CN106496062A - 一种pet显像剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种PET显像剂及其制备方法。PET显像剂的分子式为：本发明的显像剂可用于糖尿病脑相关和神经退行性疾病领域，作为研究DM并发AD病理的分子探针，同时用于糖尿病相关脑、阿尔茨海默病的PET显像。

Description

一种PET显像剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及分子探针技术领域，尤其是涉及一种PET显像剂及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种不可逆、起病隐袭、进展性的第一大神经退行性疾病。AD病因及发病机制不完全清楚，导致AD的早期诊断(特别是临床前期诊断)受到限制，所以目前尚无具备突破性疗效的药物。AD的发病和多种因素相关，如金属、饮食、脑创伤、吸烟、氧化代谢性应激等，其中，糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是AD的危险因素，AD又被称为“3型糖尿病”，DM作为自身代谢性炎症疾病，其病理改变中糖代谢异常、慢性炎症、氧化应激、血管损伤和线粒体功能障碍等对AD发病起促进作用。AD最突出的病理特征是β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成(senile plaques,SPs)和tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)。虽然这些是目前通常使用的诊断靶标，但是前者与认知功能损害程度关联性欠佳，后者在AD病理进展中出现较晚，不益于早期治疗。因此，研发一种能够早期反应AD病理改变的分子探针显得非常迫切。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种PET显像剂，所述的显像剂可用于糖尿病脑相关和神经退行性疾病领域，作为研究DM并发AD病理的分子探针，同时用于糖尿病相关脑、阿尔茨海默病的PET显像。
本发明的第二目的在于提供上述PET显像剂的制备方法，所述的制备方法为PET显像剂提供了产率高、周期短的合成路线。
为了达到以上技术效果，本发明提供了以下技术效果：
一种PET显像剂，分子式为：
在靶向AD发病机制脑功能代谢研究的基础上发展起来的正电子发射计算机断层摄影(positron emission tomography，PET)脑功能成像，可从分子学水平反映病变特点，能够无创性探测放射性核素在机体内的分布及其在人体生理生化、代谢及受体、基因表达等方面，在AD脑内病理过程的研究中发挥越来越重要的作用。研究表明，晚期糖化终产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)与其配体晚期糖化终产物(advanced glycation end-products,AGEs)结合引起的一系列反应是导致糖尿病脑损害和AD认知障碍的共同通路，即AD的“糖尿病代谢炎症伴血管功能障碍相关认知障碍”：“DM代谢炎症→AGEs沉积伴血管功能障碍→AGEs入脑→RAGE表达上调→SPs沉积+NFTs形成→AD”。AGEs/RAGE通路异常是DM的核心特征，促进DM血管、神经病变，加剧氧化应激损伤，血脑屏障功能障碍，AGEs入脑增加，促进RAGE表达上调，促进SPs和NFTs的形成，导致AD的发生、发展。所以，AGEs/RAGE在AD早期发病中具有重要地位和作用，且早于SPs和NFTs病理改变之前出现，是DM认知功能下降的重要因素，贯穿于AD病程始末。
而现有的AD脑PET成像生物学标志物主要有：Aβ、脑磷酸化tau蛋白、2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖、乙酰胆碱等PET显像。这些标志物成像所反映的脑淀粉样蛋白沉积也并不能确切反映AD患者的脑功能状态和病情进展，尤其无法反应早期AD病理改变。
基于以上背景，本发明尝试从DM并发AD病理改变的分子探针寻求AD研究的突破口，旨在通过寻求有助于AD早期诊断与DM并发AD发病机制相关的生物标志物，进而研发灵敏性和特异性更高的新型放射性探针，从而可以有效评价患者认知功能变化和疾病转归。本发明所述的PET显像剂是FPS-ZM1的类似物，是一种高亲和性、能够通过BBB的RAGE特异性抑制剂，呈无色澄清液态，较传统Aβ、Tau蛋白显像更灵敏，能够针对脑内局部病理改变提供准确、可靠、可重复的无创体外定量分析方法，所以，该显像剂的运用将会促进AD的早期诊断(特别是隐匿性糖尿病并发认知损害患者)、预防、治疗方法的筛选和评价，延缓和减少AD的发生，提高糖尿病患者的生活质量。
此外，本发明的PET显像剂具有体外稳定性高、半衰周期周期长等优点。
本发明还设计了以上PET显像剂的合成路线：
步骤A：使环已胺与苯甲醛发生还原氨化反应，生成化合物Ⅰ；
步骤B：使化合物Ⅰ与对硝基苯甲酰氯发生酰胺化反应，生成化合物Ⅱ；
步骤C：使化合物Ⅱ与18F-进行亲核取代反应，生成所述PET显像剂；
化合物Ⅰ为：
化合物Ⅱ为：
上述合成路线以价格低、取材容易的环已胺、苯甲醛为起始物，经过还原氨化、酰胺化、亲核取代三步合成目标物，路线简单，并且三步反应都不涉及剧毒原料，反应条件温和，因此，在产业上容易推广。
另外，以上制备方法总反应时长维持在10小时以内，总产率在40％以上。
针对步骤C中的所述亲核取代反应，以下述反应条件为优：使化合物Ⅱ与活化的18F-，在极性非质子性溶剂、100-200℃下反应，之后提纯。
采用极性非质子性溶剂，可以促进18F-攻击化合物Ⅱ上的硝基取代处，从而促进硝基离去。
所述极性非质子性溶剂选自砜类、亚砜类、酮类、腈类中的一种或多种，优选亚砜类、酮类或者两者的混合，更优选亚砜类、腈类以0.5-3:5的体积比混合。
所述亚砜类优选二甲亚砜，所述腈类优选乙腈。
所述亲核取代反应的温度更优选为150-200℃，反应时间优选为10-20min，更优选15-20min。
亲核取代反应之后，所述提纯的方法优选为：
在反相柱中先用水洗脱除杂，然后用乙醇洗脱收集目标物，之后在反相柱中用体积比为40-80:10-40的有机溶剂/水等度洗脱，收集含目标物的馏分；
所述有机溶剂优选醇、腈、酮、醚中的一种，更优选醇或腈，例如甲醇、乙腈等。
该提纯方法可以达到90％以上的收率。
针对所述步骤A中的还原氨化反应，以下述反应条件为优：
使环已胺与苯甲醛在30-80℃下反应3-4h，然后再加入还原剂在10℃以下还原10-20min，之后除杂。
环已胺与苯甲醛反应生成亚胺(反应物偶联)，再在还原剂的作用下生成胺，产率可达到68％以上。
为了避免亚胺聚合影响产率，环已胺与苯甲醛反应的反应须控制在3-4h。同时为了避免还原剂进一步还原苯环，需要将还原反应时间控制在10-20min。当然，为了有效阻止不利的还原反应，还可以加入碳酸氢钠溶液淬灭。
所述环已胺与苯甲醛反应的反应的温度更优选65-80℃。
还原之后，所述除杂的方法优选为：蒸馏去除溶剂，然后加入有机溶剂萃取；所述有机溶剂优选卤代烷烃或醚，所述卤代烷烃优选氯代烷烃。
再用有机溶剂萃取之前，可以加入碱液(例如碳酸氢钠溶液)除酸。在萃取之后可以旋干、柱层析，得到高纯度目标物。
在所述回流反应中还可以加入催化剂，所述催化剂为强酸，所述强酸优选有机强酸，更优选钛酸四异丙酯；
还原氨化反应中，环已胺、苯甲醛、催化剂的摩尔比优选为2:1.8-2.2:0.5-1.2，更优选2:1.8-2.2:0.5-1。
针对所述步骤B中的酰胺化反应，以下列反应条件为优：以有机胺为催化剂，反应物的混合物在-10～10℃下反应15-25min，然后在自然升温的条件下反应直至完全。
该步的产率可以达到65％以上。
所述酰胺化反应的反应物优选为逐步混合，优选在20-50℃下向化合物Ⅰ中逐步加入对硝基苯甲酰氯；
所述有机胺选自伯胺、仲胺、叔胺，优选叔胺，碱性较强，更能促进反应进行。
化合物Ⅰ、对硝基苯甲酰氯、有机胺的用量比为1：0.8-1.2:1.8-2.5,优选1：0.8-1.2:1.8-2。
与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：
(1)提供了一种新型PET显像剂，可用于反应早期AD病理改变情况，以及糖尿病的病例情况。
(2)本发明的PET显像剂体内外稳定性高，半衰期长，能满足临床探究病理需求。
(3)合成路线简单、产率高、周期短、安全、操作条件温和。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例5制备的化合物Ⅱ的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例9制备的化合物Ⅲ的高效液相色谱图；
图3为本发明实施例9制备的18F-FPS-ZM1ZM1的高效液相色谱图；
图4本发明的显像剂在糖尿病相关脑的显像图；
图5为本发明的显像剂在阿尔茨海默病脑的显像图；
图6为本发明的显像剂在正常鼠的显像图。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
各化合物的简称及其分子式如表1。
表1
实施例1
合成化合物Ⅰ：
环己胺2.12g，苯甲醛2.16g，甲醇70ml，四异丙基钛酸酯2.53g，硼氢化钠2.50g。N2保护下，室温下环己胺苯甲醛混合加入搅拌，手动滴入四异丙基钛酸酯。搅拌1h后升温至65℃，搅拌3h后停止反应。降温，分批加入硼氢化钠，温度控制在10℃以下。加完后，搅拌10-20min，加入碳酸氢钠溶液淬灭。旋去甲醇，加入100ml碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，干燥，旋干。柱层析得产物2.77g，产率：68.6％。
上述反应的化学反应式为：
实施例2
合成化合物Ⅰ：
环己胺2.12g，苯甲醛2.05g，甲醇70ml，四异丙基钛酸酯1.5g，硼氢化钠2.50g。N2保护下，室温下环己胺苯甲醛混合加入搅拌，手动滴入四异丙基钛酸酯。搅拌1h后升温至30℃，搅拌4h后停止反应。降温，分批加入硼氢化钠，温度控制在10℃以下。加完后，搅拌10-20min，加入碳酸氢钠溶液淬灭。旋去甲醇，加入100ml碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，干燥，旋干。柱层析，产率：67.9％。
实施例3
合成化合物Ⅰ：
环己胺2.12g，苯甲醛2.5g，甲醇70ml，四异丙基钛酸酯3.7g，硼氢化钠2.50g。N2保护下，室温下环己胺苯甲醛混合加入搅拌，手动滴入四异丙基钛酸酯。搅拌1h后升温至80℃，搅拌3h后停止反应。降温，分批加入硼氢化钠，温度控制在10℃以下。加完后，搅拌10-20min，加入碳酸氢钠溶液淬灭。旋去甲醇，加入100ml碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，干燥，旋干。柱层析，产率：70.1％。
实施例4
合成化合物Ⅰ：
环己胺2.12g，苯甲醛2.16g，甲醇70ml，柠檬酸2.53g，硼氢化钠2.50g。N2保护下，室温下环己胺苯甲醛混合加入搅拌，手动滴入四异丙基钛酸酯。搅拌1h后升温至65℃，搅拌3h后停止反应。降温，分批加入硼氢化钠，温度控制在10℃以下。加完后，搅拌10-20min，加入碳酸氢钠溶液淬灭。旋去甲醇，加入100ml碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，干燥，旋干。柱层析，产率：69.7％。
实施例5
合成化合物Ⅱ：
1.00g对硝基苯甲酰氯，1.18g三乙胺，0.96g二氯甲烷，20mlN2保护下，单口瓶中加入化合物Ⅰ1.00g，三乙胺，二氯甲烷，搅拌，降温。搅拌15min后，分批加入对硝基苯甲酰氯，约20min加完。加完后，低温搅拌15min，撤去冰浴，室温下搅拌3h后，无原料，停止反应。反应液中加入200ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，干燥，旋干，柱层析得油状物，加入乙醚洗涤析出类白色固体1.16g产率：65.0％。
对所得产物进行表征，核磁谱为：
1HNMR(300MHz,d-DMSO)δ8.13-8.34(m,2H),7.56-7.75(m,2H),7.14-7.35(m,5H),4.43-4.67(m,2H),3.33-3.38(m,1H),0.91-1.71(m,10H)；LC-MS:calculated forC20H22N2O3，338.16；found[M+H]339.0。
高效液相色谱出峰位置如图1。
上述反应的化学反应式为：
实施例6
合成化合物Ⅱ：
0.78g对硝基苯甲酰氯，0.96g三乙胺，0.96g二氯甲烷，20mlN2保护下，单口瓶中加入化合物Ⅰ1.00g，三乙胺，二氯甲烷，搅拌，降温。搅拌15min后，分批加入对硝基苯甲酰氯，约20min加完。加完后，-10～0℃搅拌25min，撤去冰浴，室温下搅拌3h后，无原料，停止反应。反应液中加入200ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，干燥，旋干，柱层析得油状物，加入乙醚洗涤析出类白色固体，产率：66.3％。
实施例7
合成化合物Ⅱ：
1.2g对硝基苯甲酰氯，1.4g三乙胺，0.96g二氯甲烷，20mlN2保护下，单口瓶中加入化合物Ⅰ1.00g，三乙胺，二氯甲烷，搅拌，降温。搅拌15min后，分批加入对硝基苯甲酰氯，约20min加完。加完后，-10～0℃搅拌15min，撤去冰浴，室温下搅拌3h后，无原料，停止反应。反应液中加入200ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，干燥，旋干，柱层析得油状物，加入乙醚洗涤析出类白色固体，产率：67.9％。
实施例8
合成化合物Ⅱ：
1.00g对硝基苯甲酰氯，1.5g二异丙胺，0.96g二氯甲烷，20mlN2保护下，单口瓶中加入化合物Ⅰ1.00g，二异丙胺，二氯甲烷，搅拌，降温。搅拌15min后，分批加入对硝基苯甲酰氯，约20min加完。加完后，低温搅拌15min，撤去冰浴，室温下搅拌3h后，无原料，停止反应。反应液中加入200ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗两次，干燥，旋干，柱层析得油状物，加入乙醚洗涤析出类白色固体，产率：66.8％。
实施例9
合成化合物Ⅲ：
N2保护下，化合物Ⅰ1.00g，三乙胺1.07g，二氯甲烷10ml，搅拌，降温。0-5℃下滴加入1.00g对氟苯甲酰氯的二氯甲烷溶液(10ml)，约20min滴完。滴完后，保温20min，撤去冰浴，升温至室温。1h后，点板分析，无原料，继续搅拌0.5h，停止反应。加入200ml二氯甲烷稀释反应液，碳酸氢钠洗涤，水洗涤，干燥，旋干，柱层析得油状物，缓慢析出固体，得白色固体1.21g产率：73.6％。
对所得产物进行表征，核磁谱为：
1H NMR(300MHz,d-DMSO)δ7.13-7.49(m,9H),4.48-4.62(m,2H),3.28-3.45(m,1H),0.96-1.61(m,10H)；LC-MS:calculated for C20H22FNO，311.17；found[M+H]312.0.。
高效液相色谱出峰位置如图2。
上述反应的化学反应式为：
实施例10
合成18F-FPS-ZM1：
共沸蒸发：含有18F-离子的靶水被氩气加压，传出后，通过QMA柱，18F-离子被吸附在柱上，加入1.5ml K2CO3/KryptofixTM 2.2.2.(19/31mmol/L)将QMA吸附的F-18冲入反应管内，在116℃、氮气流下反应206秒，然后加入2mL乙腈形成共沸溶液，在116℃下继续蒸发203秒至干。
亲核取代：上述反应管蒸发至干后，加入1mL DMSO/CAN(1/5)溶解的2mg前体(化合物Ⅱ)，在150℃进行亲核取代反应15min。
纯化处理：上述的产物加入注射用水经过Sep-Pak tC18反相柱(水洗掉游离F-18离子、KryptofixTM 2.2.2.及极性分子等)，然后用2mL乙醇洗脱以得到粗产品。
半制备得纯品：用半制备型高效液相纯化，采用反相半制备C18柱(WatersXBridge TM prep Shield RP18 10μm,250×10mm,part No.186003990,serial No.101/123041GG01)，流动相为V(乙醇)：V(水)＝70％：30％，流速为4mL/min，于6.0～6.5min收集18F-FPS-ZM1，进行蒸发浓缩，用含10％乙醇的生理盐水溶解，并加入抗坏血酸(2mg,0.011mmol)防止辐射自分解，再通过无菌滤膜收集于无菌瓶中。18F-FPS-ZM1放化纯高于90％，其标记产率较高(75±5％,n＝6,衰减校正到EOB)，比活度为3.2±0.5Ci/μmol，整个反应时间为35-40min。产物的液相色谱图如图3。
所得目标物呈现以下特性：
(1)性状：本品为透明液体。
(2)pH值：应为4.5～8.0。
(3)放射性化学纯度：放射性化学纯度99％。
(4)放射性比活度：放射性浓度待定。
上述反应的化学反应式为：
检测产物的出峰时间，如表2。
表2 18F-FPS-ZM1质控数据结果
实施例11
合成18F-FPS-ZM1：
共沸蒸发：含有18F-离子的靶水被氩气加压，传出后，通过QMA柱，18F-离子被吸附在柱上，加入1.5ml K2CO3/KryptofixTM 2.2.2.(19/31mmol/L)将QMA吸附的F-18冲入反应管内，在100℃、氮气流下反应206秒，然后加入2mL乙腈形成共沸溶液，在100℃下继续蒸发203秒至干。
亲核取代：上述反应管蒸发至干后，加入1mL DMSO/CAN(1/5)溶解的2mg前体(化合物Ⅱ)，在150℃进行亲核取代反应15min。
纯化处理：上述的产物加入注射用水经过Sep-Pak tC18反相柱(水洗掉游离F-18离子、KryptofixTM 2.2.2.及极性分子等)，然后用2mL乙醇洗脱以得到粗产品。
半制备得纯品：用半制备型高效液相纯化，采用反相半制备C18柱(WatersXBridge TM prep Shield RP18 10μm,250×10mm,part No.186003990,serial No.101/123041GG01)，流动相为V(乙醇)：V(水)＝70％：30％，流速为4mL/min，于6.0～6.5min收集18F-FPS-ZM1，进行蒸发浓缩，用含10％乙醇的生理盐水溶解，并加入抗坏血酸(2mg,0.011mmol)防止辐射自分解，再通过无菌滤膜收集于无菌瓶中。18F-FPS-ZM1放化纯高于90％，其标记产率较高(76±4％,n＝6,衰减校正到EOB)，比活度为3.2±0.5Ci/μmol，整个反应时间为35min。
所得目标物特性同实施例10。
实施例12
合成18F-FPS-ZM1：
共沸蒸发：含有18F-离子的靶水被氩气加压，传出后，通过QMA柱，18F-离子被吸附在柱上，加入1.5ml K2CO3/KryptofixTM 2.2.2.(19/31mmol/L)将QMA吸附的F-18冲入反应管内，在200℃、氮气流下反应206秒，然后加入2mL乙腈形成共沸溶液，在200℃下继续蒸发203秒至干。
亲核取代：上述反应管蒸发至干后，加入1mL DMSO/CAN(1/5)溶解的2mg前体(化合物Ⅱ)，在150℃进行亲核取代反应15min。
纯化处理：上述的产物加入注射用水经过Sep-Pak tC18反相柱(水洗掉游离F-18离子、KryptofixTM 2.2.2.及极性分子等)，然后用2mL乙醇洗脱以得到粗产品。
半制备得纯品：用半制备型高效液相纯化，采用反相半制备C18柱(WatersXBridge TM prep Shield RP18 10μm,250×10mm,part No.186003990,serial No.101/123041GG01)，流动相为V(乙醇)：V(水)＝70％：30％，流速为4mL/min，于6.0～6.5min收集18F-FPS-ZM1，进行蒸发浓缩，用含10％乙醇的生理盐水溶解，并加入抗坏血酸(2mg,0.011mmol)防止辐射自分解，再通过无菌滤膜收集于无菌瓶中。18F-FPS-ZM1放化纯高于90％，其标记产率较高(76±3％,n＝6,衰减校正到EOB)，比活度为3.2±0.5Ci/μmol，整个反应时间为40min。
所得目标物特性同实施例10。
实施例13
合成18F-FPS-ZM1：
共沸蒸发：含有18F-离子的靶水被氩气加压，传出后，通过QMA柱，18F-离子被吸附在柱上，加入1.5ml K2CO3/KryptofixTM 2.2.2.(19/31mmol/L)将QMA吸附的F-18冲入反应管内，在116℃、氮气流下反应206秒，然后加入2mL乙腈形成共沸溶液，在116℃下继续蒸发203秒至干。
亲核取代：上述反应管蒸发至干后，加入1mL丙酮/二甲基甲酰胺(0.5/5)溶解的2mg前体(化合物Ⅱ)，在150℃进行亲核取代反应20min。
纯化处理：上述的产物加入注射用水经过Sep-Pak tC18反相柱(水洗掉游离F-18离子、KryptofixTM 2.2.2.及极性分子等)，然后用2mL乙醇洗脱以得到粗产品。
半制备得纯品：用半制备型高效液相纯化，采用反相半制备C18柱(WatersXBridge TM prep Shield RP18 10μm,250×10mm,part No.186003990,serial No.101/123041GG01)，流动相为V(乙醇)：V(水)＝50％：50％，流速为4mL/min，收集18F-FPS-ZM1，进行蒸发浓缩，用含10％乙醇的生理盐水溶解，并加入抗坏血酸(2mg,0.011mmol)防止辐射自分解，再通过无菌滤膜收集于无菌瓶中。18F-FPS-ZM1放化纯高于90％，其标记产率较高(75±4％,n＝6,衰减校正到EOB)，比活度为3.2±0.5Ci/μmol，整个反应时间为35min。
所得目标物特性同实施例10。
实施例14
合成18F-FPS-ZM1：
共沸蒸发：含有18F-离子的靶水被氩气加压，传出后，通过QMA柱，18F-离子被吸附在柱上，加入1.5ml K2CO3/KryptofixTM 2.2.2.(19/31mmol/L)将QMA吸附的F-18冲入反应管内，在116℃、氮气流下反应206秒，然后加入2mL乙腈形成共沸溶液，在116℃下继续蒸发203秒至干。
亲核取代：上述反应管蒸发至干后，加入1mL DMSO/CAN(3/5)溶解的2mg前体(化合物Ⅱ)，在150℃进行亲核取代反应15min。
纯化处理：上述的产物加入注射用水经过Sep-Pak tC18反相柱(水洗掉游离F-18离子、KryptofixTM 2.2.2.及极性分子等)，然后用2mL乙醇洗脱以得到粗产品。
半制备得纯品：用半制备型高效液相纯化，采用反相半制备C18柱(WatersXBridge TM prep Shield RP18 10μm,250×10mm,part No.186003990,serial No.101/123041GG01)，流动相为V(乙腈)：V(水)＝80％：20％，流速为5mL/min，收集18F-FPS-ZM1，进行蒸发浓缩，用含10％乙醇的生理盐水溶解，并加入抗坏血酸(2mg,0.011mmol)防止辐射自分解，再通过无菌滤膜收集于无菌瓶中。18F-FPS-ZM1放化纯高于90％，其标记产率较高(77±5％,n＝6,衰减校正到EOB)，比活度为3.2±0.5Ci/μmol，整个反应时间为35min。
所得目标物特性同实施例10。
显像剂评价实验
一、体外稳定性实验方法
将标记好的18F-FPS-ZM1在室温下放置，分别于多个时间点采用TLC法测其放化纯度，观察其稳定性，结果显示(如表3)，18F-FPS-ZM1在0～5h的体外稳定性良好，纯度均为100％，血清中6h的稳定性较低(55％)。
表3 18F-FPS-ZM1体外不同溶液中各时间点的放化纯
二、测定脂水分配系数
取0.1mL18F-FPS-ZM1，加1mL磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)饱和的正辛醇，1mL正辛醇饱和的PBS，涡旋振荡10min，静置5min分层，2000r/min(r＝6.0cm)离心分离10min，分别取有机相和水相各0.1mL测γ计数，再取0.5mL水相加入另一放免管中，取0.5mL正辛醇饱和的PBS和1mL PBS饱和的正辛醇加入其中，涡旋振荡10min，静置5min分层，2000r/min离心分离10min，分别取有机相和水相各0.1mL测γ计数，重复六次，至正辛醇相和水相的放射性比值为一恒定值，结果：lgD为1.87。
三、测定血浆蛋白结合率
18F-FPS-ZM1血浆蛋白结合率为93.45％。
四、测定药代动力学参数及组织分布
结果表明：
18F-FPS-ZM1在雌性C57BL/6J小鼠体内药代参数二房室模型t1/2α约为1.38min，t1/2β约为6.19h，统计矩参数t1/2约为5.51h；雄性C57BL/6J小鼠体内药代参数统计矩参数t1/2约为4.02h。
从性别上看，雌性C57BL/6J小鼠脑部及其余各组织脏器的放射性摄取值％ID/g(Mean)普遍大于雄性小鼠，尤其是性腺组织；从不同时间点各组织脏器摄取值来看，C57BL/6J小鼠无论是雌性还是雄性，绝大部分组织放射性摄取值是随时间呈下降趋势，2min的摄取值最高(雌性小鼠肝脏、肠以及性腺除外)。
五、糖尿病相关脑、阿尔茨海默病、正常老鼠显像分析
结果显示：
18F-FPS-ZM1在糖尿病相关脑、阿尔茨海默病脑内有摄取，在正常老鼠脑内没有摄取，提示18F-FPS-ZM1在糖尿病相关脑、阿尔茨海默病的研究上具有潜在研究价值。糖尿病相关脑、阿尔茨海默病脑、正常鼠的显像结果如图4至6。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种PET显像剂，其特征在于，分子式为：
2.权利要求1所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
步骤A：使环已胺与苯甲醛发生还原氨化反应，生成化合物Ⅰ；
步骤B：使化合物Ⅰ与对硝基苯甲酰氯发生酰胺化反应，生成化合物Ⅱ；
步骤C：使化合物Ⅱ与18F-进行亲核取代反应，生成所述PET显像剂；
化合物Ⅰ为：
化合物Ⅱ为：
3.根据权利要求2所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应的方法为：使化合物Ⅱ与活化的18F-，在极性非质子性溶剂、100-200℃下反应，之后提纯；
所述极性非质子性溶剂选自砜类、亚砜类、酮类、腈类中的一种或多种，优选亚砜类、酮类或者两者的混合，更优选亚砜类、腈类以0.5-3:5的体积比混合；
所述亚砜类优选二甲亚砜，所述腈类优选乙腈。
4.根据权利要求3所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应的温度为150-200℃，反应时间优选为10-20min，更优选15-20min。
5.根据权利要求3所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，所述提纯的方法为：
在反相柱中先用水洗脱除杂，然后用乙醇洗脱收集目标物，之后在反相柱中用体积比为40-80:10-40的有机溶剂/水等度洗脱，收集含目标物的馏分；
所述有机溶剂优选醇、腈、酮、醚中的一种，更优选醇或腈。
6.根据权利要求2所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，所述步骤A中还原氨化反应的方法为：
使环已胺与苯甲醛在30-80℃下反应3-4h，然后再加入还原剂在10℃以下还原10-20min，之后除杂。
7.根据权利要求6所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，环已胺与苯甲醛反应的温度为65-80℃；
所述除杂的方法优选为：蒸馏去除溶剂，然后加入有机溶剂萃取；所述有机溶剂优选卤代烷烃或醚，所述卤代烷烃优选氯代烷烃。
8.根据权利要求6所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，在环已胺与苯甲醛反应中还加入催化剂，所述催化剂为强酸，所述强酸优选有机强酸，更优选钛酸四异丙酯；还原氨化反应中，环已胺、苯甲醛、催化剂的摩尔比优选为2:1.8-2.2:0.5-1.2，更优选2:1.8-2.2:0.5-1。
9.根据权利要求2所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，所述步骤B中酰胺化反应的方法为：
以有机胺为催化剂，反应物的混合物在-10～10℃下反应15-25min，然后在自然升温的条件下反应直至完全；
所述酰胺化反应的反应物优选为逐步混合，优选在20-50℃下向化合物Ⅰ中逐步加入对硝基苯甲酰氯；
所述有机胺选自伯胺、仲胺、叔胺，优选叔胺。
10.根据权利要求9所述的PET显像剂的制备方法，其特征在于，所述步骤B，化合物Ⅰ、对硝基苯甲酰氯、有机胺的用量比为1：0.8-1.2:1.8-2.5,优选1：0.8-1.2:1.8-2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101723849A (zh) * 2008-10-10 2010-06-09 北京师范大学 新型18f标记氨基酸类衍生物及其制备方法和肿瘤显像应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRIAN P. CARY, ET AL.: ""Synthesis and Evaluation of [18F]RAGER: A First Generation Small-Molecule PET Radioligand Targeting the Receptor for Advanced Glycation Endproducts"", 《ACS CHEMICAL NEUROSCIENCE》 *
过聪颖等: ""叶酸受体PET显像剂18F-叶酸对氟苯乙酮酯的合成"", 《核技术》 *

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