼠,18-20g,共20只,在动物房适应性培养一周之后,准备接种。充分混匀调整好细胞浓度的MDA-MB-231细胞,使细胞分散均匀,这样能使每只老鼠接种的细胞量相同。然后用1mL的无菌注射器吸取1mL的5×107/mL的MDA-MB-231单细胞均匀悬液,排空针内空气,使活塞指在整数读数部位。固定好裸鼠之后,将注射器针头斜面朝上,然后再用手指轻弹注射器管部,使细胞重复混匀。将注射器针头准确刺入裸鼠右腋皮下,注射部位进针1cm,然后注入0 .1mL的MDA-MB-231单细胞均匀悬液。皮下注射细胞后,拔出针头,并立即指压针孔处30s。
(3)干预和观察肿瘤生长情况:自接种后,常规饲养裸鼠并每日记录裸鼠右腋下肿瘤生长情况。在接种肿瘤的第一周左右,在裸鼠右腋下部位可以看到一个隆起的小结,说明接种成功,继续记录接种成功后的裸鼠肿瘤生长情况。待裸鼠肿瘤生长至80-100mm3时,将各裸鼠随机分组。每组十只,共三组,一组为空白对照组,一组为环磷酰胺组,一组为实验组。空白对照组每周给两次药,每次为相应体积的生理盐水;环磷酰胺组每周给两次药,每次30mg/kg腹腔注射给药;实验组每周给药两次,每次30mg/kg化合物腹腔注射给药。给药之后,更密切观察每组裸鼠的肿瘤变化情况,并量取肿瘤变化尺寸。按照公式:肿瘤体积=长度×宽度×高度×π/6,计算肿瘤体积变化。
(4)解剖老鼠:待给药三周后,处死裸鼠,用酒精擦拭裸鼠肿瘤部位,用解剖镊和剪刀仔细解剖裸鼠完整的取出移植瘤,拍照并做好标记,把移植瘤放入10%福尔马林固定液的容器内。
实验结果表明,在第三十天时,30mg/kg化合物裸鼠组肿瘤体积仅为模型组的59.1%,说明化合物作为ERRs特异性的反向激动剂,能够显著抑制裸鼠MDA-MB-231细胞乳腺癌异种移植瘤的生长,结果见图3。
以上所述实施例,仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利为准。
本发明图1、图2、图3见说明书附图。
本发明图1表示:分子水平上本发明式I化合物对ERRα的竞争结合活性图。
本发明图2表示:本发明式I化合物在5、10、20 μM抑制MDA-MB-231细胞迁移。
本发明图3表示:在裸鼠体内,本发明式I化合物(LH20)抑制人源性乳腺癌移植瘤生长。
Claims (3)
2.根据权利要求1 所述的用途,其特征是,所述药学上可接受的盐是所述式I化合物与各种无机酸、无机碱、有机酸、有机碱反应所产生的盐。
3.根据权利要求1 所述的用途,其特征是,所述式I化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌的药物中的用途。
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CN101142174A (zh) * | 2005-03-19 | 2008-03-12 | 株式会社Amorepacific | 作为香草素受体拮抗剂的新化合物,其异构体或其药用盐;和包含其的药物组合物 |
CN105820094A (zh) * | 2015-01-05 | 2016-08-03 | 齐鲁工业大学 | 一种基于4-甲氧基-苄基的取代苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 |
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雌激素相关受体α(ERRα)与肿瘤疾病的研究进展;陆蕴红;《复旦学报(医学版)》;20140131;第41卷(第1期);第126-132页 * |
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