CN106456845A - 治疗下肢外周动脉疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

用于治疗下肢中外周动脉疾病的方法：提供医疗器械，其具有可扩张部件，该可扩张部件具有药物涂层，该药物涂层具有这样的结晶形态的形式，该结晶形态的形式包括在医疗器械的表面上规则地排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒；将该医疗器械插入外周血管；使该可扩张部件扩张；将该药物涂层压向血管壁，使得该多个晶体颗粒的至少部分转移至所述血管壁，以及使该可扩张部件收缩，使得呈现出这样的药代动力学曲线，该药代动力学曲线中，血管中的药物浓度得以保持，从而在高药物浓度时期用于抑制平滑肌细胞增殖，在后期的低药物浓度时期用于不抑制内皮细胞生长。

Description

治疗下肢外周动脉疾病的方法
技术领域
本发明公开了水不溶性药物的药物涂层、表现出所述水不溶性药物的特定结晶形态的形式的药物涂层，和治疗下肢外周动脉疾病的方法。
背景技术
近年来，对药物洗脱球囊(DEB)(其中，以药物涂布球囊导管)积极地进行了开发，据报道，药物洗脱球囊在再狭窄的治疗和防止方面是有效的。使用包含药物和赋形剂的涂膜对球囊进行涂布，当血管被扩张时，球囊压向血管壁、并将药物递送至目标组织。
近年来已发现：涂布在球囊表面的药物的形态形式会影响药物在受病变影响的区域中自球囊释放的释放性能(releasing property)以及组织转移性(tissuetransferability)，并且已知对药物的结晶形式或无定形形式的控制是重要的。
鉴于在对血管中狭窄部位进行治疗时尚不能说相关领域中的具有涂层的药物洗脱球囊充分地表现出低毒性和对狭窄抑制率的高效，因此毒性更低且狭窄抑制效果更高的医疗器械是令人期望的。
DEB具有应用优势，因为不同于BMS(金属裸支架)和DES(药物洗脱支架)，DEB不会在血管中留下任何异物。特别地，尽管在下肢的治疗中使用支架不被推荐，但仍存在对DEB的需求。同时，使用DEB时，有下游外周血管发生栓塞(其由微粒引起)的风险。由于外周血管的栓塞可导致因坏死而将下肢截肢的风险，因此外周血管的栓塞的缓解在临床上具有重大意义。BTK(膝下)区域中的血管位于外周，且该血管的直径小。因此，栓塞风险集中于此，并且需要DEB具有更低的栓塞风险。有人假定这不仅与微粒的数量相关、还与微粒的尺寸相关。尺寸越大，微粒分布于与下游外周血管毗邻的肌肉中的可能性越高。认为这会提高栓塞风险，以及还认为希望微粒的尺寸较小。
为了获得DEB充分的治疗效果，重要的是，保持待转移到脉管组织的病变处的药物浓度以及药物浓度的经时变化。另外，在抑制平滑肌细胞增殖的初期，脉管组织中需要相对高的药物浓度，而在不抑制内皮细胞生长的末期，需要从组织迅速清除药物。如果DEB在药物浓度的变化方面能够实现上述两点，则DEB在疗效和安全性方面均能够提供优异的治疗效果。
发明内容
技术问题
DEB的特征之一在于，当球囊扩张时在数分钟内迅速释放药物，并且将足够量的药物转移到脉管组织。若药物未被均匀地转移到整个治疗病变处，则不能期待能够在治疗过程中对病变处赋予均匀的抑制效果。特别地，由于下肢的血管中的病变的长度比冠状动脉中长，因此难以在下肢中获得均匀的疗效。
解决问题的手段
本领域面临的挑战之一为提供下述药物涂层以及使用其的医疗器械，当将经药物涂布的医疗器械递送至体内时，该药物涂层具有在受病变影响的区域中血管内狭窄抑制效果高的、水不溶性药物的形态形式。
上述挑战由下述药物涂层解决，该药物涂层具有在患病区域中血管内狭窄抑制效果高的、水不溶性药物的特定的结晶形态的形式。
将各方面公开如下。
(1)一种药物涂层，其在基底表面上具有下述形态的形式，该形态的形式包含各个水不溶性药物的晶体分别独立具有的、多个带有长轴的长条体，其中，长条体的长轴在形状上大体为直线状、并且长条体的长轴相对于与长条体的长轴相交的基底表面而言形成规定范围内的角度，优选为在45度至135度的范围内的角度。
(2)如(1)中所述的药物涂层，其中长条体的至少远端附近是中空的。
(3)如(1)或(2)中所述的药物涂层，其中，与长轴垂直的表面上的长条体的截面形状为多边形。
(4)一种药物涂层，其为下述药物涂层，其中，水不溶性药物的晶体的扁平长条毛发样形状的(flatly elongated hair-like shape)晶体在基底表面上随机层叠，并且其中，某些晶体的长轴具有在形状上弯曲的部分，并且具有其他形状的晶体不在同一晶面中混合。
(5)如(4)中所述的药物涂层，其中，水不溶性药物的晶体的表面被无定形膜覆盖。
(6)一种药物涂层，其具有水不溶性药物的结晶形态的形式、水不溶性药物的晶体颗粒规则地排列在基底表面上，和赋形剂形成的赋形剂颗粒不规则排列于晶体颗粒之间，其中，赋形剂的分子量小于水不溶性药物的分子量，每规定面积的基底中由赋形剂颗粒所占的比例小于由晶体颗粒所占的比例，并且赋形剂颗粒不形成基质。
(7)如(1)至(6)中任一项所述的药物涂层，其中，水不溶性药物为雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛或依维莫司。
(8)一种医疗器械，在该医疗器械的表面上具有如(1)至(7)中任一项所述的药物涂层，并且当向体内递送时，为了被递送而直径变小，为了在患部从药物涂层释放药物而直径变大。
(9)用于递送药物的方法，包括如下步骤：将该(8)中所述的医疗器械递送至管腔的步骤；使在该医疗器械中设置的可扩宽部位在径向上扩宽的步骤；以及将该可扩宽部位所具有的药物涂层应用至该管腔的步骤。
发明的有益效果
本发明可提供一种用于药物洗脱医疗器械(drug eluting medical device)的药物涂层，其在受病变影响的区域中的血管内狭窄抑制效果高及/或毒性低。
本发明可提供一种用于降低外周血管的栓塞的风险的方法，所述方法包括：提供下述医疗器械，其具有可扩张部件，该可扩张部件具有药物涂层，该药物涂层具有下述结晶形态的形式，该结晶形态的形式包括在医疗器械的表面上规则地排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒；将该医疗器械插入外周血管；使该可扩张部件扩张；将该药物涂层压向血管壁，使得该多个晶体颗粒的至少部分转移至所述血管壁，以及使该可扩张部件收缩，使得具有导致外周血管栓塞的尺寸的微粒的产生被遏制。
本发明提供了一种用于治疗下肢中外周动脉疾病的方法，所述方法包括：提供医疗器械，其具有可扩张部件，该可扩张部件具有药物涂层，该药物涂层具有下述结晶形态的形式，该结晶形态的形式包括在医疗器械的表面上规则地排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒；将该医疗器械插入外周血管；使该可扩张部件扩张；将该药物涂层压向血管壁，使得该多个晶体颗粒的至少部分转移至所述血管壁，以及使该可扩张部件收缩，使得呈现出下述这样的药代动力学曲线(pharmacokinetics曲线)，其中，血管中的药物浓度被保持为在高药物浓度时期抑制平滑肌细胞增殖，以及在后期的低药物浓度时期不抑制内皮细胞生长。
本发明提供一种用于抑制血管内膜增厚的方法，所述包括：提供医疗器械，其具有可扩张部件，该可扩张部件具有药物涂层，该药物涂层具有下述结晶形态的形式，该结晶形态的形式包括在医疗器械的表面上规则地排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒；将该医疗器械插入外周血管；使该可扩张部件扩张；将该药物涂层压向血管壁，使得该多个晶体颗粒的至少部分转移至所述血管壁，以及使该可扩张部件收缩，使得在狭窄的整体受治疗病变处(长病变整体)中，血管内膜增厚均匀地受到抑制，从而均匀地引起病变处的通畅率(patentcy)。
以下，在本说明书中，“micro m”表示微米。
附图说明
[图1A]图1A至1D为示出实施例1中制备的药物涂层的表面的扫描电镜照片(以下，称为SEM)的图。图1A为对实施例1中制备的药物涂层的基底表面观察到的、晶体的2,000倍放大的SEM照片。
[图1B]图1B为对实施例1中制备的基底表面的另一部分观察到的、晶体的1,000倍放大的SEM照片。
[图1C]图1C为对实施例1中制备的基底表面的另一部分观察到的、晶体的400倍放大的SEM照片。
[图1D]图1D为在与实施例1中制备的基底表面垂直的横截面上观察到的、晶体的4,000倍放大的SEM照片。
[图2]图2为示出对实施例2中制备的药物涂层的基底表面观察到的、晶体的2,000倍放大的SEM照片。
[图3A]图3A为示出对实施例3中制备的药物涂层的基底表面观察到的、晶体的2,000倍放大的SEM照片。
[图3B]图3B为在与实施例3中制备的药物涂层的基底表面垂直的横截面上观察到的、晶体的4,000倍放大的SEM照片。
[图4]图4为示出对实施例4中制备的药物涂层的基底表面观察到的、晶体的2,000倍放大的SEM照片。
[图5]图5为示出对实施例5中制备的药物涂层的基底表面观察得到的、晶体的2,000倍放大的SEM照片。
[图6A]图6A为示出对实施例6中制备的药物涂层的基底表面观察到的、晶体的2,000倍放大的SEM照片。
[图6B]图6B示出对实施例6中制备的药物涂层的基底表面的另一部分观察到的、晶体的400倍放大的SEM照片。
[图7]图7为示出对比较例1中由INVAtec JAPAN生产的市售的药物洗脱球囊(IN.PACT)的药物涂层的基底表面观察到的、晶体的2,000倍放大的SEM照片。
[图8]图8为血管内狭窄比例(％)的图，其示出了对猪冠状动脉内的血管内狭窄的抑制效果。
[图9A]图9A为示出实施例7和比较例3中粒径为10-25微米的颗粒比例的图。
[图9B]图9B为示出实施例7和比较例3中粒径为100-900微米的颗粒比例的图。
[图10]图10为示出在实施例9和比较例C6至C9中，对于在猪股动脉组织中的转移而言，在0.02-0.04天(0.5-1小时)至7天的药物的AUC的图。
[图11]图11为示出在实施例9和比较例C6至C9中，对于在猪股动脉组织中的转移而言，在直至27+1天的药代动力学曲线的图。
[图12]图12为示出实施例10和比较例C6-b至C8-b、C10和C11中，对于猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果而言，在第28天的狭窄面积百分数(percent area stenosis)的图。
[图13]图13为示出实施例10、比较例C6-b和C11中，对于猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果而言，在第28天的狭窄面积比例(％)的均匀性的图。
[图14]图14为实施例10的扫描电镜照片，其示出了均匀的紫杉醇微晶。
[图15]图15为比较例C6-b(C6-b)的扫描电镜照片，其示出了不均匀的药物涂层。
[图16]图16为示出对于在猪股动脉组织中的转移而言，实施例9、比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)和比较例13(C13)的药代动力学曲线的图。
[图17]图17为示出对于在猪股动脉组织中的转移而言，实施例9、比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)和比较例13(C13)的药物的AUC的图。
具体实施方式
已经确定，当向体内递送经药物涂布的医疗器械时，通过水不溶性药物的特定的结晶形式，能够提供在受病变影响的区域具有低毒性并且具有血管内狭窄抑制效果的药物涂层。
优选举出如下结晶形式。
(1)包含长中空体的结晶形态的形式的层
具有包含长中空体的晶体的形态的形式的层为下述这样的药物涂层，该药物涂层中，多个长条体(其具有由水不溶性药物的晶体形成的长轴)以毛刷状存在于基底表面上。多个长条体以毛刷状周向地(circumferentially)排列在基底表面上。长条体中的每个均独立存在、具有一定长度，并且长条体的一端(近端)固定于基底表面。长条体不与相邻的长条体形成复合结构，并且彼此不连接。晶体的长轴在形状上大体为直线状。该长条体相对于与长轴相交的基底平面形成规定的角度。该规定的角度在45度至135度的范围内。该规定的角度优选在70度至110度的范围内，更优选在80度至100度的范围内。更优选地，长条体的长轴相对于基底平面形成接近90度的角度。至少在远端附近，该长条体是中空的。长条体的横截面在与长条体的长轴垂直的表面上是中空的。长条体的中空横截面在与长轴垂直的表面上是多边形。多面形的例子包括四面形、五面形、和六面形、因而，长条体具有远端(或远表面)和近端(或近表面)，并且远端(或远表面)和近端(或近表面)之间的侧表面形成为由多个平面构成的长的多面体。结晶形态的形式构成基底表面上的平面的整体或至少一部分。例如，包括长中空体的结晶形态的形式的层为具有图1至5的SEM照片所示的结晶形态的形式的层。
例如，具有包含长中空体的晶体的形态的形式的层的特性如下所述。
1)多个长条体(棒)具有独立的长轴，并且长条体是中空的。
2)长条体具有棒(rod)的形状。
3)长条体具有长轴，并且在许多情况下，其为多面体，其中长条体在与长轴垂直的表面上的横截面为多边形。长条体晶体按体积计占等于或大于50％的晶体为长多面体。多面体的侧表面主要是四面体。某些情况下，长多面体具有多个表面(沟槽)(其由顶点在长轴方向上延伸的凹角形成)。这里，凹角是指，长条体在与长轴垂直的平面上的横截面上的多边形的内角中的至少一个大于180°角。
4)在许多情况下，具有长轴的长条体为长多面体。当从与长轴垂直的横截面上观察时，该横截面为多边形，并且观察到其为四面形、五面形、六面形。
5)具有独立的长轴的多个长条体按规定范围内的角度立成排，优选为相对于基底表面为45度至135度的范围内的角度，即，具有独立的长轴的多个长条体像树林一样大体均匀地立在基底表面。长条体像树林一样大体均匀地直立的区域在基底表面上在周向和轴向上大体均匀地形成。每个独立的长条体的相对于基底表面的每个角可以在规定范围内不同或相同。
6)具有独立的长轴的每个长条体的一端(近端)固定于基底表面。
7)在某些情况下，在基底表面附近的部分，层叠有颗粒状、短棒状或短的弯曲状晶体。存在直接或间接在基底表面上具有长轴的长条体。因此，存在这样的情况：具有长轴的长条体在层叠体上像树林那样直立。
8)具有长轴的长条体的轴向上的长度优选为5微米至20微米、更优选为9微米至11微米、还更优选为约10微米。具有长轴的长条体的直径优选为0.01微米至5微米、更优选为0.05微米至4微米、还更优选为0.1微米至3微米。
9)在包含长中空体的结晶形态的形式的层的表面上，没有混合其他形态的形式(例如，无定形的盘状形态的形式)，其中长中空体以等于或大于50体积％、更优选为等于或大于70体积％的量存在，并且以1)至7)的结晶形态的形式存在。更优选地，几乎所有的长中空体为7)的结晶形态的形式。
10)在长中空体的结晶形态的形式中，在包含构成晶体的水不溶性药物的药物涂层中可存在其他化合物。这种情况下，上述化合物以分布在多个水不溶性药物的晶体(长条体)之间的空间中的状态存在，其中，该水不溶性药物像树林一样立在球囊基底表面上。在这种情况中，在构成药物涂层的材料的比例中，水不溶性药物的晶体占据比其他化合物多得多的体积。
11)在长中空体的结晶形态的形式中，构成晶体的水不溶性药物存在于球囊基底表面上。在包含构成晶体的水不溶性药物的球囊基底表面的药物涂层中，没有通过赋形剂形成基质。因而，构成晶体的水不溶性药物不附着于基质材料。构成晶体的水不溶性药物也没有埋入基质材料中。
12)在长中空体的结晶形态的形式中，药物涂层可包含规则地排列在基底表面上的水不溶性药物的晶体颗粒，和不规则排列于晶体颗粒之间的、赋形剂形成的赋形剂颗粒。这种情况下，赋形剂的分子量小于水不溶性药物的分子量。因而，每规定面积的基底中由赋形剂颗粒所占的比例小于由晶体颗粒所占的比例，并且赋形剂颗粒不形成基质。这里，水不溶性药物的晶体颗粒可以是长条体之一，并且因为赋形剂颗粒以远小于水不溶性药物的晶体颗粒的状态存在，且分布在水不溶性药物的晶体颗粒之间，因此存在在SEM照片中观察不到赋形剂颗粒的情况。
(2)包含扁平毛发样形状的结晶形态的形式的层
扁平毛发样形状的结晶形态的形式(下文中将会说明)至少占据药物涂层的一部分(包括无定形形式)，即占据等于或大于50体积％、等于或大于80体积％、(等于或大于50体积％作为结晶形式，更优选为等于或大于70体积％)、还更优选为接近100体积％。当占据接近100体积％的情况下，其处于多个结晶形态的形式没有混合的状态，并且仅存在单个结晶形态的形式。
包含扁平毛发样形状的结晶形态的形式的层为下述这样的药物涂层，其中水不溶性药物的晶体的扁平长条毛发样形状的晶体在基底表面上随机层叠，并且其中，某些晶体具有在形状上弯曲的部分，并且具有其他形态的形式的晶体不在同一晶面中混合。在存在无定形层和晶体层的情况下，“不在同一晶面”是指无定形膜存在于晶体层上。例如，包含扁平毛发样形状的结晶形态的形式的层为具有图6A中所示的实施例6的结晶形式。
例如，具有包含扁平毛发样形状的结晶形态的形式的层的特性如下所述。
1)具有长轴的毛发样形状晶体具有在多个宽度方向上扁平连接的形状，其不是中空的，并且具有锥形。
2)毛发样形状晶体的连接形状为在基底表面上随机地层叠。长轴以沿基底表面倾斜的状态存在。
3)某些晶体具有在形状上弯曲的部分。
4)类似头发状的晶体的长轴方向上的长度优选为10微米至100微米、更优选为约20微米，并且在许多情况下比长中空体的结晶形态的形式的长度更长。
(3)包含如下形态的形式的层，该形态的形式中，无定形膜存在于扁平毛发样形状的晶体的表面上
该层为这样的药物涂层，其中，扁平毛发样形状的晶体的表面被无定形膜覆盖。该包含无定形膜存在于扁平毛发样形状的晶体的表面上的形态的形式的层(其中，无定形膜的层存在于扁平毛发样形状的晶体上)由两层形成，一层为晶体另一层为无定形膜。例如，包含无定形膜存在于扁平毛发样形状的晶体的表面上的形态的形式的层为具有图6B所示的实施例6的结晶形式的层。
具体而言，在某一平面(存在晶体/无定形膜的平面)上，至少部分地存在某一结晶形式，或者某一结晶形式以等于或大于50体积％的量、或等于或大于80体积％的量存在(等于或大于50体积％作为结晶形式，更优选为等于或大于70体积％)，还更优选的是多个结晶形式没有混合，并且无定形膜能够存在于某一平面的外侧。
当将基底表面被药物涂布的医疗器械作为药物涂层向体内递送时，长中空体的形态的形式的晶体层、扁平毛发样形状的形态的形式的晶体层、以及无定形膜存在于扁平毛发样形状的晶体的表面上的形态的形式具有低毒性和高的血管内狭窄抑制效果。虽然不起限定作用，但可认为其原因是，当具有某种结晶形式的药物被转移进组织后，药物在组织中的溶解性和驻留性(retentivity)受到影响。例如，在无定形形式的情况下，由于溶解度高，即便是将药物转移到组织内时，其仍立即流入血流。因而，在组织中的驻留性低，因此不能获得优异的狭窄抑制效果。另一方面，具有上述特定的结晶形式的水不溶性药物能够有效地发挥作用从而抑制狭窄，这是因为，当药物被转移到组织内时，一个单元的晶体变小，因而，药物向组织内的渗透性及其溶解性优异。另外还认为，由于在组织中以大块残留的药物的量小，因此毒性低。
特别地，包含长中空体的结晶形态的形式的层为多个具有长轴的大体均匀的长条体，并且是规则地在基底表面上基本均匀地立成排的形态的形式。因而，转移到组织内的晶体具有约10微米的小尺寸(长轴方向上的长度)。由于这个原因，药物均匀地作用于受病变影响的区域，并且组织穿透性增加。另外，据认为，由于所转移的晶体的尺寸小，因此过量的药物不会在患病区域残留过长的时间，并且不表达出毒性，且可表现出高的狭窄抑制效果。
对于任意的结晶形式，如上述结晶形式(1)至(3)所举出的那些而言，在医疗器械的表面上规则排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒可包含多个以一定角度从基底突出的高长径比紫杉醇晶体，该角度优选为相对于基底为至少20度至90度。药物晶体可以是具有中空晶体惯态、或针状晶体惯态的多个高长径比紫杉醇晶体。“高长径比”惯态是指这样的晶体惯态，其具有主尺寸长度(major dimension length)和次尺寸长度(minordimension length)，该主尺寸长度实质上长于(如约比次尺寸长度长4倍)次尺寸长度。
水不溶性药物
水不溶性药物是指在水中不溶或溶解性差的药物，具体而言，其于pH 5至8下在水中的溶解度小于5mg/mL。该溶解度可小于1mg/mL，并且进一步可小于0.1mg/mL。水不溶性药物包括脂溶性药物。
一些优选的水不溶性药物的例子包括：免疫抑制药，如包括环孢菌素的环孢菌素类；免疫活性药，如雷帕霉素；抗癌药，如紫杉醇；抗病毒药或抗菌药；抗肿瘤组织药；镇痛药和抗炎药；抗生素药；抗癫痫药；抗焦虑药；抗麻痹药；拮抗药，神经节阻断药；抗胆碱能药和胆碱能药；抗毒蕈碱药和毒蕈碱药；抗肾上腺药；抗心律失常药；抗高血压；激素药和营养补充剂。
水不溶性药物优选为选自由雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛和依维莫司组成的组中的至少一种。在本说明书中，雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛和依维莫司包括它们的类似物及/或衍生物，只要它们具有相似的药物疗效即可。例如，紫杉醇为多西他赛的类似物。雷帕霉素是依维莫司的类似物。其中，更优选紫杉醇。
水不溶性药物可进一步包含赋形剂、赋形剂没有限制，只要其为药学上可接受的即可，其例子包括水溶性聚合物、糖、造影剂、柠檬酸酯、氨基酸酯、短链单羧酸的甘油酯、药学上可接受的盐、表面活性剂等。对赋形剂和水不溶性药物的赋形剂的比例没有限制，具体而言，赋形剂/水不溶性药物的比例在0.5至4.0(mol/mol)的范围内，更优选在1.0至3.2(mol/mol)的范围内。赋形剂可以是氨基酸酯、优选为丝氨酸乙酯，水不溶性药物为紫杉醇。
用于制备结晶性层的方法
通过将水不溶性药物溶解在溶剂中，从而制备涂布溶液。将该涂布溶液涂布在扩宽了的球囊上，以使得涂布溶液的溶剂缓慢挥发。然后，在将涂层干燥后，使球囊收缩，由此制备具有晶体层的药物涂层。
对所用的溶剂没有特别限定，可举出四氢呋喃，乙醇，甘油(也称为丙三醇或丙烷-1,2,3-三醇)，丙酮，甲醇，二氯甲烷，己烷，乙酸乙酯和水。其中，将四氢呋喃、乙醇、丙酮和水混合的混合溶剂使优选的。
通过使用涂布装置将涂布溶液涂布在医疗器械(例如医疗器械，例如球囊导管等)的表面。涂布装置具有电机、平台、和分配管。电机与固定于该医疗器械的近端的旋转部件连接。医疗器械安装在旋转部件上，并且构成为绕其长轴旋转。该医疗器械以使得该医疗器械能够在该平台上旋转的方式被该平台支承。用该分配管将涂布溶液涂布在医疗器械的表面上。分配管具有中空的管状结构，并且在远端具有开口。分配管的远端部分的侧部(lateral part)设置为接触医疗器械的表面，并且涂布溶液从该远端开口被涂布在医疗器械的表面。在与分配涂布溶液的方向相对的方向(反方向)上，医疗器械绕长轴旋转。分配管沿医疗器械的长轴平移，从而将涂布溶液涂布在医疗器械上。对涂布在医疗器械的表面上的涂布溶液进行干燥从而形成涂层。使医疗器械(球囊导管)在10至200rpm下旋转、优选为30至180rpm、更优选为50至150rpm。在0.01至2mm/秒，优选为0.03至1.5mm/秒、更优选为0.05至1.0mm/秒下进行平移运动。形成了涂层的医疗器械(球囊导管)的部位在横截面上为圆形、或环形，并且其直径为1至10mm，优选为2至7mm。在0.01至1.5微升/秒，优选为0.01至1.0微升/秒、更优选为0.03至0.8微升/秒下进行涂布溶液在医疗器械的表面上的分配。
医疗器械
医疗器械可在基底的表面上具有直接涂布的、或者介由预处理层(如底层(primerlayer))涂布的药物涂层。药物涂层以0.1微克/mm2至10微克/mm2、优选为0.5微克/mm2至5微克/mm2、更优选为0.5微克/mm2至3.5微克/mm2，还更优选为1.0微克/mm2至3.0微克/mm2的密度含有药物，但并非特别限定于此。
基底的形状和材料没有特别限定。可将金属和树脂用作材料。材料可以是膜、板、线棒、和不规则形状的材料中的任一种，并且可以是颗粒状的。
对所用的医疗器械没有限定。可使用任何可抑制或可插入的医疗器械。优选下述这样的医疗器械，其是长的、并且能够以缩小的直径在非扩宽的状态下在诸如血管的体腔内进行递送，以及在诸如血管或组织的部位能够在周向上在直径上变大，从而将药物层药物涂层释放。因而，在将要被递送时直径缩小、且将要向患病部位涂布时直径变大的医疗器械为具有扩宽部的医疗器械。在该扩宽部的至少一部分表面上设置药物涂层。即，药物至少涂布在扩宽部的外表面上。
医疗器械的扩宽部的材料优选为具有一定程度的柔性、一定程度的硬度的材料，以使得当医疗器械到达血管或组织时，通过扩宽而能够将药物从表面上的药物涂层释放。具体而言，医疗器械由金属或树脂构成，并且设置有药物涂层的扩宽部的表面优选由树脂构成。构成扩宽部的表面的树脂没有特别限定，并且其优选的例子包括聚酰胺。即，涂布有药物的医疗器械的扩宽部的表面的至少一部分为聚酰胺。聚酰胺的例子没有特别限定，只要其是具有酰胺键的聚合物即可，包括：均聚物，如聚己二酰丁二胺(尼龙46)、聚己内酰胺(尼龙6)、聚己二酰己二胺(尼龙66)、聚癸二酰己二胺(尼龙610)、聚十二烷二酰己二胺(尼龙612)、聚十一内酰胺(尼龙11)，聚十二内酰胺(尼龙12)；共聚物，如己内酰胺/月桂基内酰胺共聚物(尼龙6/12)、己内酰胺/氨基十一烷酸共聚物(尼龙6/11)、己内酰胺/ω-氨基氨基壬酸共聚物(尼龙6/9)、己内酰胺/己二酸己二胺共聚物(尼龙6/66)；以及芳香族聚酰胺，如己二酸和间苯二胺的共聚物、六亚甲基二胺和间苯二甲酸、对苯二甲酸的共聚物。另外，可将聚酰胺弹性体用作用于医疗器械的基底材料，该聚酰胺弹性体为这样的共聚物，该共聚物中尼龙6、尼龙66、尼龙11或尼龙12为硬段，聚亚烷基二醇、聚醚或脂肪族聚酯为软段。聚酰胺可单独使用、或者可将其两种以上并用。
具体而言，作为具有扩宽部的医疗器械，可举出具有扩宽部(支架)或扩宽部(球囊)的长导管。
在一个实施方式的球囊中，优选地，药物涂层在扩宽时形成在表面上，然后球囊被包裹(折叠)、插入血管、体腔等内，递送到组织或受病变影响的区域，并在该受病变影响的区域直径变大，然后将药物释放。
治疗下肢外周动脉疾病的方法
如上所述，提供DEB形式的医疗器械，该DEB具有可扩张部件(例如，球囊)，该可扩张部件具有药物涂层，该药物涂层具有包含在医疗器械的表面上规则地排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒。将医疗器械经由在动脉中切出的切入点(access point)的切口而插入外周血管。可在桡动脉或股动脉内切出切入点，其分别被称为桡动脉入路或股动脉入路。使用其他如导丝和导管的医疗器械，将该医疗器械经切入点引入到待治疗的下肢中的外周动脉疾病的病变处。当该医疗器械被置于靠近病变处时，利用流体使可扩张部件扩宽并扩张。可扩张部件的表面的药物涂层接触并被压在血管的壁上。药物迅速地从该可扩张部件的表面释放，并且多个晶体颗粒中的至少一部分被转移到血管的脉管组织。使可扩张部件收缩，并将医疗器械从血管中拔出。
通过使用本文说明的医疗器械，提供治疗下肢中外周动脉疾病的方法。外周动脉疾病的病变处由动脉硬化形成，动脉硬化由于/伴随年龄增上、感染、糖尿病等而在下肢的血管(动脉)中产生。如本文所述，表明在病变处产生的微粒的尺寸足够小，以及，具有导致外周血管栓塞的尺寸的、较大微粒的产生被遏制。认为这是由于紫杉醇的晶体颗粒在球囊的表面上的药物涂层中均匀排列并且尺寸一致。这表明，与通过其他方式生产的DEB相比，本文所述的DEB由于在与下游外周血管相邻的肌肉中较少地分布微粒，因此能够降低外周栓塞的风险。这已被展示于利用猪下肢来验证微粒对与下游外周血管毗邻的肌肉的作用的实验中。
如在本文中说明的，通过使用DEB来提供药代动力学曲线(PK曲线(PK曲线))。该PK曲线通过微米尺寸的均匀的紫杉醇晶体颗粒来实现。在球囊扩宽后至第七天的组织中的高药物浓度影响平滑肌细胞增殖。此后，从组织的迅速清除不会抑制内皮细胞生长。在疗效和安全性方面，该DEB均提供了更好的结果。即，本文公开的DEB不会对血管重塑产生影响，这降低了后期血栓形成的风险。尽管双重抗血小板治疗(DAPT)强烈地抑制狭窄，但预计限于4周内与无药物涂布的球囊能够提供的程度相同。该PK曲线包括在球囊扩宽后第0.04天(60分钟)至7天的药物的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)，至少为200ng天/mg组织，第7天的组织中的药物浓度为5ng/mg组织至40ng/mg，更优选为9ng/mg组织至40ng/mg组织；第28天的组织中的药物浓度为0.5ng/mg组织至3ng/mg组织；从第0.04天至第1天的药物的减少率最多为50％。
如本文所述，表明在整个受治疗的病变处(在长病变整体)，DEB提供了血管内膜增厚的均匀的抑制效果。该长的病变处由例如纵向长度为4cm至20cm的范围内的球囊导管来治疗。这通过紫杉醇的微晶在球囊的表面上均匀地排列且尺寸均一来实现。另外，在被递送到待处理的病变处的过程中，能够在不从球囊的表面脱离的情况下递送紫杉醇的微晶。可使DEB在待处理的病变处扩张，同时保持药物涂层的均匀性(多个晶体的规则排列且尺寸均一)，直至扩宽。这就是为何DEB能够均匀地向整个病变处递送药物(如紫杉醇)。均匀排列的紫杉醇晶体的尺寸没有特别限定。晶体尺寸可以是例如在0.5微米至5微米的范围内，也可以是在5微米至30微米的范围内。
1、一种水不溶性药物，所述水不溶性药物用于抑制血管内膜的增厚，
其中，所述水不溶性药物具有结晶形态的形式，并且其中，多个晶体颗粒在具有可扩张部件的医疗器械的表面上的药物涂层中规则地排列且尺寸均匀，
其中，血管内膜增厚在受治疗的狭窄病变整体中被均匀地抑制，从而均匀地使病变处开放。
2、如1所述的水不溶性药物，其中，治疗包括：
将所述医疗器械插入外周血管，
使所述可扩张部件扩张，
将所述药物涂层压向血管壁，使得所述多个晶体颗粒的至少部分转移至所述血管壁，以及
使所述可扩张部件收缩。
3、如1或2所述的水不溶性药物，其中，所述多个晶体的每个均具有长条体，所述长条体具有长轴，所述长轴在形状上大体为直线状、并且相对于与所述长条体的所述长轴相交的所述可扩张部件的表面形成规定范围内的角度。
4、如3所述的水不溶性药物，其中，相对于所述可扩张部件的所述表面的所述规定范围是：相对于与所述长条体的所述长轴相交的所述可扩张部件的表面而言在45度至135度的范围内。
5、如2、3或4所述的水不溶性药物，其中，所述长条体的至少远端附近是中空的。
6、如2至5中任一项所述的水不溶性药物，其中，与所述长轴垂直的所述长条体的截面形状为多边形。
7、如1至6中任一项所述的水不溶性药物，其中，所述药物涂层包含多个具有针状晶体惯态的高长径比紫杉醇晶体。
8、如1至7中任一项所述的水不溶性药物，其中，具有包括所述水不溶性药物的多个晶体颗粒的结晶形态的形式的药物涂层包含赋形剂颗粒，所述赋形剂颗粒由不规则排列于晶体颗粒之间的赋形剂形成；优选地，其中，所述赋形剂的分子量小于所述水不溶性药物的分子量，每规定面积的基底中由所述赋形剂颗粒所占的比例小于由所述晶体颗粒所占的比例，并且所述赋形剂颗粒不形成基质。
9、如1至8中任一项所述的水不溶性药物，其中，所述水不溶性药物选自由紫杉醇、雷帕霉素、多西他赛和依维莫司组成的组。
10、如1至9中任一项所述的水不溶性药物，其中，在下游外周血管毗邻的肌肉中分布有低水平的所述晶体颗粒。
11、如1至10中任一项所述的水不溶性药物，其中，在所述可扩张部件的远端具有药物涂层，所述药物涂层与所述可扩张部件的表面确实地分开。
12、如1至11中任一项所述的水不溶性药物，其中，所述可扩张部件的远端被配置为随其它医疗器械滑动。
13、如1至12中任一项所述的水不溶性药物，其中，所述可扩张部件的远端具有药物涂层，所述药物涂层展示出对血管内膜增厚的抑制作用。
实施例
以下，将说明实施例和比较例，但实施方式不限于这些例子。
A.药物洗脱球囊的制造或制备，或无药物涂布球囊的制备
实施例1
(1)涂布溶液1的制备
称取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(CAS No.26348-61-8)(56mg)和紫杉醇(CAS No.33069-62-4)(134.4mg)。分别向其中添加无水乙醇(1.2mL)、四氢呋喃(1.6mL)，和RO(反渗透)膜处理水(以下，称为RO水)(0.4mL)并溶解，从而制备涂布溶液1。
(2)药物在球囊上的涂布
准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。将涂布溶液1涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。即，使在最远端具有开口的分配管在横向上水平移动，并将其置于球囊的表面上。使分配管的侧面的至少一部分沿球囊的表面接触并配置。在使分配管的侧面的至少一部分与球囊的表面保持接触的同时，从分配管的最远端的开口分配涂布溶液。在此状态下，在与从远端开口分配涂布溶液的方向相对的方向(反方向)上，使球囊绕长轴旋转。调整分配管沿纵轴的平移运动，以及球囊的旋转运动，在与旋转开始的同时，以0.053微升/秒的速度将涂布溶液分配在球囊的表面上，从而进行球囊的涂布。
接着，将涂布层进行干燥，从而制作药物洗脱球囊。
实施例2
(1)涂布溶液2的制备
称取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(70mg)和紫杉醇(180mg)。分别向其中添加无水乙醇(1.5mL)、丙酮(2.0mL)、四氢呋喃(0.5mL)，和RO水(1mL)并溶解，从而制备涂布溶液2。
(2)药物在球囊上的涂布
准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。将涂布溶液2涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例1中相同的方式进行涂布，但不同之处在于，以0.088微升/秒的速度将涂布溶液分配在球囊的表面上。
接着，将涂布层进行干燥，从而制作药物洗脱球囊。
实施例3
(1)涂布溶液3的制备
称取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(70mg)和紫杉醇(168mg)。分别向其中添加无水乙醇(1.5mL)、四氢呋喃(1.5mL)，和RO水(1mL)并溶解，从而制备涂布溶液3。
(2)药物在球囊上的涂布
准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。将涂布溶液3涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例1中相同的方式进行涂布，但不同之处在于，以0.101微升/秒的速度将涂布溶液分配在球囊的表面上。
接着，将涂布层进行干燥，从而制作药物洗脱球囊。
实施例4
(1)涂布溶液4的制备
称取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(70mg)和紫杉醇(180mg)。分别向其中添加无水乙醇(1.75mL)、四氢呋喃(1.5mL)和RO水(0.75mL)并溶解，从而制备涂布溶液4。
(2)药物在球囊上的涂布
准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。将涂布溶液4涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例1中相同的方式进行涂布，但不同之处在于，以0.092微升/秒的速度将涂布溶液分配在球囊的表面上。
接着，将涂布层进行干燥，从而制作药物洗脱球囊。
实施例5
(1)涂布溶液5的制备
称取L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(CAS No.32213-95-9)(37.8mg)和紫杉醇(81mg)。分别向其中添加无水乙醇(0.75mL)、四氢呋喃(0.96mL)和RO水(0.27mL)并溶解，从而制备涂布溶液5。
(2)药物在球囊上的涂布
准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。将涂布溶液5涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例1中相同的方式进行涂布，但不同之处在于，以0.055微升/秒的速度将涂布溶液分配在球囊的表面上。
接着，将涂布层进行干燥，从而制作药物洗脱球囊。
实施例6
(1)涂布溶液6的制备
称取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(56mg)和紫杉醇134.4mg)。分别向其中添加无水乙醇(0.4mL)、四氢呋喃(2.4mL)和RO水(0.4mL)并溶解，从而制备涂布溶液6。
(2)药物在球囊上的涂布
准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。将涂布溶液6涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例1中相同的方式进行涂布，但不同之处在于，以0.053微升/秒的速度将涂布溶液分配在球囊的表面上。
接着，将涂布层进行干燥，从而制作药物洗脱球囊。
比较例1
提供IN.PACT(R)(由INVAtec JAPAN生产，Interventional Cardiology，58(11)，2011，1105-1109)，其为市售的包含紫杉醇和脲赋形剂的药物洗脱球囊导管。比较例1中的球囊为表面上涂布有紫杉醇的药物洗脱球囊。
比较例2
准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。比较例2的球囊为表面上没有涂布药物的无药物涂布球囊。
B.涂布在球囊上的紫杉醇的量的测定
对于实施例1至6中的药物洗脱球囊，根据如下步骤测定涂布在球囊上的紫杉醇的量。
1.方法
在将制备的药物洗脱球囊浸渍在甲醇溶液中之后，用振动装置将其振动10分钟，然后对涂布在球囊上的紫杉醇进行提取。使用紫外可见光分光光度计通过高效液相色谱测定提取了紫杉醇的甲醇溶液在227nm处的吸收，从而确定每个球囊的紫杉醇的量([微克/球囊])。另外，从所得紫杉醇的量和球囊表面积来计算单位面积的球囊的紫杉醇的量([微克/mm2])。
2.结果
表1示出了所得结果。另外，在表1中，“球囊表面积”表示当球囊扩宽后的表面积(单位为mm2)，“球囊上PTX的量”中的“每个球囊”表示每一个球囊的紫杉醇的量(单位：微克/球囊)，“球囊上PTX的量”中的“每单位面积”表示每1mm2的球囊的表面积的紫杉醇的量(单位：微克/mm2)。
如表1所示，在实施例1至6中，涂布在球囊上的紫杉醇的量均为约3微克/mm2，因此能够在球囊表面上涂布目标量的紫杉醇。
[表1]
C.通过扫描电镜(SEM)观察药物洗脱球囊的药物涂层
1.方法
将实施例1至5和实施例6中的药物洗脱球囊干燥，在将干燥的药物洗脱球囊切成适当的尺寸后，将其置于基座上，并在上面进行铂沉积。另外，以同样的方式，将比较例1中的由INVAtec JAPAN生产的市售的药物洗脱球囊(IN.PACT)也切割成适当尺寸，之后将其置于基座上，并在上面进行铂沉积。用扫描电镜(SEM)观察这些进行了铂沉积的样品的药物涂层的表面和内部。
2.结果
在实施例的药物涂层中，观察到具有长中空体的形态的形式、扁平毛发样形状的形态的形式、和无定形膜存在于扁平毛发样形状的晶体的表面上的形态的形式的晶体层。
获得了图1至6所示的SEM照片。图1至5为实施例1至5的SEM照片，其示出了包括长中空体的形态的形式的层，并且可知长度为约10微米的均匀的、长中空体的紫杉醇晶体均匀地形成在球囊表面上。这些长中空体的紫杉醇晶体具有长轴，并且具有长轴的长条体(约10微米)以在与球囊表面大体垂直的方向上形成。长条体的直径为约2微米。另外，在与长轴垂直的表面上的长条体的横截面为多边形。该多边形为例如四边形的多边形。另外，这些大体均匀的紫杉醇的长中空体以同样的形态的形式(结构和形状)在球囊的整个表面上均匀且致密(以同一密度)地形成。
另一方面，实施例6中图6A和图6B的SEM照片示出了包括扁平毛发样形状的的形态的形式、以及无定形膜存在于扁平毛发样形状的晶体(其为紫杉醇扁平长条毛发样形状的晶体)的表面上的形态的形式的层。这些晶体中的许多具有等于或大于20微米这样的相当大的尺寸，并且长轴处于在球囊表面倾斜的状态(图6A)。另外，如图6B所示，存在这样的区域，其中具有扁平毛发样形状的形态的形式的层的上部被无定形膜覆盖。在该区域中，层具有无定形膜的层存在于扁平晶体结构上的形态的形式，形成了晶体和无定形膜的两个层，并且无定形膜存在于扁平毛发样形状的晶体的表面上。.
比较例1中的图7为由INVAtec JAPAN生产的市售的药物洗脱球囊(IN.PACT)的药物涂层的SEM照片。其中，无定形材料和晶体在同一平面中混合。据观察，它们中的大多数大体为无定形，并且针状晶体部分地混合在同一平面内。
D.猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果以及对血管重塑的效果
对于实施例1和6、比较例1(C1：市售的球囊)和比较例2(C2：无药物涂布球囊)而言，根据如下步骤评价猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果以及对血管重塑的效果
1.方法
(1)通过8Fr套管将利用导丝将导管插入，并在X射线荧光透视下引导到左右冠状动脉开口部。
(2)对每个冠状动脉进行血管造影(冠状动脉：左冠状动脉前降支(LAD)、右冠状动脉(RCA)和左冠状动脉回旋支(LCX))，利用QCA软件对通过血管造影得到的冠状动脉的直径进行测定。
(3)选择这样的点位，其中支架的直径相对于血管直径为1.2倍，药物洗脱球囊的直径相对于血管直径为1.3倍，进行支架放置之后的工作。
(4)在延伸30秒以使得所选择的冠状动脉中的BMS(金属裸支架)支架(支架直径3mm x长度15mm)直径相对于血管直径为1.2倍之后，将用于支架放置的球囊导管移除。在支架放置点位处，在将实施例1和6及比较例1和2中制备的具有药物涂层的药物洗脱球囊(球囊直径3mm x长度20mm)扩宽1分钟以使得其直径相对于血管直径为1.3倍之后，将球囊导管移除。
(5)在将药物洗脱球囊扩宽后，将导管和套管移除。在将颈动脉的中央部结扎之后，利用缝合线将颈部区域的切口开口的肌肉的裂口缝合，并通过缝合用手术吻合器将皮肤缝合。
(6)球囊扩宽后28天，进行尸检。
血管内狭窄比例的计算方法
根据如下步骤，计算血管内狭窄比例。
通过徕卡显微镜和病理成像系统获得血管照片。通过这些照片，测定支架的外部弹性薄板面积的内部面积、内部弹性薄板面积、管腔的内部面积、支架的内部面积。
狭窄面积比例(％)通过“狭窄面积比例＝(新生内膜区域/内部弹性薄板面积)x100”来计算。
纤维蛋白(纤维蛋白)含量的计算方法，纤维蛋白含量得分(Fibrin ContentScore)
按照Suzuki等的方法(Suzuki Y.，等，Stent-based delivery of sirolimusreduces neointimal formation in aprocine coronary model.Circulation 2001；1188-93)，在血管的所有周围部分中进行纤维蛋白含量的评价。.
纤维蛋白含量的得分的内容如下。
得分1：观察到了位于血管中的纤维蛋白，或者，纤维蛋白中等程度地沉积在支架的支杆(strut)附近能够观察到的血管的所有周围部分的小于25％的区域中。
得分2：纤维蛋白中等程度地沉积在可观察到的血管的所有周围部分的大于25％的区域中，或者纤维蛋白严重地沉积在在支杆和支杆附近之间能够观察到的血管的所有周围部分的小于25％的区域中。
得分3：纤维蛋白严重地沉积在可观察到的血管的所有周围部分的大于25％的区域中。
另外，对于每个血管，所有得分均通过计算三个位置的平均值而得到，即对于支架放置点位而言的近端位置、中间位置、和远端位置。
内皮化得分计算方法，内皮化得分
内皮化得分的内容如下所述
得分1：可观察到的脉管管腔的所有外周部分的至多25％被内皮细胞覆盖
得分2：可观察到的脉管管腔的所有外周部分的25％至75％被内皮细胞覆盖
得分3：可观察到的脉管管腔的所有外周部分的等于或大于75％被内皮细胞覆盖
另外，对于每个血管，所有得分均通过计算三个位置的平均值而得到，即对于支架放置点位而言的近端位置、中间位置、和远端位置。
2.猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果的结果
根据上述步骤，计算血管内狭窄比例。表2示出了所得结果。在表2中，实施例/比较例一栏中的1和6为实施例，C1至C2为比较例。
另外，图8为示出就猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果而言实施例1和6的血管狭窄比例和比较例C1至C2的血管狭窄比例的图。在图8中，横轴表示实施例或比较例，数字1和6分别表示实施例1和6，并且带有字母的数字(即C1至C2)分别表示比较例1(C1)和比较例2(C2)。另外，纵轴表示血管的狭窄面积比例(单位：％)。
在比较例2(C2)中，作为无药物处理的参照的以无药物涂布球囊处理的血管的狭窄面积比例为38.9％。用实施例6中的药物洗脱球囊处理的血管的狭窄面积比例为20.6％，与无药物处理的参照相比，确认到显著的狭窄抑制效果。另一方面，用比较例1的市售的药物洗脱球囊(IN.PACT)处理的血管的狭窄面积比例为30.4％，发现与无药物涂布球囊相比，狭窄面积比例表现出降低的趋势；然而，估计效果提高还有充分的空间。
相反，用根据实施例1的药物洗脱球囊处理的血管的狭窄面积比例为16.8％，与无药物处理的参照和比较例1(C1)的IN.PACT相比，观察到显著的狭窄抑制效果。另外，表现出了比实施例6中的效果更强的效果，获得了最优异的狭窄抑制效果。
基于上述说明的内容可知，与市售的药物洗脱球囊相比，根据实施例1和6的具有紫杉醇结晶形态的形式的药物涂层的药物洗脱球囊表现出显著强的狭窄抑制效果。
[表2]
实施例/比较例 狭窄比例[％] S.D.
1 16.8 3.9
6 20.6 5.9
C1 30.4 10.3
C6 38.9 13.8
3.在猪冠状动脉中进行支架放置后的血管重塑的结果(毒性)
作为对在猪冠状动脉中进行支架放置后的血管重塑的效果(毒性)，观察了纤维蛋白含量得分和内皮化得分。结果示于表3。另外，纤维蛋白含量得分的数值越大，则纤维蛋白含量越大，这是不优选的。另一方面，内皮化得分的数值越小，则更少的血管被内皮细胞覆盖，这是不优选的。在表3中，实施例/比较例一栏中的1和6为实施例，C1和C2为比较例。
在作为无药物处理的对照的、用比较例2(C2)无药物涂布球囊处理的血管的纤维蛋白含量得分和内皮化得分对血管重塑没有影响，因为没有由药物带来的效果(毒性)，并且得分分别为1.00±0.00和3.00±0.00。
比较例1(C1)中纤维蛋白含量得分和内皮化得分分别为1.27±0.15和2.80±0.11，该得分与无药物涂布球囊中的那些大体一样。预计对血管重塑的效果(毒性)也小，因为由药物带来的狭窄抑制效果小。
另一方面，用根据实施例6的药物洗脱球囊处理的血管的纤维蛋白含量得分和内皮化得分分别为2.61±0.16和1.78±0.17，这表明，与比较例1(C1)和比较例2(C2)的那些相比，对血管重塑的效果更大。据认为，这是由于狭窄抑制效果比比较例1(C1)和比较例2(C2)更强。
相反，用根据实施例1的药物洗脱球囊处理的血管的纤维蛋白含量得分和内皮化得分分别为1.53±0.17和2.87±0.09，并且已经弄清楚，对血管重塑的效果(毒性)与比较例1(C1)中的市售产品一样，并且不仅获得的高的狭窄抑制效果，而且毒性极低。
基于上述说明的内容可知，根据实施例6的具有紫杉醇结晶形态的形式的药物涂层的药物洗脱球囊具有显著强的狭窄抑制效果。另外，已清楚，根据实施例1的具有紫杉醇结晶形态的形式的药物涂层的药物洗脱球囊具有显著强的狭窄抑制效果，几乎不对血管重塑表现出效果(毒性)，因此就有效性和副作用(毒性)而言，其是优异的药物洗脱球囊。
[表3]
E.由药物洗脱球囊产生的粒径
对于实施例7和比较例3(C3)中的药物洗脱球囊而言，通过使药物洗脱球囊穿过模拟外周模型而产生颗粒悬浮液，并收集。
实施例7
药物洗脱球囊的制备
准备在扩宽时尺寸为直径7.0x长度200mm(扩宽部)的球囊导管(由Terumo Corp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。
制备涂布溶液2。将涂布溶液2涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例2中相同的方式进行涂布。
比较例3
提供在扩宽时尺寸为直径7.0x长度120mm(扩宽部)的IN.PACT(R)(由INVAtec/Medtronic,Inc.生产，与上述比较例1中相同)。比较例3中的球囊为表面用紫杉醇涂布了的药物洗脱球囊。
1.方法
颗粒悬浮液按照如下步骤产生。用生理盐水填充引导套管，并且设置为具有约45度的角度。然后，使导丝通过该引导套管的管腔。在该试验中，将引导套管中的生理盐水保持在37摄氏度。使药物洗脱球囊循着导丝而行进1分钟，直至球囊退出模型(引导套管)而进入其内放置了引导套管的、由有机硅橡胶制成的模拟容器(模拟容器)。对球囊充气至11atm，保持1分钟，收缩然后经该模型而缩回。用生理盐水冲洗引导套管。用生理盐水冲洗模拟容器。将所有的冲洗溶液倒入玻璃小瓶内。通过液体颗粒计数器HIAC 8000A(HachCompany)和显微镜VH-5500(KEYENCE)对颗粒数和尺寸进行测定。
2.结果
在球囊在有机硅橡胶模拟容器中扩张下，对穿过模拟外周模型的药物洗脱球囊所产生的颗粒进行测定(每个球囊导管的平均总数)。结果示于图9A和图9B。在图9A和图9B中，7为实施例，C3为比较例3。
结果表明，与比较例C3的药物洗脱球囊(IN.PACT(R))相比，实施例7中的药物洗脱球囊产生了每个球囊导管为大约10倍多数量的直径为10微米至25微米的颗粒(微细颗粒)。另外，与比较例C3的IN.PACT(R)相比，实施例7中的药物洗脱球囊还产生了更少的大尺寸(100至900微米)的颗粒。在本实施方式中，如图9A和图9B所示，实施例7中的药物洗脱球囊所产生的所有颗粒中的大于90％的颗粒的直径为10微米至25微米，并且其余颗粒(10％以下)的直径为100微米至900微米。
F.下游脉管和骨骼肌的组织学评价
对于实施例7和比较例4(C4)中的药物洗脱球囊，按照如下步骤进行下游脉管和骨骼肌(下肢的外周动脉中)的组织学评价。
比较例4(C4)
表4中的比较例4(C4)为由Bard生产的实收的药物涂布球囊(Lutonix(R))的数据(参考文献(Catheterization和Cardiovascular Interventions 83,2014,132-140))，包含紫杉醇和含聚山梨醇酯即山梨醇的载体。
1.方法
按实施例7的方式，通过使用模拟外周模型来产生颗粒悬浮液。将五头猪指定用于进行下游脉管和骨骼肌的组织学评价。在药物洗脱球囊处理步骤结束后，使动物恢复(recovered)，并使其到达规定的29±1天生存时间点。每单个动物在其左右髂股动脉接受1x临床剂量(3微克/mm2紫杉醇)或3x剂量(相当于9微克/mm2紫杉醇)颗粒悬浮液或参照悬浮液的动脉内注射。对于每次注射而言，将导管置于表浅股动脉和股深动脉的分叉的远端，并且将紫杉醇颗粒悬浮液或参照悬浮液以约5秒的时间注射。在注射后，立即用约20ml的生理盐水冲洗导管，以确保将所有悬浮液递送到目标区域。进行血管造影以评价血管通畅率。在29±1天通过对半肌腱、半膜肌、股二头肌、腓肠肌、比目鱼肌、指深屈肌和指浅屈肌以1-2cm间隔的平行切口进行切片，由此评价下肢肌肉内的栓塞的存在。在超薄切片机上以3-4微米制备组织切片，并用苏木精-伊红(H&E)进行染色。用抗血管性血友病因子抗体(Abcam)对组织切片进行染色从而检测内皮细胞。对组织切片进行检查，从而对任何栓塞颗粒以及任何缺血性坏死/炎症的关联区域进行鉴定和定量。将有所发现的小动脉的数量表示为小动脉组织切片的总数的百分数。
进行下游骨骼肌的组织学分析，以确定是否存在由下游栓塞引起的缺血的任何证据。
2.结果
评价了有任何诸如栓塞和坏死的下游病理发现(pathological findingdownstream)的小动脉的百分数。表4示出了所得结果。在表4中，在实施例/比较例一栏中的“7”为实施例，并且“C4”为比较例。
在实施例7中，以3x剂量处理的动脉的、有任何下游病理发现的小动脉的百分数在第28天最大为0.012％。结果表明，骨骼肌切片中的变化整体上非常低。另外，在实施例7中观察到的下游栓塞及/或坏死的百分数小于根据比较例4(C4)(Catheterization和Cardiovascular Interventions,83,2014,132-140)的Lutonix(R)。实施例7表现出良好的下游安全性。结果表明，本文中所述的药物洗脱球囊具有在外周动脉中降低坏死水平的效果。
[表4]
G.下游肌肉中的药物浓度
对于实施例8和比较例5(C5)中的药物洗脱球囊，按照如下步骤评价下游肌肉中分布的下游肌肉的浓度。
实施例8
药物洗脱球囊的制备
准备在扩宽时尺寸为直径6.0mm x长度40mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。
涂布溶液2。将涂布溶液2涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例2中相同的方式进行涂布。
比较例5(C5)
表5中“C5”来自IN.PACT(R)的数据，其被归一化(normalized)为实施例8的剂量。IN.PACT(R)数据由R.J.Melder,Sc.D.发表于LINC2013(IN.PACT DEB技术与临床前科学(IN.PACT DEB technology和Pre-clinical Science))。
1.方法
将三头猪指定为用于评价在下游肌肉中分布的紫杉醇的量(在下肢的外周动脉中)。在处理步骤中，将血管造影用于对髂股动脉和表浅股动脉内的目标处理点位进行鉴定。每个动物进行一次药物洗脱球囊处理。在药物洗脱球囊处理步骤结束后，使动物恢复(recovered)，并使其到达规定的1天(24±0.5小时s)生存时间点。在用药物洗脱球囊进行处理之后，在第1天(24±0.5小时)将肌肉(在扩宽的部分[处理点位]并且是下游)小心地从周围组织剖离(dissect)。通过LC-MS/MS分析对肌肉中的紫杉醇浓度进行测定。
2.结果
下游肌肉中分布的紫杉醇的量与药物暴露的顺序有关，对此进行评价。表5示出了下游肌肉中的紫杉醇浓度。在表5中，实施例/比较例一栏汇总的“8”为实施例，“C5”为比较例。
实施例8中观察到的下游肌肉中的紫杉醇浓度小于比较例5(C5)的IN.PACT。
基于上述说明的内容可知，已清楚，本文公开的药物洗脱球囊能够降低外周栓塞的风险，因为与通过其他方式制备的药物洗脱球囊相比，其在下游肌肉中较少地分布(大尺寸的)微粒。
[表5]
H.猪髂股动脉中的药代动力学
对于实施例9和比较例6-a(C6-a)至比较例8-a(C8-a)、比较例9(C9)中的药物洗脱球囊而言，按照如下步骤评价猪髂股动脉中的药代动力学。
实施例9
药物洗脱球囊的制备
准备在扩宽时尺寸为直径6.0x长度40mm(扩宽部)的球囊导管(由Terumo Corp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。
制备涂布溶液2。将涂布溶液2涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例2中相同的方式进行涂布。
比较例6-a(C6-a)
图10和图11中的比较例6-a(C6-a)来自IN.PACT(R)的数据。IN.PACT(R)数据由R.J.Melder,Sc.D.发表于LINC 2013(IN.PACT DEB技术与临床前科学(IN.PACT DEBtechnology和Pre-clinical Science))。
比较例7-a(C7-a)
图10和图11中的比较例7-a(C7-a)来自Lutonix(R)的数据。Lutonix(R)数据由R.Virmani,MD发表于LINC 2014(临床前安全性数据和技术概览(Pre-clinical safetydata和technology review)).
比较例8-a(C8-a)
图10和图11中的比较例8-a(C8-a)来自Cotavance(R)的数据。Cotavance(R)数据参考(Cardiovascular Interventions,6,8,2013,883-890)文献，并且由R.Virmani,MD发表于((外周动脉中不同技术的优缺点：一位病理学家的观点)Pros和Cons of DifferentTechnologies in Peripheral Arteries:Insights from A Pathologist)。
比较例9(C9)
图10和图11中的比较例9(C9)来自Freeway(R)的数据。Freeway(R)数据由R.P.Strandmann发表于欧洲PCR 2013((药物涂布球囊对猪外周动脉的效果：生理性脉管功能，安全性和疗效实验)Effect of drug-coated balloon on porcine peripheralarteries:physiologic vascular function,safety和efficacy experiments).
1.方法
将24头猪指定用于药代动力学研究。在处理步骤中，将血管造影用于对位于髂股动脉和表浅股动脉内的目标处理进行鉴定。
在研究中，在每个动物中使用两个动脉(左右髂股动脉)。在评价处理和血液流动之前、过程中和后处理中，进行血管造影。在药物洗脱球囊处理步骤结束后，使动物恢复，并使其到达规定的1小时、和1、7和28天生存时间点。进行颈动脉切除，并防止用于脉管评价的套管。在用药物洗脱球囊进行处理之后，在1小时、和1、7和28天将目标组织小心地从周围组织剖离。通过LC-MS/MS分析对组织中的紫杉醇浓度进行测定。
2.结果
评价猪股动脉中的药代动力学。图10为这样的图，其示出了对于在猪股动脉组织中的转移而言，实施例9以及比较例C6至C9的在第0.02-0.04天(0.5-1小时)至7天的药物的AUC(曲线下面积)。在图10中，横轴表示实施例或比较例，数字“9”表示实施例9，其他带字母的数字(即“C6-a”至“C9”)分别表示比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)、比较例8-a(C8-a)和比较例9(C9)。另外，纵轴表示在目标动脉组织中，在第0.04天至7天的药物的AUC(ng天/mg)。
在实施例9中观察到的在球囊扩宽后在第0.04天(1小时)至7天的药物的AUC为254ng天/mg，其比比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)、比较例8-a(C8-a)和比较例9(C9)中高。另外，图11为这样的图，其示出了对于在猪股动脉组织中的转移而言，实施例9以及比较例C6至C9在直至27±1天的药代动力学曲线。在图11中，9为实施例，C6至C9为比较例。横轴表示药物洗脱球囊在扩宽后的天数。另外，纵轴表示目标动脉组织的药物浓度。
与通过其他方式制造的药物洗脱球囊相比(参考文献)，在实施例9中得到的在第0.04天至7天的药物的AUC最高，并且自第0.04天(1小时)至1天的药物的减少率至多为50％。7天后，至第28天组织中的药物浓度降低至2ng/mg组织。
实施例9中观察到的药代动力学曲线表现出球囊扩宽后第7天的组织中的高药物浓度，此后，其被迅速清除并且直至第28天保持低浓度。直至第7天的组织中的高药物浓度影响平滑肌细胞增殖，在上述从组织中迅速地清除之后，不影响内皮细胞的生长。因此，本文所述的药物洗脱球囊在疗效和安全性方面均提供了优异的结果。
I.猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果
对实施例10和比较例6-b(C6-b)至比较例8-b(C8-b)、比较例10(C10)至比较例11(C11)中的药物洗脱球囊，按照如下步骤评价猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果。
实施例10
药物洗脱球囊的制备
准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。
制备涂布溶液2。将涂布溶液2涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例2中相同的方式进行涂布。
比较例6-b(C6-b)
作为图12中的比较例6-b(C6-b)的药物洗脱球囊，提供了IN.PACT(R)(由INVAtec/Medtronic,Inc.生产)。准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管。
比较例7-b(C7-b)
图12中的比较例7-b(C7-b)来自Lutonix(R)的数据。Lutonix(R)数据由R.Virmani,MD发表((外周动脉中不同技术的优缺点：一位病理学家的观点)Pros和Cons of DifferentTechnologies in Peripheral Arteries:Insights from A Pathologist)。
比较例8-b(C8-b)
图12中的比较例8-b(C8-b)来自SeQuent Please(R)的数据。SeQuent(R)数据在文献((血栓形成和止血术)Thrombosis和Haemostasis,105,5,2011,864-872)中引用。
比较例10(C10)
图12中的比较例10(C10)来自Pantera Lux(R)的数据。Pantera(R)数据在文献((血栓形成和止血术)Thrombosis和Haemostasis,105,5,2011,864-872)中引用。
比较例11(C11)
图12中的比较例11(C11)为表面上没有涂布药物的无药物涂布球囊。准备在扩宽时尺寸为直径3.0mm x长度20mm(扩宽部)的球囊导管(由Terumo Corp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。
1.方法
(1)通过8Fr套管将利用导丝将导管插入，并在X射线荧光透视下引导到左右冠状动脉开口部。
(2)对每个冠状动脉进行血管造影(冠状动脉：左冠状动脉前降支(LAD)、右冠状动脉(RCA)和左冠状动脉回旋支(LCX))，利用QCA软件对通过血管造影得到的冠状动脉的直径进行测定。
(3)选择这样的点位，其中支架的直径相对于血管直径为1.2倍，药物洗脱球囊的直径相对于血管直径为1.3倍，进行支架放置之后的工作。
(4)在将直径为3mm且长度为15mm的金属裸支架(BMS)在所选的冠状动脉中扩宽30秒从而使支架的直径比初始直径大1.2倍之后，将用于支架放置的球囊导管移除。在支架放置点位处，在将实施例10和比较例6-b(C6-b)中制备的具有药物涂层的药物洗脱球囊(球囊直径3mm x长度20mm)和比较例11(C11)中的无药物涂布球囊扩宽1分钟以使得其直径相对于血管直径为1.3倍之后，将球囊导管移除。
(5)在将药物洗脱球囊扩宽后，将导管和套管移除。在将颈动脉的中央部结扎之后，利用缝合线将颈部区域的切口开口的所剖离的肌肉的裂口缝合，并通过手术吻合器将皮肤缝合。
(6)球囊扩宽后28天，进行尸检。
血管内狭窄比例(％)的计算方法
根据如下步骤，计算血管内狭窄比例。
通过徕卡显微镜和病理成像系统获得血管照片。通过这些照片，测定支架的外部弹性薄板面积的内部面积、内部弹性薄板面积、管腔的内部面积、支架的内部面积。
狭窄面积比例(％)通过“狭窄面积比例＝(新生内膜区域/内部弹性薄板面积)x100”来计算。
2.结果
图12为示出实施例10和比较例C6-b至C8-b、C10和C11中，对于猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果而言，在第28天的狭窄面积百分数的图。在图12中，横轴表示实施例或比较例，数字“10”表示实施例10，带字母的数字(即，“C6-b”至“C8-b”、“C10”和“C11”)表示比较例6-b(C6-b)、比较例7-b(C7-b)、比较例8-b(C8-b)、比较例10(C10)和比较例11(C11)。另外，纵轴表示第28天的狭窄面积百分数。
在比较例11(C11)中，利用作为无药物处理的参照的无药物涂布球囊处理的血管的狭窄面积比例为38.4％。利用实施例10中的药物洗脱球囊处理的血管的狭窄面积比例为16.8％，与无药物处理的参照相比，观察到显著的狭窄抑制效果。另一方面，以比较例6-b(C6-b)中的市售的药物洗脱球囊(IN.PACT(R))处理的血管的狭窄面积比例为30％。即，与比较例6-b(C6-b)中的(IN.PACT(R)以及文献中引用的任何其他药物洗脱球囊相比，以根据实施例10中的药物洗脱球囊处理的血管的狭窄面积比例表现出更强的效果，并且获得了最优异的狭窄抑制效果。
J.猪冠状动脉中的形态学评价(局部毒性的评价)
对于实施例10中的药物洗脱球囊和比较例11(C11)中的无药物涂布球囊，按照如下步骤评价猪冠状动脉中的所处理的切片的形态学分析，将此作为对血管的局部毒性的评价。
1.方法
1.方法
(1)通过8Fr套管将利用导丝将导管插入，并在X射线荧光透视下引导到左右冠状动脉开口部。
(2)对每个冠状动脉进行血管造影(冠状动脉：左冠状动脉前降支(LAD)、右冠状动脉(RCA)和左冠状动脉回旋支(LCX))，利用QCA软件对通过血管造影得到的冠状动脉的直径进行测定。
(3)选择这样的点位，其中药物洗脱球囊的直径相对于血管直径为1.3倍，实施步骤。
(4)在将实施例10中制备的具有药物涂层的药物洗脱球囊(球囊直径3mm x长度20mm)和比较例11(C11)中的无药物涂布球囊扩宽1分钟以使得其直径相对于血管直径为1.3倍之后，将球囊导管移除。
(5)在将药物洗脱球囊扩宽后，将导管和套管移除。在将颈动脉的中央部结扎之后，利用缝合线将颈部区域的切口开口的所剖离的肌肉的裂口缝合，并通过手术吻合器将皮肤缝合。
(6)球囊扩宽后28天，进行尸检。
损伤(injury)得分计算方法，损伤得分
根据Schwartz RS.等的方法对血管的所有外周部分进行损伤得分的评价(Schwartz RS.等，再狭窄和对冠状动脉损伤的比例心内膜相应：猪模型中的结果。J AmColl Cardiol.1992，267-74(Restenosis和the proportional neointimal response至coronary artery injury:results in a porcine model.J Am Coll Cardiol.1992,267-74))。
损伤得分的内容如下所述。
得分0：内弹性膜完好；内皮通常裸露；中部受压(media compressed)但未撕裂。
得分1：内弹性膜撕裂；中部通常受压但未撕裂。
得分2：内弹性膜撕裂；中部可见撕裂；外弹性膜完好但未受压。
得分3：外弹性膜撕裂；通常，大的中部的撕裂穿过外弹性膜而延伸；线团(coilwire)有时残留在外膜中。
另外，对于每个血管，所有得分均通过计算三个位置的平均值而得到，即对于支架放置点位而言的近端位置、中间位置、和远端位置。
炎症得分计算方法，炎症得分
根据Kornowski R.等的方法对血管的所有外周部分进行炎症得分的评价(Kornowski R.等，支架内再狭窄：炎症反应和动脉损伤对新生内膜增生的作用。J Am CollCardiol.1998，224-230(In-stent restenosis:contributions of inflammatoryresponses和arterial injury至neointimal hyperplasia.J Am Coll Cardiol.1998,224-230))。
炎症得分的内容如下所述。
得分0：在支杆周围没有炎症细胞。
得分1：在支杆周围有轻微的、非外周淋巴组织细胞浸润。
得分2：在支杆周围非外周地局部地存在适度乃至致密的细胞聚集。
得分3：支杆的、外周致密的淋巴组织细胞浸润。
另外，对于每个血管，所有得分均通过计算三个位置的平均值而得到，即对于支架放置点位而言的近端位置、中间位置、和远端位置。
纤维蛋白含量计算方法，纤维蛋白含量得分
根据Radke,P.W.等的方法对血管的所有外周部分进行纤维蛋白含量的评价(在猪冠状动脉模型中，紫杉醇在药物洗脱球囊血管成形术后的血管作用：赋形剂的重要性。EuroIntervention，2011；7，730-737(Vascular effects of paclitaxel following drug-eluting balloon angioplasty in a porcine coronary model:the importance ofexcipients.Euro Intervention,2011；7))。
纤维蛋白含量的得分的内容如下所述。
得分0：没有观察到局部存在于血管内的纤维蛋白。
得分1：观察到局部存在于血管内的纤维蛋白，或纤维蛋白中等程度地沉积于支架的支杆附近能够观察到的血管的所有外周部分的小于25％的区域中。
得分2：在可观察到的血管的所有外周部分的大于25％的区域中，纤维蛋白中等程度地沉积，或者纤维蛋白严重地沉积于支杆和支杆附近之间能够观察到的血管的所有周围部分的小于25％的区域中。
得分3：纤维蛋白严重地沉积在可观察到的血管的所有周围部分的大于25％的区域中。
另外，对于每个血管，所有得分均通过计算三个位置的平均值而得到，即对于支架放置点位而言的近端位置、中间位置、和远端位置。
内皮化得分计算方法，内皮化得分
内皮化得分的内容如下所述。
得分1：可观察到的脉管管腔的所有外周部分的至多25％被内皮细胞覆盖
得分2：可观察到的脉管管腔的所有外周部分的25％至75％被内皮细胞覆盖
得分3：可观察到的脉管管腔的所有外周部分的等于或大于75％被内皮细胞覆盖
另外，对于每个血管，所有得分均通过计算三个位置的平均值而得到，即对于支架放置点位而言的近端位置、中间位置、和远端位置。
2.结果
作为猪冠状动脉的所处理的切片的局部毒性，观察了损伤得分、炎症得分、纤维蛋白含量得分和内皮化得分。结果示于表6。另外，损伤得分的数值越大，损伤越大，这是不优选的。炎症得分的数值越大，炎症越大，这是不优选的。纤维蛋白含量得分的数值越大，纤维蛋白含量越大，这是不优选的。另一方面，内皮化得分越小，则越少的血管被内皮细胞覆盖，这是不优选的。在表6中，实施例/比较例一栏中的10为实施例，C11为比较例。
利用比较例11(C11)中的作为无药物处理的参照的无药物涂布球囊处理的血管的损伤得分、炎症得分、纤维蛋白含量得分和内皮化得分对血管重塑没有影响，因为没有由药物带来的效果(毒性)，并且得分分别为0.00±0.00、0.00±0.00、1.00±0.00和3.00±0.00。
利用根据实施例10的药物洗脱球囊处理的血管的损伤得分、炎症得分、纤维蛋白含量得分和内皮化得分分别为0.22±0.43、0.29±0.48、0.23±0.24和2.89±0.28，并且已经弄清楚，所处理的切片的局部毒性与比较例11(C11)中的无药物涂布球囊一样，即不仅获得的高的狭窄抑制效果，而且局部毒性极低。这些结果表明，根据实施例10的DEB不会对血管重塑产生影响，这降低了后期血栓形成的风险。尽管双重抗血小板治疗(DAPT)强烈地抑制狭窄，但预计其被限于4周与无药物涂布的球囊能够提供的程度相同。
[表6]
实施例/比较例 损伤得分 炎症得分 纤维蛋白含量得分 内皮化得分
10 0.22±0.43 0.29±0.48 0.23±0.24 2.89±0.28
C11 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 3.00±0.00
K.猪冠状动脉中的均匀的狭窄抑制效果
对于实施例10、比较例6-b(C6-b)和比较例11(C11)中的药物洗脱球囊，按照如下步骤评价了猪冠状动脉中血管内狭窄抑制效果的均匀性。
1.方法
按照与实施例1中相同的方式，进行猪冠状动脉中血管内狭窄抑制效果的评价。将所有的片段横切为三片，即，近段部分、中间部分和远端部分，并且通过组织形态学分析计算片段至片段(segment-to-segment)的狭窄面积比例(％)。
2.结果
图13为示出实施例10、比较例C6-b和C11中，对于猪冠状动脉中的血管内狭窄抑制效果而言，在第28天的狭窄面积比例(％)的均匀性的图。在图13中，横轴表示实施例或比较例，数字“10”表示实施例10，带有字母的数字(即“C6-b”和“C11”)表示比较例6-b(C6-b)和比较例11(C11)。另外，纵轴表示在第28天的狭窄面积百分数。
根据实施例10的药物洗脱球囊提供了在所处理的病变处中的血管内膜增厚的均匀的抑制效果。另一方面，通过根据比较例6-b(C6-b)的市售的药物洗脱球囊(IN.PACT(R))处理的病变处中，片段至片段的效果不均匀。
L.药物涂层在球囊表面的均匀性
对于实施例10至13和比较例6-b(C6-b)和比较例12(C12)中的药物洗脱球囊，按照如下步骤评价了涂布在球囊的表面上的药物层的均匀性。
实施例11
药物洗脱球囊的制备
准备在扩宽时尺寸为直径6.0mm x长度100mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。
涂布溶液2。将涂布溶液2涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例2中相同的方式进行涂布。
实施例12
药物洗脱球囊的制备
准备在扩宽时尺寸为直径6.0mm x长度200mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。
涂布溶液2。将涂布溶液2涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例2中相同的方式进行涂布。
实施例13
药物洗脱球囊的制备
准备在扩宽时尺寸为直径7.0mm x长度200mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。
涂布溶液2。将涂布溶液2涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例2中相同的方式进行涂布。
比较例12(C12)
提供IN.PACT(R)(由INVAtec/Medtronic,Inc.生产)。准备在扩宽时尺寸为直径7.0x长度120mm(扩宽部)的球囊。
1.方法
对于实施例11至13和比较例C12(C12)中的药物洗脱球囊，即尺寸为长度100mm至200mm的球囊，通过将其切成20mm的片段来进行球囊表面上的药物层的均匀性分析。另一方面，将实施例10和比较例C6-b(C6-b)中的药物洗脱球囊(尺寸为长度20mm的球囊)切成6mm或7mm的片段。通过高效液相色谱对球囊表面上的片段至片段的紫杉醇含量进行测定。
2.结果
作为药物涂层的均匀性评价，分析球囊表面上的片段至片段的紫杉醇含量。结果示于表7。在表7中，实施例/比较例一栏中的“10”至“13”为实施例，“C6-b”和“C12”为比较例。
将实施例10中的尺寸为长度20的药物洗脱球囊切成6mm或7mm的片段，结果表明，片段至片段的紫杉醇含量的相对标准偏差(RSD％)为13.0(％)。另一方面，将比较例C6-b(C6-b)中的尺寸为长度20mm的药物洗脱球囊以同样方式切成6mm或7mm的片段，结果表明，紫杉醇含量的相对标准偏差(RSD％)为22.8％。即，与比较例C6-b相比，本文所述的药物洗脱球囊具有更均匀的药物涂层。
另外，将实施例11至13中的尺寸为长度100mm至200mm的药物洗脱球囊切成20mm的片段，结果，片段至片段的紫杉醇含量的相对标准偏差(RSD％)为1.0至3.4(％)。另一方面，将比较例C12(C12)中的尺寸为长度120mm的药物洗脱球囊以同样方式切成20mm的片段，结果，紫杉醇含量的相对标准偏差(RSD％)为25.3％。即，结果表明，不管球囊的长度如何，本文所述的药物洗脱球囊均具有均匀的药物涂层。另外，结果表明，与IN.PACT相比，药物涂层显著均匀。
[表7]
M.通过扫描电镜(SEM)对药物洗脱球囊的药物涂层均匀性的观察
对于实施例10和比较例6-b(C6-b)中的药物洗脱球囊的药物涂层均匀性，通过扫描电镜(SEM)观察药物涂层的紫杉醇晶体。
1.方法
按与实施例1至6(图1至6)中的药物洗脱球囊的SEM照片相同的方式，通过扫描电镜(SEM)对药物洗脱球囊的药物涂层均匀性进行观察。
2.结果
作为药物涂层的均匀性，观察药物涂层的紫杉醇晶体。获得图14和图15中所示的SEM照片。图14为实施例10的SEM照片，图15为比较例C6-b(C6-b)的SEM照片。
图14(其为实施例10的SEM照片)示出了均匀的紫杉醇微晶。另外，结果表明，紫杉醇微晶均匀地排列在球囊表面上的药物涂层中，并且尺寸均一。另一方面，图15(其为比较例C6-b(C6-b)的SEM照片)示出了不均匀的药物涂层。另外，图15的SEM照片(其为比较例C6-b(C6-b)中的IN.PACT)表明药物涂层由晶体和无定形材料构成。
N.药物涂层在球囊表面上的耐久性的评价
对于实施例13、14和比较例12(C12)中的药物洗脱球囊，按照如下步骤评价药物涂层在球囊表面上的耐久性。
实施例14
药物洗脱球囊的制备
准备在扩宽时尺寸为直径6.0mm x长度40mm(扩宽部)的球囊导管(由TerumoCorp.生产，球囊(扩宽部)的材料为尼龙弹性体)。
涂布溶液2。将涂布溶液2涂布在扩宽的球囊上，以使得涂布溶液缓慢挥发从而使紫杉醇的量为约3微克/mm2。
即，按与实施例2中相同的方式进行涂布。
1.方法
为了在被递送到待处理的病变处的过程中测定药物涂层的耐久性，使用模拟外周模型进行试验。用生理盐水填充引导套管，并且设置为具有约45度的角度。然后，使导丝通过该引导套管的管腔。在该试验中，将引导套管中的生理盐水保持在37摄氏度。使药物洗脱球囊循着导丝而行进1分钟，直至球囊退出模型。此后，通过高效液相色谱测定残留在球囊表面上的紫杉醇含量。
2.结果
作为药物涂层的耐久性评价，对穿过模拟外周模型后，在球囊表面上的残留紫杉醇含量进行测定。结果示于表8。在表8中，实施例/比较例一栏中的“13”和“14”为实施例，并且“C12”为比较例。
在湿血管模型(wet vessel model)中模拟使用后，实施例14中的尺寸为长度40mm的药物洗脱球囊的球囊表面上的残余紫杉醇含量为84％(充气前)。另外，实施例13中的尺寸为长度200mm的药物洗脱球囊的球囊表面上的残余紫杉醇含量为84％。另一方面，比较例C12(C12)中的尺寸为长度120mm的IN.PACT的残余紫杉醇含量为63％。结果表明，本文所述的药物洗脱球囊能够在将均匀的微晶涂布到待处理的病变整体的同时递送紫杉醇。另外具有长的长度的药物洗脱球囊还能够在递送到目标病变处的过程中保持均匀的微晶。换句话说，在递送到待处理的病变处后，药物洗脱球囊的远端部分、中间部分和近端部分能够在周向上保持均匀排列在球囊上的多个晶体的均匀结构。尤其是，可扩张部件(球囊)的远端(远端部分)大多向包括像导管这样的医疗器械的管腔的表面上滑动或滑移，并且均匀的晶体颗粒的结构易于从球囊脱落。因而，本文中所述的可扩张部件的远端具有表现出对血管内膜增厚的抑制效果的药物涂层。
基于上述说明的内容可知，已清楚，本文所述的药物洗脱球囊能够在被递送到待处理的病变处的过程中递送均匀的紫杉醇微晶，而不会脱落(脱离(detachment)或脱去(falling away))。即，本文所述的药物洗脱球囊能够在待处理的病变处中扩张，并且保持药物涂层的均匀性直至扩宽。
[表8]
O.猪髂股动脉中的药代动力学2
对于实施例9、比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)和比较例13(C13)中的药物洗脱球囊而言，按照如下步骤评价猪髂股动脉中的药代动力学。
比较例13(C13)
图16和图17中的比较例13(C13)in图16和图17为RangerTM(由Boston Scientific生产)，其为涂布有紫杉醇的球囊导管。RangerTM结果由Boston Scientific公布在互联网上。
1.方法
药代动力学按与“H”的方法中一样的方式进行。
在用药物洗脱球囊进行处理之后，将目标组织小心地从周围组织剖离。通过LC-MS/MS分析对组织中的紫杉醇浓度进行测定。
2.结果
评价猪股动脉中的药代动力学。图16示出了对于在猪股动脉组织中的转移而言，实施例9以及比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)和比较例13(C13)的药代动力学曲线。横轴表示药物洗脱球囊在扩宽后的天数。另外，纵轴表示目标动脉组织的药物浓度。在图17中，横轴表示实施例或比较例，数字“9”表示实施例9，其他带字母的数字(即“C6-a”、“C7-a”和“C13”)分别表示比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)和比较例13(C13)。另外，纵轴表示在目标动脉组织中，在第0.02天至7天的药物的AUC(ng天/mg)。
如图16所示，在实施例9中观察到的目标动脉组织中的药物浓度在第0.04天、1天、7天、21天和28天分别为69.8ng/mg组织、53.4ng/mg组织、11.7ng/mg组织、4.0ng/mg组织和2.3ng/mg组织。在比较例6-a(C6-a)中观察到的目标动脉组织中的药物浓度在第0.02天、1天、2天、7天和26天分别为35ng/mg组织、7.7ng/mg组织、5.3ng/mg组织、11.1ng/mg组织和1.5ng/mg组织。在比较例7-a(C7-a)中观察到的目标动脉组织中的药物浓度在第0.02天、1天、2天、7天和28天分别为58.9ng/mg组织、4.4ng/mg组织、2.2ng/mg组织、和1.6ng/mg组织。在比较例13(C13)中观察到的目标动脉组织中的药物浓度在第0.02天、1天、2天、7天和21天分别为48.8ng/mg组织、19.8ng/mg组织、5.3ng/mg组织、1.9ng/mg组织和0.4ng/mg组织。即，对于实施例9而言，从第0.04天(1小时)至第1天的药物的减少率最多为50％。另一方面，对于比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)和比较例13(C13)而言，从第0.02-0.04天(0.5-1小时)至第1天的药物的减少率大于50％。
图17为示出对于在猪股动脉组织中的转移而言，实施例9、比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)和比较例13(C13)的在第0.02-0.04天(0.5-1小时)至第7天的药物的AUC的图。另外，纵轴表示在目标动脉组织中，在第0.02-0.04天至7天的药物的AUC(ng天/mg)。
在实施例9中观察到，在球囊扩宽后目标动脉组织中的在第0.04天(1小时)至7天的药物的AUC为254ng天/mg。另一方面，在比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)和比较例13(C13)中观察到，在球囊扩宽后目标动脉组织中的在第0.02-0.04天(0.5-1小时)至7天的药物的AUC分别为69ng天/mg、51ng天/mg和109ng天/mg。即，实施例9中得到的AUC高于200ng天/mg。另一方面，比较例6-a(C6-a)、比较例7-a(C7-a)和比较例13(C13)中得到的AUC低于200ng天/mg。在实施例9中得到的AUC最高。
如本文所述，至球囊扩宽后第7天在组织中的高药物浓度对平滑肌细胞增殖有效。此后，从组织中的迅速清除不会抑制内皮细胞增殖。
以上详细说明通过实施例的方式对所公开的药物涂层进行了说明。然而，本发明不限于所说明的具体实施方式以及变化。在不脱离由随附的权利要求所限定的核心和范围的情况下，对本领域技术人员而言，可采用各种改变、变形、和等同形式。落入权利要求范围内的所有这些改变、变形、和等同形式由权利要求的范围界定。

Claims (13)

1.一种水不溶性药物，所述水不溶性药物用于抑制血管内膜的增厚，
其中，所述水不溶性药物具有结晶形态的形式，并且其中，多个晶体颗粒在具有可扩张部件的医疗器械的表面上的药物涂层中规则地排列且尺寸均匀，
其中，血管内膜增厚在受治疗的狭窄病变整体中被均匀地抑制，从而均匀地使病变处开放。
2.如权利要求1所述的水不溶性药物，其中，治疗包括：
将所述医疗器械插入外周血管，
使所述可扩张部件扩张，
将所述药物涂层压向血管壁，使得所述多个晶体的至少部分转移至所述血管壁，以及
使所述可扩张部件收缩。
3.如权利要求1或2所述的水不溶性药物，其中，所述多个晶体颗粒的每个均具有长条体，所述长条体具有长轴，所述长轴在形状上大致为直线状、并且相对于与所述长条体的所述长轴相交的所述可扩张部件的表面形成规定范围内的角度。
4.如权利要求3所述的水不溶性药物，其中，相对于所述可扩张部件的所述表面的所述规定范围是：相对于与所述长条体的所述长轴相交的所述可扩张部件的表面而言在45度至135度的范围内。
5.如权利要求2、3或4所述的水不溶性药物，其中，所述长条体的至少远端附近是中空的。
6.如权利要求2至5中任一项所述的水不溶性药物，其中，与所述长轴垂直的所述长条体的截面形状为多边形。
7.如权利要求1至6中任一项所述的水不溶性药物，其中，所述药物涂层包含多个具有针状晶体惯态的高长径比紫杉醇晶体。
8.如权利要求1至7中任一项所述的水不溶性药物，其中，具有包括水不溶性药物的多个晶体颗粒的结晶形态的形式的药物涂层包含赋形剂颗粒，所述赋形剂颗粒由不规则排列于晶体颗粒之间的赋形剂形成；优选地，其中，所述赋形剂的分子量小于所述水不溶性药物的分子量，每规定面积的基底中由所述赋形剂颗粒所占的比例小于由所述晶体颗粒所占的比例，并且所述赋形剂颗粒不形成基质。
9.如权利要求1至8中任一项所述的水不溶性药物，其中，所述水不溶性药物选自由紫杉醇、雷帕霉素、多西他赛和依维莫司组成的组。
10.如权利要求1至9中任一项所述的水不溶性药物，其中，在下游外周血管毗邻的肌肉中分布有低水平的所述晶体颗粒。
11.如权利要求1至10中任一项所述的水不溶性药物，其中，在所述可扩张部件的远端具有药物涂层，所述药物涂层与所述可扩张部件的表面确实地分开。
12.如权利要求1至11中任一项所述的水不溶性药物，其中，所述可扩张部件的远端被配置为随其它医疗器械滑动。
13.如权利要求1至12中任一项所述的水不溶性药物，其中，所述可扩张部件的远端具有药物涂层，所述药物涂层展示出对血管内膜增厚的抑制作用。
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