CN106456715A - 白细胞介素2用于治疗食物过敏 - Google Patents

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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Abstract

本发明涉及使用IL‑2治疗食物过敏，或者通过诱导对食物过敏原的非特异性耐受，或者在脱敏疗法中与食物过敏原相结合使用。

Description

白细胞介素2用于治疗食物过敏
本发明涉及食物过敏的治疗。
发明背景
食物过敏是一个日益严重的健康问题，在过去的二十年里急剧增加。超过1200万美国人患有食物过敏。食物过敏的发病率在年轻人中最高并且随着年龄的增长而降低。
由食物过敏引起的过敏反应可以从轻微的反应，如皮炎、胃肠道和呼吸窘迫，到严重的反应，如过敏性反应，包括双相过敏性反应和血管舒张。过敏性反应是一种威胁生命的全身性病症，引起气管收缩，阻止呼吸以及过敏性休克。花生和树坚果导致了大多数威胁生命和致命的反应。
食物诱导的过敏反应是免疫途径造成的，包括通过食物特异性IgE抗体激活效应细胞，细胞介导的(非IgE介导的)反应导致亚急性或慢性炎症，或这些途径的组合。一些探究食物过敏发病机制的研究向调节性T淋巴细胞(Treg)在发展对食物过敏原的正常耐受和奶过敏的自发消散中的功能性作用(Karlsson MR，Rugtveit J，brandtzaeg P.J Exp Med199(12)，1679-1688(2004)，Sletten GB，Halvorsen R，Egaas E，HalstensenTS.International archives of allergy and immunology 142(3)，190-198(2007))。口服免疫耐受的确依赖于诱导过敏原-特异性Treg细胞，其阻断过敏原-特异性IgE的产生。在食物过敏的患者中，口服免疫疗法已被报道与各种免疫指标的变化有关，包括IgG4和IgA水平增加，嗜碱粒细胞和肥大细胞反应性降低；以及Treg细胞和效应性T细胞数量的变化。奶过敏的受试者中奶特异性Treg的发展最终导致耐受，表明Treg可能是奶过敏的结果的驱动力((Shreffler，等.J.Allergy Clin.Immunol.，123(2009)，43-52页)。
目前没有治疗食物过敏的可商购的疗法。目前的医护标准是严格回避引起麻烦的过敏原和立即获得救援药物，如肾上腺素和抗组胺药。的确，绝大多数过敏患者是使用例如，阻止肥大细胞脱颗粒，具有一般抗炎活性和/或逆转支气管收缩或血管舒张的药物进行对症用药治疗。然而，对症用药无法针对过敏性疾病的机制，往往只有短期的活性。
对针对食物过敏进行有效的长期治疗和保护存在需求。
发明概述：
本文中描述了一种在受试者中治疗食物过敏的方法，该方法包括给受试者服用白细胞介素-2(IL-2)。
本发明涉及使用IL-2治疗食物过敏，或者通过诱导对食物过敏原的非特异性耐受，或者在脱敏疗法中与食物过敏原相结合使用。
IL-2有利地以有效激活Treg而基本上不激活Teff的剂量给药。其结果是受试者中Treg/Teff平衡显著增加，而对其免疫活性无影响。
根据特定的方面，IL-2可能会反复给药，例如在持续约1个月到约一年的循环周期期间，这一循环周期可能每两或三年重复一次，藉以使受试者变得对过敏原耐受。
IL-2特别可用于降低过敏反应或危象的风险或严重程度。
根据另一个方面，IL-2可与食物过敏原联合给药，食物过敏原剂量为适于使受试者对所述食物过敏原脱敏。
白细胞介素-2(IL-2)可通过任何方便的途径给药，包括口服，口颊，舌下，皮下，鼻内，或直肠内途径。
在一个优选的实施方案中，IL-2以0.5到50MIU/天，1到40MIU/天，优选为3到30MIU/天，更优选5到10MIU/天的剂量口服给药。
附图说明
图1：评分标准
过敏性腹泻通过0到3的粪便形状的严重程度得分进行评价：0分，固态；1分，条索状；3分，浆状；3分，水状以及皮毛皱乱的外形(0，1，2分)。
图2：使用低剂量IL-2进行预防性治疗避免了过敏性腹泻和体温降低。先使用低剂量IL-2或PBS对小鼠进行腹腔内给药治疗5天，而后使用OVA/Alum致敏并口服OVA以诱导食物过敏。对照(NS)是未治疗且未致敏的小鼠。通过(A)临床得分和(B)体温改变对食物过敏进行评估。
图3：OVA-特异的免疫反应。
在OVA激发后，从派伊尔斑(A)或肠系膜淋巴结(B)中分离IL-2治疗或未治疗的小鼠的细胞，并在IL-4(A)和IFNg(B)特异的酶联免疫斑点试验中使用OVA再刺激24小时。所示为每只小鼠(n＝5至8每组)的数据和平均值±SEM值(横线)。
图4：Treg缺失消除了低剂量IL-2的治疗效果。
使用低剂量IL-2或PBS对小鼠进行治疗，并注射PC61mAb，其能诱导表达CD25的Treg的缺失。然后如前所述使用OVA致敏小鼠并口服OVA激发以诱导食物过敏。第5次激发后1小时检测过敏症状(A)和体温变化(B)。所示为每只小鼠(n＝8至10每组)的数据和中位数(横线)。
图5：低剂量IL-2的预防性和治疗性给药诱导针对食物过敏的长期免疫保护。
在过敏诱导阶段之前([S-I])或之后([I-C])，使用低剂量IL-2或PBS(S)对OVA致敏的小鼠进行腹腔内注射治疗5天。对照(S)为未治疗的致敏小鼠。使用50mg OVA激发后(B)或使用10m OVA灌胃几次后(C)1小时通过临床得分和体温变化对食物过敏进行评估。
图6：低剂量口服IL-2治疗
通过口服(PO)途径用低剂量IL-2对小鼠进行治疗5天。而后如前所述使用OVA致敏小鼠并口服OVA进行激发以诱导食物过敏。第5次激发后1小时检测过敏症状(A)和体温变化(B)。所示为每只小鼠(r＝5每组)的数据和中位数(横线)。
图7：低剂量IL2对花生-特异性食物过敏的临床表现提供保护。使用低剂量IL2(IL-2；50,000IU/注射)或PBS(S)对小鼠进行治疗5天，而后使用500μg在氢氧化铝凝胶中的花生提取蛋白(PE)致敏两次而后通过口服PE给药激发6次(20mg/激发)。在对照中，包括非致敏小鼠(初始)并使用PE对其进行激发。所示为激发后下一个小时中测量的体温变化和临床得分。每个点代表每只小鼠的个体值并且显示了组平均值(n＝10每组；**P＜0.01，曼-惠特尼T检验)。
发明详述：
定义
“食物过敏”是对食物的不良反应，由对从食物中摄取的物质的免疫反应引起。换言之，食物过敏是一种过敏，其中过敏原为食物成分。尤其是，食物蛋白，食物蛋白片段或食物蛋白部分可作为食物过敏的过敏原。食物过敏应当区别于非免疫介导的对食物的不良反应，例如食物不耐受，药理学反应和毒素-介导的反应。
本文中所用的“过敏原”指能够在受试者中诱发免疫反应，尤其是产生针对该分子的抗体，通常是免疫球蛋白E(IgE)的分子或分子的组合。产生IgE的免疫反应可以被称为I型超敏反应。
待治疗的“受试者”可能为动物例如哺乳动物。优选地，待治疗的受试者是人。该受试者可以是婴儿，儿童，成年人或老人。
术语“治疗”是指过敏中的任何好转。它包括缓解至少一种症状，或降低过敏反应或危象的风险、发生率或严重程度。在特定的实施方案中，它包括使受试者脱敏，获得对特定食物过敏原的长期特异性耐受。食物过敏症状通常在食用引起麻烦的食物后几分钟到两小时之内发生。
最常见的食物过敏危象包括单独或联合的以下任何体征或症状：
·嘴中刺麻或瘙痒
·荨麻疹、瘙痒或湿疹
·嘴唇、脸部、舌头和喉咙或身体的其它部位肿胀
·哮喘、鼻塞或呼吸困难
·腹痛、腹泻、恶心或呕吐
·眩晕、头晕或晕厥
在一些人中，食物过敏可以引起严重的过敏反应，称为过敏性反应。其可导致威胁生命的体征和症状，包括：
·气道收缩和紧缩
·喉咙肿胀或喉咙异物感使呼吸困难
·休克伴随血压剧烈下降
·速脉
·眩晕、头晕或意识丧失
“调节性T细胞”或“Treg”是具有免疫抑制活性的T淋巴细胞。天然Treg特征为CD4+CD25+Foxp3+细胞。Treg在控制炎症性疾病中发挥主要作用，尽管它们在此类疾病中的作用方式还不很清楚。事实上，在大多数炎症性疾病中，Treg缺失使疾病恶化而增加Treg使疾病减轻。大部分Treg是CD4+细胞，尽管还存在罕见的一群具有抑制活性的CD8+Foxp3+T淋巴细胞。
在本申请的语境中，“效应性T细胞”(或“Teff”)指除Treg外的常规T淋巴细胞(在文献中有时也被称为Tconv)，其表达一种或多种T细胞受体(TCR)并行使效应器功能(例如，细胞毒活性，分泌细胞因子，抗-自身识别，等)。根据本发明，人Teff的主要群体包括CD4+T辅助淋巴细胞(例如，Th0，Th1，Th17)和CD4+或CD8+细胞毒T淋巴细胞，并且它们可以特异性针对自身或非自身抗原。
食物过敏
对食物抗原的过敏反应可以被认为是对原本无害的抗原的异常粘膜免疫反应。目前粘膜免疫的观点是其为典型的全身性免疫反应的对立面。与全身免疫系统相对抗原原始的环境相反，胃肠(GI)道的微观-和宏观-环境持续暴露于口腔、胃和结肠中的共生菌以及营养物质(蛋白质、碳水化合物和脂类)，如果将它们皮下注射肯定会引起全身性反应。
消化道的免疫系统通常被称为肠相关淋巴组织(GALT)，起到保护身体免受侵袭的作用。GALT可以被分为感应部位以及效应部位，所述感应部位由派伊尔斑(PP)、孤立淋巴滤泡(ILF)和肠系膜淋巴结(MLN)组成，所述效应部位由分散在整个上皮和固有层的淋巴细胞组成。食物性抗原可能通过三种不同的细胞类型进入粘膜免疫系统：i)抗原能通过不同的细胞间途径穿过肠上皮细胞(IEC)，ii)抗原能被树突状细胞(DC)取样，后者延伸提呈穿过上皮至肠腔，或iii)抗原能够被覆盖在PP和ILF上的微褶曲(M)细胞摄取(Brandtzaeg，P.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.2010，7：380-400)。
免疫口服耐受或个体对食物成分的致敏所涉及的免疫学机制仍知之甚少，但目前认为过敏原或消化产物必须穿过肠粘膜从而与GALT相互作用，与所认为的过敏原在已经被致敏的个体中引起过敏反应的前提相同。
在食物过敏的患者中对食物抗原的适应性免疫反应特征为B细胞产生的食物特异性IgE以及Th2型T细胞反应，其促成IgE的类别转化。
对食物过敏的易感倾向涉及一些基因和环境因素，包括趋化因子，之间的复杂相互作用。特定趋化因子(CCL2和CCL11)在经受过敏性反应的食物过敏儿童中比患支气管哮喘和特应性皮炎的食物过敏儿童中更高(Radman M et al.Inflammation，2013，36(3)：561-6)，提示特定的免疫调节机制。
尽管有各种各样已知的食物过敏原，但超过90％的不良食物反应都是由以下食物的食物成分引起：奶、鸡蛋、花生、树坚果、小麦、大豆、鱼和贝类。食物过敏的其它实例是由豆科(大豆、豌豆、豆类)、谷物、玉米、水果、蔬菜、香料、合成和天然色素、鸡和化学添加剂的食物成分引起的过敏。
最常见的食物过敏之一是花生过敏。花生属于豆科家族(蝶形花科)。树坚果，包括山核桃，杏仁，腰果，开心果，松子，及核桃中的蛋白是另一种普遍的过敏原。患有树坚果过敏的受试者可能对一种，或许多，树坚果敏感。此外，种子，包括芝麻和罂粟种子，可能含有包含可能作为过敏原的蛋白质的油。
在特定的实施方案中，食物过敏可以因此选自花生过敏，奶过敏，坚果过敏，谷物过敏，水果过敏，大蒜过敏，燕麦过敏，贝类过敏、大豆过敏，小麦过敏(特别是麸质过敏)，鸡蛋过敏，芝麻过敏，橄榄油过敏，奶酪过敏，甲壳类过敏，鱼过敏。奶过敏可进一步由奶来源的动物(牛，山羊等)加以区分。
食物过敏包括速发型(IgE介导的)食物过敏，和(IgE/非-IgE及非IgE介导的)迟发型食物过敏。速发型(IgE介导的食物)过敏可以影响身体的许多系统(皮肤、肠、呼吸道和循环)并且症状发展迅速(吃食物一小时内)。相反，迟发型食物过敏主要影响肠和皮肤并且症状在吃食物后几小时发生。引起迟发型食物过敏的免疫机制不如IgE介导的食物过敏了解的清楚。引起迟发型食物过敏的最常见的起因食物是牛奶和大豆。与IgE介导的食物过敏不同，迟发型食物过敏很少威胁生命。本发明包括治疗速发型食物过敏，或迟发型食物过敏。
白细胞介素-2(IL-2)
在本发明的语境中，术语“IL-2”指任何来源的IL-2，包括哺乳动物来源比如例如人、小鼠、大鼠、灵长类动物和猪，且可以为天然的或通过重组或合成技术获得，包括由微生物宿主生产的重组IL-2多肽。IL-2可以是或包含天然多肽序列，或者可以为天然IL-2多肽的活性变体。优选地IL-2多肽或活性变体来自人来源，包括重组人IL-2，特别是微生物宿主生产的重组人IL-2。
文献中已经公开了IL-2的活性变体。天然IL-2的变体可以为其片段、类似物及衍生物。“片段”是指仅包含完整多肽序列的一部分的多肽。“类似物”指包含具有一个或多个氨基酸替换、插入或删除的天然多肽序列的多肽。突变蛋白和假肽是类似物的具体实例。“衍生物”包括任何修饰的天然IL-2多肽或其片段或类似物，比如糖基化、磷酸化、与另一个多肽或分子融合、多聚化，等，或通过化学或酶修饰或添加以改进IL-2的特性(如稳定性、特异性，等)。参比IL-2多肽的活性变体与参比IL-2多肽的氨基酸序列一般具有至少75％，优选为至少85％，更优选为至少90％的氨基酸序列同一性。
确定IL-2多肽变体是否有活性的方法在本领域中可以获得，并且在本发明中进行了具体描述。最优选地，活性变体是可以活化Treg的变体。
IL-2变体的实例在例如EP109748，EP136489，US4,752,585；EP200280，或EP118,617中公开。
优选使用重组IL-2，即，通过重组DNA技术制备的IL-2。用来表达编码IL-2的重组DNA的宿主生物体可以为原核的(细菌如大肠杆菌)或真核的(如酵母、真菌、植物或哺乳动物细胞)。生产IL-2的方法已被描述于例如US4,656,132；US4,748,234；US4,530,787；或US4,748,234中，通过引用并入本文。
在一个优选的实施方案中，本发明使用人源的IL-2，或其活性变体，更优选为重组生产的。人IL-2的核苷酸及氨基酸序列分别例如在Genbank ref 3558或P60568中公开。本发明更优选地使用人IL-2。
用于本发明的IL-2应该以基本纯的形式，例如，纯度为95％或更高，进一步优选为96，97，98或99％纯。
在本发明中使用时，IL-2通常不与Teff抑制剂联合或一起给药。然而，尽管并非优选或必须，联合用药也可以考虑。
IL-2可以以单体或多体形式使用。
IL-2可以商购，包括制药用途，且其被授权用于人类患者。合适的商业形式包括，例如，
-重组人IL-2组合物，
-大肠杆菌中生产的未糖基化的脱-丙氨酰-1，丝氨酸-125人白细胞介素-2，
-酵母中生产的重组人IL-2。
白细胞介素-2可以单独使用或与任何其他治疗活性剂联合使用。
剂量和疗程
用于本发明时，IL-2以有效活化Treg而基本上不活化Teff的剂量给药。结果是受试者体内Treg/Teff平衡显著提高。
Treg的诱导(或者活化或者扩增)可以例如，通过检测来自治疗受试者的样品中Treg的数量(例如，基于CD25，FoxP3...的表达)和/或Treg的活性来测量。Teff的缺乏大量诱导(或者活化或者扩增)也可以如实施例中所公开的来测量，例如，通过检测来自治疗受试者的样品中Teff的数量和/或Teff的活性来测量。优选地，缺乏大量诱导指目的Teff细胞群没有获得活化标志物例如CD25，CD69，和/或HLA-DR，或者如通过全转录组分析所评估的。检测、测量及量化Treg和Teff细胞的具体方法本身在本领域众所周知，并且有一些在实施例中公开。
Treg的刺激可以通过患者中Treg计数的增加，通常至少10％，或通过活化标志物例如CD25表达强度的增加来测量。Teff诱导的缺乏通常指作为治疗的结果，Teff细胞群在所述受试者中增加不超过10％。
Treg的刺激和Teff的缺乏大量诱导优选地通过测量治疗受试者中Treg/Teff的比例或平衡来评估。
此外，本发明显示不仅CD4+Treg增加，而且罕见的一群CD8+Treg也增加。
IL-2优选地以基本上避免副作用而非常充分的诱导Treg剂量使用。
有效剂量可由执业医生基于本申请中包含的信息，并依赖给药途径进行调整。
通常所需的剂量，即能够有效活化Treg而基本不活化Teff的功能剂量，如果通过皮下途径给药则会是低剂量，而如果通过口服途径给药，剂量会较高。因此适合于给药途径例如口服或鼻内途径的剂量，会进行调整以使它们活化Treg而基本不活化Teff。
一般而言，IL-2可以以D/10到20xD的功能剂量给药，优选为D/5到10xD，其中D是引起Treg中CD25诱导表达而不引起Treg扩增的最小剂量。
因此IL-2的给药量依赖于受试者的体表面积。体表面积(BSA)是测量或计算的人身体表面。各种计算已被发表以得出BSA而无需直接测量：成年人中通常使用Dubois&Dubois公式(Dubois&Dubois Arch InternMed 1916，17：863)：
另一个常用的公式是由跨癌症研究所制药与治疗学委员会(Pharmacy andTherapeutics Committee of the Cross Cancer Institute)(加拿大阿尔伯塔省埃德蒙顿市)采用的Mosteller公式(Mosteller RD.″Simplified calculation of body-surfacearea″.N Engl J Med 1987；317：1098)：
其尤其用于儿童。
成年人的平均BSA一般当成是1.73m2。
平均BSA值
典型的剂量为0.05到约20MIU/m2/天，优选为0.2到约10MIU/m2/天，更优选为0.5到5MIU/m2/天。
一般而言，IL-2可以以0.05MIU/天到50MIU/天的剂量范围给药。
在优选的实施方案中，皮下注射给药尤其有利，IL-2以低于约5，优选为低于3.5MIU/天的剂量给药，优选为以约0.05MIU到约2MIU/天之间的剂量，更优选为以约0.3MIU/天到约1MIU/天之间的剂量，或0.1到3MIU/天之间，优选为0.1到1.5MIU/天，更优选为0.25到1MIU/天。
口服给药可能对高达例如50MIU/天的剂量有益。在优选的实施方案中，IL-2以0.5到50MIU/天，1到40MIU/天，优选为3到30MIU/天，更优选为5到10MIU/天之间的剂量口服给药。
鼻内给药可能对0.5到20MIU/天，优选为1到5MIU/天之间的剂量有益。
计划每天重复给药，优选为从一个月到约一年，优选为三到六个月，任选每两或三年。
在一个特定的实施方案中，IL-2被用于脱敏方案。其涉及给予递增剂量的食物过敏原以诱导特异性长期耐受。优选地过敏原可以是重组蛋白的形式。过敏原可优选地通过口服、舌下或皮下途径，与IL-2联合给药。术语“联合”指同时、分别或相继给药。
给药形式和途径
IL-2可以使用任何方便的途径给药，包括肠胃外的，例如皮下或鼻内途径。口服给药为优选。为这一前景，可以制备液体剂型，或固体剂型，包括片剂或胶囊。舌下或颊含给药也包括在内。
IL-2通常与可药用媒介、载体或赋形剂结合(例如，在溶液、悬浊液、或混合物中)给药。合适的赋形剂包括任意等渗溶液、盐溶液、缓冲溶液、缓释剂等。液体、冻干或喷雾干燥的包含IL-2或其变体的组合物为本领域公知且可以被制备为水或非水溶液或悬液。优选地药物组合物包含适当的稳定剂、缓冲剂、填充剂或组合。
附图和实施例阐明本发明但不限制其范围。
实施例：
实施例1：IL-2作为食物过敏的预防性治疗
材料和方法
发明人已经建立了鼠类食物过敏模型，其通过在第3周给预免疫的小鼠口服卵白蛋白(OVA)4次诱导高度过敏性反应和过敏性腹泻。
腹腔注射(i.p.)与氢氧化铝凝胶(alum)混合的OVA 10μg两次致敏雌性BALB/c小鼠，每次超过一周的时间。给所有小鼠口服溶于磷酸盐缓冲液(PBS，p.o.)的OVA，剂量为20mg/小鼠，一周四次以诱导食物过敏。在未治疗的致敏的对照小鼠中，需要四到六次口服OVA处理以诱导严重的过敏症状。通过皮毛外观的改变和过敏性腹泻对食物过敏进行评价(图1)。通过从0到3的粪便形状严重程度得分来评价过敏性腹泻：0分，固态；1分，条索状；2分，浆状；3分，水状。2和3分的粪便情况被定义为腹泻。图1所示为评分标准。过敏症状通过激发后1小时直肠失温来确定。体温逐渐下降及腹泻增加在OVA致敏的小鼠中被诱导(未显示)。
结果
发明人证实致敏前口服OVA预处理的小鼠实现了耐受诱导，于是预防了过敏性腹泻并抑制了OVA-特异性IgE抗体的产生(数据未显示)。
他们观察到致敏前用低剂量IL-2预防性治疗5天完全保护小鼠免于食物过敏诱导(图2)。
发明人评价了这些小鼠中OVA-特异性免疫反应。他们观察到与对照相比，IL-2治疗小鼠的派伊尔斑中IL-4分泌细胞的数量减少，而肠系膜淋巴结中IFNg分泌细胞的数量增加(图3)，显示低剂量IL-2调节了Th2/Th1平衡。
实施例2：Treg在IL-2免疫治疗中的作用
为了评价Treg在低剂量IL-2疗效中的作用，发明人进行了相似的实验，其中IL-2治疗和对照组的Treg被耗竭。这样，首先使用低剂量IL-2或PBS处理小鼠，而后注射或不注射PC61mAb(抗鼠CD25大鼠IgG)以耗竭表达CD25的Treg。而后用OVA致敏并激发小鼠以诱导食物过敏。发明人观察到Treg耗竭消除了低剂量IL-2治疗的效果，因为用PC61处理的小鼠有严重的过敏症状并且体温显著降低(图4).
实施例3：IL-2治疗形式
3.1发明人进一步研究了小鼠致敏后(后期预防效果)或过敏诱导后(治疗效果)施用IL-2的效果，并检测了治疗的长期效果(图5)。
在使用OVA激发前(“IL-2[S-I]”；预防性治疗)或激发后(“IL-2[I-C]”；治疗性治疗)使用低剂量IL-2致敏并治疗小鼠。进行几轮过敏原服用以研究治疗的长期效果。在对照中，同样在致敏前处理小鼠(“IL-2[S]”或不处理(S))。
发明人显示在过敏诱导前(“IL-2[S]”和“IL-2[S-I]”)或过敏诱导后(“IL-2[I-C]”)接受IL-2治疗的小鼠被保护免于过敏性疾病。预防性和治疗性治疗的长期效果已被证实，因为IL-2治疗的小鼠在几轮OVA给药后仍受到保护。发明人还观察到额外的IL-2治疗能够提高治疗的长期效果。
3.2.低剂量IL-2的预防性治疗以相同剂量使用口服途径给药进行。通过口服途径治疗的小鼠被保护免于OVA激发，如过敏症状的减少和体温的低变化所证明的(图6)。这些结果显示IL-2可用于口服治疗食物过敏。
实施例4：花生过敏模型
材料和方法
通过给致敏的小鼠反复口服花生提取物(PE)蛋白建立花生过敏模型。为此，通过腹腔注射与500μg氢氧化铝凝胶(Alum，A1H3O3，Sigma)混合的500μg花生提取蛋白(PE)或与氢氧化铝凝胶混合的PBS作为对照(初始)两次，间隔一周，7周龄的BALB/C(AnNR/J)雌性小鼠被致敏。10天后通过在两周时间内口服PE(20mg/小鼠)6次诱导过敏。最后一次诱导后45分钟通过使用直肠温度计(Bioseb，法国)检测体温变化以及评估临床得分(0＝无症状；1＝鼻子和头部周围的划痕和摩擦；2＝眼和嘴周围的浮肿，毛发直立，3＝活动度降低，和/或活动度降低伴随呼吸频率增加；4＝刺激后无活动；以及5＝死亡)评价过敏反应的严重程度。
过敏反应在致敏的小鼠口服激发后被观察到并评分。的确，PE激发后引起了体温的显著降低，并且在致敏小鼠的血清中检测了肥大细胞脱颗粒后释放出来的MCPT-1蛋白酶。正如所料，血清中还检测到了PE-特异性IgE抗体。
发明人在这个鼠类对花生的过敏模型中研究了低剂量IL-2(诺华公司50,000IU/200μL注射液)的预防效果。连续5天每天给小鼠腹腔注射IL-2或PBS作为对照，而后按照以上方案使用PE致敏和激发。
结果
发明人观察到IL-2防止了食物过敏，因为IL-2治疗的小鼠没有临床症状而对照小鼠出现瘙痒、水肿和/或昏睡症状(图7)。与致敏的对照相比体温无变化证实了低剂量IL-2的保护效果。
这些结果在此表明在小鼠模型中IL-2有效的预防了花生过敏反应。

Claims (10)

1.白细胞介素-2(IL-2)，其用于在受试者中治疗食物过敏。
2.权利要求1所述的用于治疗食物过敏的IL-2，其中IL-2要以有效活化Treg而基本不活化Teff的剂量被给药到人类受试者。
3.权利要求1或2任一项所述的用于治疗食物过敏的IL-2，其中所述受试者患有的食物过敏可以选自花生过敏，奶过敏，坚果过敏，谷物过敏，水果过敏，大蒜过敏，燕麦过敏，贝类过敏，大豆过敏，小麦过敏(尤其是麸质过敏)，鸡蛋过敏，芝麻过敏，橄榄油过敏，奶酪过敏，甲壳类过敏，和鱼过敏。
4.权利要求1到3任一项所述的用于治疗食物过敏的IL-2，其中其中IL-2要反复给药。
5.权利要求1到4任一项所述的用于治疗食物过敏的白细胞介素-2(IL-2)，其中IL-2要在一个周期中给药，所述周期持续约1个月到约一年，所述周期可以每两或三年进行重复。
6.权利要求1到5任一项所述的用于治疗食物过敏的白细胞介素-2(IL-2)，其中IL-2用于降低过敏反应或危象的风险或严重程度。
7.权利要求1到4任一项所述的用于治疗食物过敏的白细胞介素-2(IL-2)，其中IL-2与食物过敏原联合给药，所述食物过敏原的剂量适合使所述受试者脱敏。
8.权利要求1到7任一项所述的用于治疗食物过敏的白细胞介素-2(IL-2)，其中IL-2通过口服、颊含、舌下、皮下、鼻内或直肠内途径给药。
9.权利要求8所述的用于治疗食物过敏的白细胞介素-2(IL-2)，其中IL-2口服给药。
10.权利要求9所述的用于治疗食物过敏的白细胞介素-2(IL-2)，其中IL-2以0.5到50MIU/天，1到40MIU/天，优选为3到30MIU/天，更优选为5到10MIU/天的剂量口服给药。
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