CN106414761A - 生物过程方法和系统 - Google Patents

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CN106414761A CN201580027276.1A CN201580027276A CN106414761A CN 106414761 A CN106414761 A CN 106414761A CN 201580027276 A CN201580027276 A CN 201580027276A CN 106414761 A CN106414761 A CN 106414761A
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迈克尔·伊恩·萨多夫斯基
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Abstract

提供了用于实施生物过程的方法、系统和设备，其中，所述方法包括实施至少一个单元操作，并且其中，根据标准化元件结构定义所述单元操作，所述元件结构包括多个功能区块，并且其中，所述区块包括由导入、参数、数据、物理输入、要求、设置和执行步骤组成的组中的至少一种。

Description

生物过程方法和系统
相关申请的引用
本专利申请要求2014年3月24日申请的英国专利申请第1405246.8号的公约优先权。
技术领域
本发明涉及用于设计和实施实验的方法和系统，具体地通过自动化实验室系统设计和实施生物过程制造。
背景技术
当装配生物合成工艺时，通常对于工艺中的每个操作和部件存在多个选择，例如使用的遗传构造的结构和同一性，用于完成诸如转化、纯化等步骤的具体方案等。因此，如何设计最有效的工艺的问题是这样一个问题：选择一组部件和操作，以满足设计标准，例如需要输出的最大产量。
在生物合成工艺中有大量的影响产物总产率的变量，例如选择的宿主有机体，以及使用的宿主物种的具体菌株，诸如温度、pH和氧有效性及反应时间的物理因素，仅举了几个例子。因此，在多维设计空间的情形下，必须做出构成多步工艺的合适部件和操作的选择。在一个制造设施中的情况下工作的变量的组合经常不能容易地被转移到其他设施。这导致标准化生物过程中相当大的困难，并代表了未来合成生物学中的主要挑战。通过示例的方式，《自然》在2012的一篇报道详述了生物技术公司Amgen的科学家通过努力仅重复了他们前些年尝试过的53篇公开的癌症相关研究的约11％(Begley C.G&Ellis L.M.,Nature483,531–533(2012年3月29日)。相似地，制药公司拜耳(Bayer)表示他们估计仅有20～25％的公开数据符合他们自己的内部发现(Prinz,F.,Schlange,T.&Asadullah,K.NatureRev.Drug Discov.10,712(2011))。
到目前为止，在设置工艺或实验管线时通常基于领域中的惯例、实验者或制造商可用的或所知，随意做出基本的过程或实验的设计决策。生物过程设计中的决策通常根据常规，或者基于实验室或工业组织内传下来的手工技术。随着时间和资源限制，这通常变得复杂，导致试错的发展，其中，通过替换独立的零件和操作，或者改变参数而调节管线，以改善开始管线的特征。这导致设计决策通常是次优的，或者需要大量的资源去鉴定可能仅仅符合要求的试剂、操作和参数。因此，由于与整体的优化策略相关的内在不确定性，一旦确定，对工艺的改变有相当大的制度上的阻力。
尽管有这些问题，仍然依旧开发了许多成功的生物过程，并且认识到基于生物的制造在许多领域中提供巨大效益的潜力。因此，现有技术，尤其是合成生物学中，存在如下需求：从试验台水平直至达到且包括工业级别生物反应器水平提供促进实验管线或生产管线的设计的方法和系统。具体地，需要提供可促进工艺之间对等比较的方法和系统，以及用于定义可用于实验设计、生物过程和制造的部件和方案的标准化的方法。为了实现它，现有技术中存在如下需要：提供可促进从试验台水平直至达到或包括工业规模生物反应器的可靠实验设计的方法和系统。根据文中提供的教导，本发明的这些和其他用途、特征和优点对本领域技术人员来说显而易见。
发明内容
本发明人通过堆叠智能和可重复使用的元件而提供了用于可复制且可扩展的生物过程工作流的方法和系统，从而克服了与所述技术相关的问题。
根据本发明的第一方面，提供了一种执行生物过程的方法，其中，所述方法包括：实施至少一个单元操作，并且其中，根据标准化元件结构定义所述单元操作，所述元件结构包括多个功能区块，并且其中，所述区块包括由导入、参数、数据、物理输入、要求、设置和执行步骤组成的组中的至少一种。相称地，所述元件结构进一步包括选自由物理输出、分析和验证步骤组成的组中的至少一种额外的区块。任选择地，所述元件结构至少包括定义导入、参数、数据、物理输入、要求、设置和执行步骤的区块。
在本发明具体的实施方式中，所述生物过程包括至少两个单元操作，其中，根据标准化的元件结构定义每个单元操作。相称地，可按顺序或平行地布置多个单元操作，以产生工作流。在本发明的其它实施方式中，所述至少两个单元操作不相同。
在本发明的其它实施方式中，所述单元操作选自由以下组成的群组中：转导(conversion)，反应，纯化，结构组装步骤，诸如定量产物、副产物或反应物的检测或分析，合成核苷酸或蛋白质/肽，细胞培养，孵化，限制性酶切，连接，突变，接种，溶解，转化(transformation)，提取，产物的调节(例如用于储藏)，以及扩增(例如关于核酸)。任选择地，所述生物过程为制造过程和/或分析过程。相称地，所述过程可包括至少两个单元操作，至少一个为过程操作，并且至少一个为分析过程操作。
本发明的第二方面提供了一种计算机实施的方法，包括上述任何方法步骤。
本发明的第三方面提供了用于执行生物过程的系统，包括：
(i)具有处理模块的服务器，所述服务器适于上述方法；
(ii)用于维护标准化元件的记录的数据存储装置，所述处理器可访问所述数据存储装置，其中，每个所述的标准化元件定义生物过程中的单元操作；以及
(iii)用于访问所述方法的界面。
相称地，所述数据存储装置为数据库，或者其中，通过云服务提供所述数据。任选择地，所述系统包括网站或移动装置或计算机应用，以访问所述服务。通常，所述系统可被合并为所述实验室信息管理系统(LIMS)的一部分。
本发明的第四方面提供了一种计算机可读介质，包括数据库，其中，所述数据库包括多个单元操作，每个单元操作适于在生物过程中使用，并且其中，根据标准化的元件结构定义每个单元操作，所述元件结构包括多个功能区块，并且其中，所述区块包括由导入、参数、数据、物理输入、要求、设置和执行步骤组成的组中的至少一种。通常，所述元件结构进一步包括选自由物理输出、分析和验证步骤组成的组中的至少一种额外的区块。相称地，所述元件结构至少包括定义导入、参数、数据、物理输入、要求、设置和执行步骤的区块。
本发明的第五方面提供了一种设备，包括上述计算机可读介质。在具体的实施方式中，所述设备包括一个或多个存储器和一个或多个处理器，并且其中，所述一个或多个存储器和所述一个或多个处理器彼此电子通信，所述一个或多个存储器有形地编码用于实施本发明所述方法的指令的集合。
本发明的第六方面提供了一种计算机实施的实验设计方法，所述方法包括如下步骤：
(i)选择所述实验的输入和期望输出，其中，所述输入包括物理输入，并且所述输出选自物理输出和信息输出的任一种或两种；以及
(ii)确定转变所述输入为所述期望输出的过程，其中，所述过程包括至少一个单元操作，并且其中所述单元操作选自包括多个潜在单元操作的数据库；
其中，根据标准化的元件结构定义所述单元操作，所述元件结构包括多个功能区块，并且其中，所述区块包括：导入、参数、数据、物理输入、要求、设置以及执行步骤。
本发明的第七方面提供了一种设备，所述设备包括一个或多个存储器和一个或多个处理器，并且其中，所述一个或多个存储器和所述一个或多个处理器彼此电子通信，所述一个或多个存储器有形地编码用于文中所述方法的指令的集合。
附图说明
将参照附图进一步描述本发明，附图中：
图1显示了根据本发明一个实施方式的流程图。
图2(a)和(b)显示了根据本发明实施方式的示例性生物过程工作流，由显示为包含齿形轮的方框的元件定义每个单元操作。
图3显示了根据本发明一个实施方式的元件的多节结构。
具体实施方式
文中引用的全部文献通过引用的方式全部并入。除非另外定义，文中使用的全部技术和科学术语具有与本发明所属的技术领域中的普通技术人员通常理解相同的含义。
在说明本发明之前，提供数个有助于理解本发明的定义。
如文中使用，术语“包括”表示必然包含任何列举的元素，并且任选择地还包含其他元素。“基本上由……组成”表示必然包括任何列举的元素，在实质上影响所列举元素的基本特性和新特性的元素被排除，而任选地包括其它元素。“由……组成”表示排除所列举的元素之外的所有元素。由这些术语的每一个所定义的实施方式均落入本发明的范围。
定义术语“过程”为对原材料进行的变化事件的特定顺序，以获得特定的目的或目标。过程可导致原材料变成产物—在这个情形下，过程为“过程工艺”。或者，所述过程可导致确定关于原材料的信息—在这个情形下，过程在性质上可为诊断性或预防性。整个过程可以再分成依次实施的单个过程步骤，以获得期望的结果。根据本发明的实施方式，过程为使用完整的活细胞或它们的部件获得期望产物的“生物过程”(例如原核细胞或真核细胞、酶或诸如叶绿体的细胞器)。本发明的过程经过称为因素的过程变量。因此，过程包括一组应用于输入(至少包括物理输入)的步骤，以产生输出(至少包括物理输出，例如产物，以及可能的附加数据输出)。输入可包括选自以下组成的群组的一种或多种的物理原料：试剂、细胞、细胞衍生物、细胞提取物、组织提取物、多肽、肽、蛋白质、核酸、小分子、寡糖、多糖、聚合物分子、元件、有机盐或无机盐、药类化合物、前药以及其他任何适用于生物过程的物质的组合物。本发明的实施方式可包括如下工艺，所述工艺涉及导入一种或多种基因到微生物，然后表达这些基因编码的一种或多种蛋白质，或者通过表达不编码蛋白的基因或对宿主遗传构成的其他改变而改变有机体的代谢过程。蛋白质自身可为期望的产物，或者它作用为通路的一部分，所述蛋白质可有助于产生期望的产物。
定义术语“单元操作”为过程中的任何步骤或子步骤，可认为其是独立的过程或有助于一组连续的步骤—或单元—共同用于构成完整工艺。相称地，单元操作可选自下面的一种或多种：转导，反应，纯化，结构组装步骤，诸如定量产物、副产物或反应物的检测或分析，核酸测序，物理混合，离心，散布或物理涂布样品，诸如挑取菌落的选择性取样样本的亚种群，三维布置样品成构造矩阵，合成核苷酸或蛋白质/肽，发酵，细胞培养，繁殖，限制酶切，连接，突变，转化，诸如线性回归、序列比对或基于模型的预测的具体的计算分析，诸如层析的分离，过滤，浓缩，蒸发，干燥，洗涤，提取，产物的调节(例如用于储藏)，以及扩增(例如关于核酸)。应理解，上述未表示潜在单元操作的详细清单，其通常依赖于将进行的过程的确切性质。
术语“部件”是指在过程或单元操作中使用的任何物理元件。相称地，部件可为反应物、产物或对任何单元操作的输入、或在过程或单元操作中使用的任何一件设备或装置。典型的部件可选自下面的一种或多种：基因或多核苷酸的变体，基因构造，全细胞或细胞系，酶，抗体，小分子，溶液(例如缓冲液、试剂、培养基等)，固体支持物，容器(例如反应罐、烧瓶、载玻片,珠子或物理相互作用基底等)，肽，多肽，功能性或无功能的核酸，营养化合物，生长因子，细胞因子，元素，诸如有机或无极阳离子或阴离子的离子物质，以及过程的环境中的气体或蒸汽。应理解，上述不表示潜在部件的详细清单，其通常依赖于将进行的过程的确切性质。
定义术语“产物”为过程的任何期望的物理产出。相称地，产物可包括真核有机体或原核有机体、病毒、纳米结构、蛋白质、多肽、多核苷酸、聚合物、组织、由所述过程生产的复合物或小分子。在一些过程中，产物实际上是信息客体，例如数字遗传序列，破坏性或非破坏性检测产生的系统属性的测量。应理解，上述不表示潜在产物的详细清单，其通常依赖于将进行的过程的确切性质。
术语“方案”是指一组用于执行单元操作的指令。通常，所述的一组指令可为必须执行的动作及相关参数的非详细清单，使得方案设定一系列的变量，而其它变量通常留给用户。方案设定的典型变量可包括对于操作的输入的同一性和/或浓度，执行方案各个步骤的顺序和/或时机，对于方案的某些或全部步骤必须设定的物理参数的值(例如温度、pH、氧浓度、混合速度等)、使用的装备的特征，以及诸如在供选择的计算模型之间选择或计算推导的步骤分析技术等因素。应理解，上述不表示方案的潜在元素的详细清单，其通常依赖于将进行的过程的确切性质。
文中使用术语“因素”表示任何限定的过程的特征，或者过程内的特征，只要不改变过程的最终目的，可对其进行修改。根据本发明的一个实施方式，有两类因素：遗传因素和过程因素。
“过程因素”相称地涉及与构造或宿主的遗传无关的过程的特征。典型的过程因素可包括装备特征(例如反应罐的大小、叶轮结构、探针的设置)，环境(例如温度、pH、氧合、气压)，方案(例如，诸如接种和诱导重要阶段或事项的时间控制)，试剂(生长培养基的组成、营养水平、给料浓度、诱导物浓度)、细胞的操作(储存条件、反应器之间接种的大小)、过程设计(过程步骤的数目、反应锅的类型)的特征。应理解，上述不表示方案的潜在过程因素的详细清单，其通常依赖于将进行的过程的确切性质。“遗传因素”相称地涉及与过程包括的任何遗传材料相关的定性特征或定量特征，例如，诸如用于引入诸如DNA的新核酸到宿主中的具体遗传“构造”的特征(例如载体的同一性或组成)，宿主微生物的特征(例如菌株、遗传背景(包括敲除不需要的基因及蛋白过表达，表观遗传因素)，功能DNA的特征(例如启动子强度，核糖体位点结合强度，质粒的复制起点，终止子，密码子的使用策略，操纵子、激活子，基因变异)。应理解，上述不表示方案的潜遗传因素的详细清单，其通常依赖于将进行的过程的确切性质。
无论是过程因素或者遗传因素，认为当一个因素变化的影响依赖于另一个因素的值时，因素相互作用。通常，过程中指定的过程步骤—例如生物过程—可包括多个彼此相互作用的因素。因此，当一个因素因为过程参数的变化而变化时，或者改变与因素相关的内在特征时，可有许多的相互作用，所述相互作用将以被动的方式改变所述过程步骤中其他因素的作用。当过程包括超过一个过程步骤时，该级联的相互作用可导致相邻的过程步骤甚至远的过程步骤的因素之间另外的相互作用。因此得出结论：认为许多过程在性质上是多因素的。
术语“分数”是指对过程内的部件、单元操作或方案对于指定目的的合适度的任何可解释的主观或客观测量。相称地，分数可为如下形式：用户定义的等级(例如在星、点的数目的最小值至最大值的范围内)，等级，一部分积极评价或者颜色(例如红绿灯排名)、或者布尔指示符(布尔指示符，例如赞(thumbs up)或踩(thumbs down)符号)。在一些实施方式中，分数可为部件或操作的可量化或可测量特征的形态，例如数量、纯度、生产率、输出产物的效率，副产物或存在的杂质的数量，工艺的产量，以及部件或单元操作的费用、能量或时间效率。应理解，上述不表示潜在分数的详细清单，其通常依赖于将进行的工程的确切性质。
文中使用的术语“环境”是指与具体用户相关的环境信息。用于多维评级或分数的环境为分数提供了值归因于分数的视角。应理解，事实上当为任何指定的单元操作提供评级时，每个用户具有独特的视角。环境将部分依赖于用户可用的部件，这些部件(例如装置、基础设施)成功执行单元操作，在过程中作为整体或与其它单元操作组合的单元操作的成功(例如与其它单元操作兼容)以及与用户相关的任何因素变量。
文中使用的术语“元件”包括可用在生物过程中的部件、方案和/或单元操作的标准化描述。这样，元件表示可与其它元件组合形成工艺流和管线的可重复使用的单元。根据本发明的实施方式，元件鲁棒地(robustly)描述了单元操作的输入和输出。这同时包括信息流和物理样本流，强类型地(strong typing)确保与其它单元操作的兼容性。通常，元件涉及指定单元操作内的单一工作流，定义的设定物理和信息输入正被处理成定义组的物理和信息输出。
在本发明具体的实施方式中，可通过一个或多个计算机系统实施所述的方法。在本发明的另一个实施方式中，提供了计算机可读介质，其包含用于实施本发明的方法的程序指令，其中，通过计算机系统的一个或多个处理器执行程序指令，使一个或多个处理器执行文中所述的阶段。相称地，计算机系统至少包括：输入设备、输出设备、存储介质和微处理器)。可能的输入装置包括键盘、电脑鼠标、触摸屏等。输出装置包括电脑显示器、液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)电脑显示器、虚拟现实(VR)耳机等。此外，可输出信息给用户、用户界面装置、计算机可读存储介质，或另一台本地计算机或网络计算机。存储介质包括各种类型的存储器，例如硬盘、RAM、闪存，以及其它磁性、光学、物理或电子存储装置。微处理器为用于进行计算以及指引进行数据的输入、输出、计算和显示的其它功能的任何典型的计算机微处理器。可使用有线或无线方式连接两个或多个计算机系统，并且两个或多个计算机系统可彼此通信，或者与其它计算机系统直接以及/或者使用例如因特网的公开的网络系统进行通信。计算机网络允许实施储藏在计算机系统中或在一个或多个计算机系统间本地或远程共享的发明的各个方面。在本发明的另一个实施方式中，计算机处理器可包括人工神经网络(ANN)。在本发明的其它实施方式中，所述方法可合并为实验室信息管理系统(LIMS)的一部分或者与LIMS兼容的软件集。
可配置本发明的方法与自动化实验室装置相互作用，并控制该自动化实验室装置，所述自动化实验室装置包括液体处理和分配装置或者更先进的实验室机器人系统。在本发明的一个实施方式中，在因素筛选阶段考虑更高数目的因素时，使用高级编程语言自动进行要素的筛选试验是一个选项，以产生可复制且可扩展的工作流，从而支持本发明的筛选、提炼和优化阶段。合适的高水平编程语言可包C++、JavaTM、Visual Basic、Ruby、Go和PHP，以及生物学特定语言AnthaTM(www.antha-lang.org)。
图1为显示用户使用各种交互模块设计实验或生物过程的计算机实施平台的流程图。在本发明的一个实施方式中，用户可通过用户界面(105)访问平台，以访问工作流设计工具(101)。用户界面(105)可通过专用软件应用(“app”)、通过网站或任何其它合适的用户界面而被包含在实验室信息管理系统(LIMS)软件包内。工作流设计工具(101)使得用户能够指定考虑中的实验或生物过程的类型，尤其是通过指定输入(例如原材料)和期望的输出(例如产物)。在定义实验或过程的对象时，工作流设计工具(101)使得用户能够访问实验设计模块(101a)，实验设计模块(101a)提供分解实验或工程为一个或多个单元操作的机制。
每个单元操作将包括一个或多个部件或一个或多个方案。在部件模块(101b)和方案模块(101c)内完成上述一个或多个单元操作的最适合组件的选择。部件模块(101b)和方案模块(101c)分别能够访问在部件表征模块(102)和方案定义模块(103)中包含的兼容的标准化部件和方案的库。完全组装工作流提供了过程管线，包括至少一个单元操作，更典型地多个单元操作，如图2(a)和(b)中显示的那种。可检测完全组装工作流与用户可用部件的兼容性—包括实验室自动化设备—以在用户特定的环境中提供对工作流的验证。可通过分析模块(101d)进行验证。任选择地，使单元操作经过允许比较用户独特环境与建议的工作流的关联评级或评分标准。因此，工作流设计工具(101)提供了建立由用户独特环境部分地定义的设计空间的性能，这样做时，仅允许组装与用户情景化设计空间兼容的工作流。
平台的一个重要方面为其允许用户修改单元操作的某些自由度，以改善与可用部件及相关方案的兼容性。有利地，这使得在设计空间内一定水平的灵活性以及单元操作的演变，以适应稍微不同的用户环境。一旦用户批准了验证的过程管线，可通过完全自动化的实验室系统或通过手工实施或两者的组合实施工作流。当完成管线内的单元操作时，提示实验室自动化设备和/或用户针对单元操作及整体的组装管线的成功性能提供反馈指标。反馈指标可包括例如分数、评级，以及关于反应条件、产品收率、完成方案需要的时间、产物的纯化等数据和信息的因素。反馈指标可与关于过程管线信息结合，并传递给标准化的引擎(104)。
标准化引擎(104)提供了数据标准化的功能，包括对输入信息标准化、重新格式化和分析，所述输入信息包括用户做出的管线工艺组装和任何附加的修改，以及相关的度量和分数。数据标准化可包括去除外部的或不相关的信息，以及标准化数据或值成常用形式或标准形式，例如通过参考查找表。在这样做时，标准化引擎(104)转变输入数据为值的常见表示，从而提供一致的记录。标准化引擎(104)可包括标准单元操作、部件或方案的数据库。任选择地，标准化引擎(104)不包括数据库自身，但是在单独的模块(未显示)或者在工作流设计工具(101)内包括的一个或多个数据库内与数据库通信(未显示)。标准化引擎分别提供部件的标准表示给部件表征模块(102)和方案定义模块(103)。因此，计算机实施平台提供了从标准化部件组装单元操作的迭代工艺以及根据用户的环境不断改善、改编和修改的工艺。相称地，以下面进一步描述的标准化元件结构定义单元操作。当多个用户访问平台时，例如在多用户云或基于因特网的平台的情况下，用户将受益于新的和/或改善的部件、方案和相关单元操作的不断产生。
根据本发明的一个实施方式，工作流设计工具(101)可选择一个或多个定义为元件的单元操作。因此，如在图2(a)和(b)中，最终组装的工作流中的每个单元操作由元件组成。
本发明具体的实施方式提供了实施或设计生物过程的方法—包括一个或多个实验步骤—其中所述方法由至少一个单元操作组成，并且其中，根据标准化的元件结构定义单元操作。图3中显示了根据该实施方式的元件具有基于节的格式，定义了信息以及单元操作的物理输入和输出。使用具有领域特定的词汇的结构化、基于文本的格式还允许使用版本控制系统，以追踪协议如何随时间发展和演变，并识别那些变化是特定状况的原因，还避免了重复的错误。在本发明的一个实施方式中，使用基于流的方法配置元件作为通过网络的通信的微服务而被运行。
元件通常包括至少具有以下功能区块的基于节的格式：导入、参数、数据、物理输入、要求、设置以及执行步骤。任选择地，元件可进一步包括至少一个与物理输出、分析和/或验证有关的附加的部分。
导入(Import)区块合适地定义了元件的名称，并指定需要哪些另外的方案、部件或单元操作执行所述元件。
参数(Parameter)区块合适地定义了输入到元件的信息。数据类型可为来自诸如Go语言或AnthaTM的高级编程语言的内装类型的任一种，包括整数、字符串、字节、浮点以及方案需要的指定的公制单位。在这个区块中可包括默认的参数。
数据(Data)区块合适地定义了来自元件的信息输出。虽然通常不给出默认值，但是数据部分具有与参数块(block)相同的格式。
输入(Input)块合适地定义了对方案的物理输入以及它们的合适类型。物理输入可包括单元操作中使用的原料和部件。
输出(Output)区块是任选择的，并且可仅存在于产生物理产品的单元操作中。因此，输出物理样品的方案的实例可包括含DNA、酶或细胞的新的液体溶液，包含生物材料的冻干制剂，或包含生物聚合物的冷冻样品。
在开始工作前通常由方案执行所述要求(Requirement)块，以允许证实任何输入的状态适于成功地完成单元操作。
一旦首次执行元件，就进行设置(Setup)区块。这可用于实施元件全面需要的任何配置，并且还用于可同时执行的并行任务的组需要的任何特定的设置。这里也可定义阶梯函数全面访问需要的任何变量。
在步骤(Step)区块定义本发明元件的功能核心。步骤块描述了转换一组输入参数和样本成输出数据和样本所采用的实际步骤。步骤是核函数，意味着他们对于处理的每个并行样本不共享信息，并定义了转换一块输入和样本成一组输出的工作流。
分析(Analysis)区块是任选择的，并限定了如果合适，如何转变步骤块的结果成终值。
验证(Validation)区块是任选择的，并允许限定特异检测，以验证元件的正确执行，以及报告性能及宣布执行失败的能力。
可在本发明的备选实施方式中，区块在元件内的放置顺序变化。此外，可组合区块，以产生双功能，并且可增加额外的区块，以超越图3中说明的元件集合，从而扩展功能。
通过下面的非限制实施例进一步描述本发明。
实施例
在这个实施例中，在高水平生物语言AnthaTM定义生物过程的单元操作。元件定义了Bradford检测，Bradford检测是用于量化物理样本中蛋白质的量的分子生物学检测。
语法智能(Syntax wise)的AnthaTM是Go语言(www.golang.org)的扩展，并关注于功能地描述并发进程。工作流的任何执行旨在描述大量的并行过程，并从操作的最小合适单元的角度描述。在该元件的情况下，即使该方案通常同时运行样本的阵列，但是它仍然是一组动作，以处理单一物理样本。AnthaTM系统的核心目标是建立定义用于生物实验的方案和部件的实际标准语言。因此，设计它对于用户掩藏一些编程的细节，并专注于生物。
导入：
AnthaTM Element开始于定义方案的名称，在这个情形下为bradford，并列出需要的其它方案或Go库，以执行bradford方案。AnthaTM编译器足够智能，以鉴定导入是否为存在的Go库，或在其它AnthaTM元件，并且显然可从诸如Github(www.github.com)的源代码库直接导入。
参数：
参数块定义了Bradford Element的输入信息。数据类型可为Go语言的内装类型的任一种，例如整数、字符串、字节、浮点，以及AnthaTM语言引入的人任何强类型的科学类型，例如公制单位。参数说明遵循下面的语法
var VariableName VariableType＝OptionalDefaultValue.(OptionalUnit)ForExample:
go
var ExampleVolume Volume＝15.(uL)
意思是“创建命名为ExampleVolume的参数，仅接受体积单位，默认值为15毫升。按照惯例，在UpperCamelCase中命名变量(对于每个名字的每个字，使用大写字母)。其他的元件可见全部的参数，因此按照惯例，他们也起始于大写字母。
ReplicateCount是特殊的变量，它告知AnthaTM运行每个样本的ReplicateCount的其它拷贝。系统自动处理结果的关联，以及对工作流的影响。
ReplicateCount是特殊的变量，它告知AnthaTM运行每个样本的ReplicateCount的其它拷贝。系统自动处理结果的关联，以及对工作流的影响。
数据
数据块定义了Bradford Element的输出信息。虽然未给出默认值，但是宣告遵循与参数块相同的格式。按照惯例，以大写第一个字母命名结果，所述结果可作为其他元件的输出被处理(consumed)。首个字母以小写开始的变量旨在仅在方案内使用，并且虽然对变量取对数，但是它们仍不能用于任何其它AnthaTM元件。此外，它们在元件的全部执行版本之间共享，需要仔细地考虑它们的用途，以避免并发性问题。
输入:
输入块定义方案的物理输入以及它们的合适的类型。例如，在这个块中，全部的类型为WaterSolution，意味着它们对标准的液体处理机器或手动吸移管操作起作用。AnthaTMExecution系统使用物理样本的其它属性，以基于它们的类型策划进行物理作用的最优方式，例如混合样本。
宣告语法遵循信息变量的形式，除了未声明默认值。
输出：
该协议是破坏性的协议，意味着该检测创建的全部的中间体和最终样本需要在执行方案后被破坏。然而，许多协议还输出物理样本，例如包含DNA、酶或细胞的新液体溶液。默认地，计划破坏任何未传到输出的物理样本，方法适合样本的安全水平(例如必须高压灭菌遗传材料等)。
要求：
Requirements{
//None
}
在开始工作前由协议执行要求块，以允许证实任何输入的状态。例如，像require(！Sample.Expired())的检测将基于AnthaTM系统可获得的样本的类型信息，明确地证实留在受控温度环境外部太长时间的输入样本尚未失效。默认地，AnthaTM验证例如样本是否已经自动失效的项目，并且首先提供这个块，以便于验证诸如DNA装备方案的复杂输入需要的某类更复杂的检测。
设置：
一旦执行元件，就实施设置块。这可用于实施元件整体需要的任何配置，并且还用于定义可同时执行的并行任务的组需要的任何特定的设置。这里也可定义Steps函数全局访问需要的任何变量，但是需要小心处理，以避免并发性问题。
在该Bradford Element的情形下，使用Control数据库，使得协议能够定义一批样本，需要该批样本以与任何一批任务一致地实施。例如，样本的每个96孔板需要加入一组对照对照样本，使得能够计算每个样本中蛋白质的量。在每一块中使用多达ControlCurvePoints+1个样本，以通过已知蛋白质样本的连续稀释生成这些对照样本。
步骤：
Steps块定义了转变一组输入参数和样本成输出数据和样本所采取的实际步骤。Steps为核函数，
意味着他们对于处理的每个并行样本不共享信息，并定义了转变一块输入和样本成一组输出的工作流，即使Element正作用于整个阵列(例如一次性的样本微孔板)。
在该Bradford Element中，产生了新的样本，该样本是通过混合SampleVolume量的物理输入Sample而生成的。备注：不需要物理位置、布局或方法，因为AnthaTM Execution层负责确定执行库函数的性能，例如根据系统注册的设备的混合函数。当不能获得样本运输或液体处理的自动方法时，其后退，并提供手动指令。
然后，传输新产生的样本产物到另一个AnthaTM Element，在这个情况下代表酶标仪(plate reader)的设备驱动程序，以对样本进行测量。当需要分批处理这样的过程时(例如一次对一个板实施)，实施系统自动管理调度样本在共享的酶标仪上排列。
最后，存储酶标仪的结果为输出数据变量SampleAbsorbance。
分析：
如果合适，Analysis块定义了Steps的结果如何被转变成终值。计算Bradford检测的最终蛋白浓度需要具有来自对照样本的数据，进行线性回归，然后使用这些结果标准化酶标仪的结果。
开始时，control.WaitForCompletion()是实用方法，意思是说在继续分析前，Analysis需要等待并行控制样本被完成处理。然后使用现有的用于线性回归的Go库进行实际的线性回归，类似于全部的Go代码，可完美地包含在AnthaTM中。
最后，在下游元件可访问的ProteinConc变量中存储最终的标准化结果(样本中的蛋白质浓度)
验证：
验证(Validation)块允许定义特定的检测，以核实Element的正确执行，以及报告的性能(以及宣布执行失败的能力)。例如，Bradford检测仅可处理特定线性范围内的浓度，因此如果样本中蛋白质的量大于或小于该范围，那么检测将失败。
这样情形下的解决办法是返回检测，具有不同的稀释系数，然而，由于BradfordElement是破坏性检测，需要产生更多的原料，这也许是不可能的，阻碍了Element独自处理这样的错误。
验证检查可分为破坏性或非破坏性。这个实施例中进行的全部检测是非破坏性的，因为他们仅分析了数据。然而，在其他类型的Element中，验证检查可能需要消耗一些样本，例如运行质谱追踪(trace)，并且由于仅需要进行这样随机的试纸条检测，而非验证每个样本。可在AnthaTM Execution环境下指定策略，例如试纸条的验证检测。
除非另外表明，本发明的实施使用化学、计算机科学、统计、分子生物学、微生物、重组DNA技术和化学方法的常规技术，它们在本领域普通技术人员能力的范围内。文献中也解释了这样的技术，例如T.Cormen,C.Leiserson,R.Rivest,2009,Introduction toAlgorithms,3rd Edition,The MIT Press,Cambridge,MA；L.Eriksson,E.Johansson,N.Kettaneh-Wold,J.Trygg,C.Wikstom,S.Wold,Multi-and Megavariate data Analysis,Part 1,2nd Edition,2006,UMetrics,UMetrics AB,Sweden；M.R.Green,J.Sambrook,2012,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Fourth Edition,Books 1-3,ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Ausubel,F.M.et al.(1995and periodic supplements；Current Protocols in Molecular Biology,ch.9,13,and 16,John Wiley&Sons,New York,N.Y.)；B.Roe,J.Crabtree,and A.Kahn,1996,DNAIsolation and Sequencing:Essential Techniques,John Wiley&Sons；J.M.Polak andJames O'D.McGee,1990,In Situ Hybridisation:Principles and Practice,OxfordUniversity Press；M.J.Gait(Editor),1984,Oligonucleotide Synthesis:A PracticalApproach,IRL Press；以及D.M.J.Lilley and J.E.Dahlberg,1992,Methods ofEnzymology:DNA Structure Part A:Synthesis and Physical Analysis of DNAMethods in Enzymology,Academic Press。这些普通文本的每个通过引用合并于此。
虽然文中已经详细公开了本发明的具体实施方式，这已经通过实施例的方式进行，并且仅用于描述的目的。上述实施方式不旨在限制下面所附权利要求书的范围。发明人预期可对本发明做出各种替换、改变和修改，而不背离权利要求书限定的本发明的精髓和范围。

Claims (20)

1.一种执行生物过程的方法，其中，所述方法包括：实施至少一个单元操作，并且其中，根据标准化元件结构定义所述单元操作，所述元件结构包括多个功能区块，并且其中，所述区块包括由导入、参数、数据、物理输入、要求、设置和执行步骤组成的组中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述元件结构进一步包括选自由物理输出、分析和验证步骤组成的组中的至少一种额外的区块。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述元件结构至少包括定义导入、参数、数据、物理输入、要求、设置和执行步骤的区块。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述生物过程包括至少两个单元操作，其中，根据标准化的元件结构定义每个单元操作。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述至少两个单元操作不相同。
6.根据权利要求1～5的任一项所述的方法，其中，所述单元操作选自由以下组成的群组：转导，反应，纯化，结构组装步骤，诸如定量产物、副产物或反应物的检测或分析，合成核苷酸或蛋白质/肽，细胞培养，孵化，限制性酶切，连接，突变，接种，溶解，转变，提取，产物的调节(例如用于储藏)，以及扩增(例如关于核酸)。
7.根据权利要求1～6的任一项所述的方法，其中，所述生物过程为制造过程。
8.根据权利要求1～6的任一项所述的方法，其中，所述生物过程为分析过程。
9.一种计算机实施的方法，包括根据权利要求1～9的任何步骤。
10.一种用于执行生物过程的系统，包括：
(i)具有处理模块的服务器，所述服务器适于实施包括权利要求1～9的任何的方法；
(ii)用于维护标准化元件的记录的数据存储装置，所述处理器可访问所述数据存储装置，其中，每个标准化元件定义生物过程中的单元操作；以及
(iii)用于访问所述方法的界面。
11.根据权利要求11所述的系统，其中，所述数据存储装置为数据库，或者其中，通过云服务提供所述数据。
12.根据权利要求11或12所述的系统，其中，所述系统包括网站或移动装置或计算机应用，以访问所述服务。
13.根据权利要求11～13的任一项所述的系统，其中，所述系统被合并为实验室信息管理系统(LIMS)的一部分。
14.一种计算机可读介质，包括数据库，其中，所述数据库包括多个单元操作，每个单元操作适于在生物过程中使用，并且其中，根据标准化的元件结构定义每个单元操作，所述元件结构包括多个功能区块，并且其中，所述区块包括由导入、参数、数据、物理输入、要求、设置和执行步骤组成的组中的至少一种。
15.根据权利要求15所述的计算机可读介质，其中，所述元件结构进一步包括选自由物理输出、分析和验证步骤组成的组中的至少一种额外的区块。
16.根据权利要求15或16所述的计算机可读介质，其中，所述元件结构至少包括定义导入、参数、数据、物理输入、要求、设置以及执行步骤的区块。
17.一种设备，包括权利要求15～17的任一项所述的计算机可读介质。
18.根据权利要求18所述的设备，其中，所述设备包括一个或多个存储器和一个或多个处理器，并且其中，所述一个或多个存储器和所述一个或多个处理器彼此电子通信，所述一个或多个存储器有形地编码用于实施权利要求1～9的方法的指令的集合。
19.一种计算机实施的实验设计方法，所述方法包括如下步骤：
(i)选择所述实验的输入和期望输出，其中，所述输入包括物理输入，并且所述输出选自物理输出和信息输出的任一种或两种；以及
(ii)确定转变所述输入为所述期望输出的过程，其中，所述过程包括至少一个单元操作，并且其中所述单元操作选自包括多个潜在单元操作的数据库；
其中，根据标准化的元件结构定义所述单元操作，所述元件结构包括多个功能区块，并且其中，所述区块包括：导入、参数、数据、物理输入、要求、设置和执行步骤。
20.一种设备，所述设备包括一个或多个存储器和一个或多个处理器，并且其中，所述一个或多个存储器和所述一个或多个处理器彼此电子通信，所述一个或多个存储器有形地编码用于实施权利要求20的方法的指令的集合。
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