CN106474134A - Friedolanostanes在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
体外活性实验表明Friedolanostanes具有很强的抗幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp)活性。Friedolanostanes可用于急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃疡等疾病的治疗及在制备治疗急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃疡药物中得到应用。本发明涉及的Friedolanostanes在制备治疗抗幽门螺杆菌药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于幽门螺杆菌抑制活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于幽门螺杆菌感染的防治显然具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明涉及化合物Friedolanostanes的新用途,尤其涉及Friedolanostanes在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用。
背景技术
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种革兰氏阴性螺旋状细菌。研究显示,幽门螺杆菌是急、慢性胃炎以及胃、十二指肠溃疡的主要致病原因,并可能与胃癌和胃粘膜相关性淋巴样组织(MALT)恶性淋巴瘤发病有关。最近,世界卫生组织将Hp归为I类致癌物,它在胃癌发展中起主导作用。目前流行的治疗Hp感染的方案是同时服用质子泵抑制剂(PPI)加两种抗生素(克拉霉素,阿莫西林、四环素、甲硝唑等选二种)的三联疗法。影响三联疗法的最主要因素被认为是Hp对抗菌剂的耐药性;另一严重问题是质子泵抑制剂会诱发消化不良,大量抗菌剂则导致消化道内菌群的严重毁灭。因此,寻找高效、安全的抗Hp活性一类新药物成为一个重要和迫切的任务。
本发明涉及的化合物Friedolanostanes是一个2014年发表(Saranyoo Klaiklay,et al.,Friedolanostanes and xanthones from the twigs of Garciniahombroniana.Phytochemistry,85(2013)161–166.)的新化合物,该化合物拥有全新的骨架类型,目前的用途是保护新生大鼠的心肌细胞(Saranyoo Klaiklay,et al.,Friedolanostanes and xanthones from the twigs of Garciniahombroniana.Phytochemistry,85(2013)161–166.),对于本发明涉及的Friedolanostanes在制备抗幽门螺杆菌药物中的用途属于首次公开,由于属于全新的结构类型,而且其对于抗幽门螺杆菌的活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于抗幽门螺杆菌显然具有显著的进步。
发明内容
本发明的目的在于根据现有Friedolanostanes研究中未发现其具有抗幽门螺杆菌活性的报道的现状,提供了Friedolanostanes在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用。
所述化合物Friedolanostanes,结构如式(Ⅰ)所示:
Friedolanostanes的体外实验表明,Friedolanostanes具有很强的抗幽门螺旋杆菌活性,纸片法显示其抑菌圈直径为16mm(ATCC43504)。用琼脂稀释法显示它能完全抑制5个随机的临床菌株(Hp001、Hp003、Hp004、Hp018和Hp036)和1个标准菌株(ATCC43504)的生长,最小抑菌浓度(MIC)均为0.34μg/ml。用氨苄西林作阳性对照,其对6株测试菌完全抑制的最小浓度(MIC)为4.1μg/ml。
本研究结果显示,Friedolanostanes的抑制幽门螺旋杆菌活性的能力比氨苄西林强,说明对于与幽门螺旋杆菌密切相关的急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃疡等疾病来讲,Friedolanostanes是一个极具开发潜力的化合物。它可直接用于相应疾病的治疗以及相关药物的制备。
本发明涉及的Friedolanostanes在制备治疗抗幽门螺杆菌药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于幽门螺杆菌抑制活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于幽门螺杆菌感染的防治显然具有显著的进步。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Friedolanostanes的制备方法参见文献(SaranyooKlaiklay,et al.,Friedolanostanes and xanthones from the twigs of Garciniahombroniana.Phytochemistry,85(2013)161–166.)
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明,但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制,而是由权利要求加以限定。
实施例1:本发明所涉及化合物Friedolanostanes片剂的制备:
取20克化合物Friedolanostanes,加入制备片剂的常规辅料180克,混匀,常规压片机制成1000片。
实施例2:本发明所涉及化合物Friedolanostanes胶囊剂的制备:
取20克化合物Friedolanostanes,加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克,混匀,装胶囊制成1000粒。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
Friedolanostanes的药理实验
1)供试菌株
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)标准菌株ATCC 43504购于美国菌种保存中心(American Type Culture Collection,ATCC)。15株Hp临床菌株采自江苏省人民医院消化科、江苏省中医院检验科和南京市儿童医院胃镜室接受胃镜检查的患者;在连续胃镜检查中对消化性溃疡、十二指肠球炎或疣状胃炎的患者,先经快速尿素酶实验确定为Hp阳性者,再取胃窦黏膜1-2块,切碎后接种于含8%马血清、三甲氧苄氨嘧啶(trimethropin,TMP)1.25g/L、多粘菌素(polymyxin)B2500U/L、万古霉素(vancomycin)10mg/L的Columbia选择性琼脂培养基中,于37℃在微氧环境下(5%O2,10%CO2和85%N2)培养72小时。收集细菌,经涂片革兰氏染色,氧化酶、触酶和尿素酶鉴定为阳性后,传代纯培养,所得菌株作为实验菌株。
2)菌株培养
我们采用微需氧袋(购自上海医科大学)进行HP的菌株培养,它可通过化学反应产生Hp所需要的微需氧环境。
3)生物活性测定
采用纸片法(Microbiological paper method)测定化合物对幽门螺杆菌的抑制作用,用琼脂稀释法来测定供试样品的最低抑菌浓度(minimal inhibitoryconcentration,MIC)。
I.纸片法实验
(A)准备培养基将配制好的Columbia培养基经高压蒸汽灭菌后,冷却至50-60℃,加8%马血清或绵羊血,混匀倾注于已经灭菌的培养皿中,每皿7-10ml,培养基厚度为1.5mm(无菌操作)。
(B)转接实验菌(涂菌)用微量取样器取稀释好的108CFU/ml(1OD660=108CFU/ml)Hp的菌悬液0.1ml均匀地涂抹在适宜的培养皿表面。倒置于37℃烘干箱中15min后取出,目的使琼脂表面干燥,备用。
(C)贴样品纸片用微量取样器取6μl待测样品(质量浓度2mg/ml)注入已经灭菌的圆滤纸片上。用无菌镊子镊取含样品的纸片和对照空白纸片,按无菌操作分别纸片紧贴于含菌琼脂表面,每隔一定距离贴一张纸片。每种菌做3皿,所得结果求其平均值。
(D)培养将各平皿置于微需氧袋中,封口,打开气体发生器,再置于37℃培养箱中培养72h。
(E)测抑菌圈直径取出平板后,分别测量各纸片周围抑菌圈直径的大小。参照对照组的结果,可得出待测样品敏感实验的结果。重复三次。
II.琼脂稀释法测定MIC
(A)药物平板的制备首先将测试的化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶液配制成0.5mg/ml的母液,再用无菌水稀释,最终配成10.0,8.0,6.0,4.5,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5和0.25μg/ml的浓度系列,DMSO在介质中的浓度小于1%。将1ml配制好的测试化合物溶液与保温于50℃的9ml哥伦比亚培养基另加1ml保温于50℃的马血清充分混匀,浇制入培养皿中冷却即成。
(B)转接实验菌(涂菌)用微量取样器吸取稀释好的1×108CFU/ml Hp的菌悬液0.1ml均匀地涂抹在培养皿表面,倒置于37℃烘干箱中15min后取出,目的使琼脂表面干燥,备用。
(C)确定MIC将待测培养皿在微需氧袋(含:85%N2,10%CO2和5%O2)中,保温37℃培养72小时,观察Hp生长情况,与空白组相对照,以完全没有菌生长的样品最低浓度为最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)值。阳性对照为氨苄西林(Ampicillin)。
3、Friedolanostanes的药理实验结果
体外实验表明,Friedolanostanes具有很强的抗幽门螺旋杆菌活性,纸片法显示其抑菌圈直径为16mm(ATCC43504)。用琼脂稀释法显示它能完全抑制5个随机的临床菌株(Hp001、Hp003、Hp004、Hp018和Hp036)和1个标准菌株(ATCC43504)的生长,最小抑菌浓度(MIC)均为0.34μg/ml。用氨苄西林作阳性对照,其对6株测试菌完全抑制的最小浓度(MIC)为4.1μg/ml。
结论:Friedolanostanes抑制幽门螺旋杆菌活性的能力比氨苄西林强,说明对于与幽门螺旋杆菌密切相关的急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃疡等疾病来讲,Friedolanostanes是一个极具开发潜力的化合物。它可直接用于相应疾病的治疗以及相关药物的制备。
Claims (1)
1.Friedolanostanes在抗幽门螺杆菌药物中的应用,所述化合物Friedolanostanes结构如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)。
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