CN106413694A - 制备美沙拉嗪组合物的方法以及由该方法制备的美沙拉嗪组合物 - Google Patents

制备美沙拉嗪组合物的方法以及由该方法制备的美沙拉嗪组合物 Download PDF

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Abstract

一种制备美沙拉嗪组合物的方法，包括：制备含有美沙拉嗪的第一药物涂层悬浮液；在流化床涂布机上，涂布第一药物涂层以形成第一药物涂层丸剂；制备密封涂层悬浮液；在流化床涂布机上，在第一药物涂层丸剂上涂布密封涂层，以形成密封涂层丸剂；制备含有美沙拉嗪的第二药物涂层悬浮液；在流化床涂布机上，在密封涂层丸剂上涂布第二药物涂层，以形成第二药物涂层丸剂；制备缓释涂层悬浮液；在流化床涂布机上，在第二药物涂层丸剂上涂布缓释涂层，以形成缓释丸剂；制备彩色涂层悬浮液；在流化床涂布机上，在缓释丸剂上涂布彩色涂层，以形成彩色涂层丸剂；和润滑彩色涂层丸剂以形成美沙拉嗪丸剂。

Description

制备美沙拉嗪组合物的方法以及由该方法制备的美沙拉嗪组 合物
发明领域
本发明涉及制备美沙拉嗪(mesalamine)丸剂的方法，及其组合物。
发明背景
美沙拉嗪用于治疗溃疡性结肠炎(一种其中部分或全部的结肠[大肠]内壁处于溶胀或磨损的病症)。美沙拉嗪延迟释放片剂和控释胶囊可以用于治疗影响结肠任何部分的溃疡性结肠炎。常规的美沙拉嗪丸剂已经使用了很长一段时间，然而制造这些常规丸的方法不是有效地可重复的，并且需要许多机器用来执行不同的制造步骤，这造成了方法缓慢。而且，常规美沙拉嗪丸剂的外观显得非常单调无趣。此外，制备常规美沙拉嗪丸剂的涂层工艺不能提供用于高药物含量的悬浮液。
因此，需要一种更快的、简单的、稳健的和可重复的制造美沙拉嗪丸剂的方法。此外，还需要一种制造美沙拉嗪组合物的方法，该方法在分层工艺中使用高药物含量的悬浮液，并且得到的丸剂具有美学外观。
发明概要
为了实现上述的和其它的目的和需要，本发明提供了一种制备美沙拉嗪组合物的方法及其美沙拉嗪组合物，其提供了更快、更简单、稳健的、自动化的和可重复的制备美沙拉嗪组合物的方法。另外，本发明提供了一种制备美沙拉嗪组合物的方法，其中制备美沙拉嗪组合物的所有步骤均可以在一个单一机器上执行，从而使用较少数目的设备进行该制备方法。
在一个方面，本发明提供了一种制备美沙拉嗪组合物的方法。该方法包括：制备含有美沙拉嗪的第一药物涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在糖球上施加第一药物涂层悬浮液，涂布第一药物涂层形成第一药物涂层丸剂；制备密封涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在第一药物涂层丸剂上施加密封涂层悬浮液，涂布密封涂层以形成密封涂层丸剂；制备含有美沙拉嗪的第二药物涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在密封涂层丸剂上施加第二药物涂层悬浮液，涂布第二药物涂层以形成第二药物涂层丸剂；制备缓释涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在第二药物涂层丸剂上施加缓释涂层悬浮液，涂布缓释涂层以形成缓释丸剂；制备彩色涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在缓释丸剂上施加彩色涂层悬浮液，涂布彩色涂层以形成彩色涂层丸剂；和润滑彩色涂层丸剂以形成美沙拉嗪丸剂。
在另一个方面，本发明提供的美沙拉嗪组合物包括：约55-约65重量％的美沙拉嗪；约7-约9重量％的糖球；约17-约19重量％的粘合剂；约0.50-约0.80重量％的表面活性剂；约1-约1.5重量％的消泡剂；约4-约5重量％的释放控制剂；约2-约3重量％的成孔剂；约0.5-约1重量％的增塑剂；约1.5-约3重量％的润滑剂；和约2.5-约3重量％的着色剂。
附图的简要说明
参照下面的详细说明和权利要求，并结合附图，可以更好地理解本发明的特征和优点，其中：
图1举例说明了一种根据本发明的示例性实施方案制备美沙拉嗪组合物的工艺流程图。
图2举例说明了图1方法的制备第一药物涂层悬浮液的详细内容。
图3举例说明了图1方法的制备第一药物涂层丸剂的详细内容
图4举例说明了图1方法的制备密封涂层悬浮液的详细内容。
图5举例说明了图1方法的制备密封涂层丸剂的详细内容。
图6举例说明了图1方法的制备第二药物涂层悬浮液的详细内容。
图7举例说明了图1方法的制备第二药物涂层丸剂的详细内容。
图8举例说明了图1方法的制备缓释涂层悬浮液的详细内容。
图9举例说明了图1方法的制备缓释丸剂的详细内容。
图10举例说明了图1方法的制备彩色涂层悬浮液的详细内容。
图11举例说明了图1方法的制备彩色涂层丸剂的详细内容。
图12举例说明了图1方法的制备美沙拉嗪丸剂的详细内容。
发明详述
本文详细描述的示例性实施方案是出于举例说明的目的，这些实施方案在结构和设计上具有许多变型。但是，应当强调的是，本发明不限于所展示和描述的制备美沙拉嗪组合物的方法及其美沙拉嗪组合物。可以理解的是，各种省略和等同物取代都可以视情况而被建议或变得有利，但这些都是出于涵盖应用或实施的目的，而不会脱离本发明的权利要求的主旨或范围。此外，应该理解，本文采用的措辞和术语是出于说明的目的，而不应被视为限制性的。
本文使用的术语“包括”、“包含”或“具有”及其变体是指包括在其后列出的项目及其等效物以及其它项目。此外，本文中的术语“一个”(a和an)不表示对数量的限制，而是表示存在至少一个所述项目。
本发明提供了一种制备美沙拉嗪组合物的方法(下文中称为方法)及其美沙拉嗪组合物。该方法包括在一个单一的自动化流化床涂布机上执行涂布药物涂层、密封涂层、缓释涂层和彩色涂层的所有步骤。具体地，制备美沙拉嗪组合物的所有步骤可在一个单一机器上执行，从而使用较少数目的设备进行该制备方法。因此，本发明提供了一种更快、更简单、稳健的、自动化的和可重复的制备美沙拉嗪组合物的方法。
该方法还提供了在流化床涂布机上的用于美沙拉嗪组合物的药物涂布。
通过该方法形成的美沙拉嗪组合物丸剂的形状是球形的，并具有良好的均匀性。而且，该方法使用了彩色涂层，为美沙拉嗪组合物提供美学价值并提升该方法形成的美沙拉嗪组合物的外观。此外，该方法提供用于制备具有以下的美沙拉嗪组合物：中间速率的控制密封涂层，以实现更好的释放控制目的，和缓释涂层，以提高患者的顺应性和减少剂量间隔。
如本文中所使用的，美沙拉嗪也称为美沙拉秦(mesalazine)或5-氨基水杨酸，是一种用于治疗炎性肠病，如溃疡性结肠炎和轻度至中度克罗恩病的抗炎药。美沙拉嗪是一种肠道特异性的氨基水杨酸药物，它在肠道中局部作用，并且在该处发挥其主要作用，因此具有很少的全身性副作用。在本发明中使用的美沙拉嗪是从Sun制药获得的。而且，如本文所用的，美沙拉嗪丸剂是通过将由下述方法形成的经加工的美沙拉嗪压缩产生的小颗粒。
本发明的方法包括以下步骤：涂布第一药物涂层；涂布密封涂层；涂布第二药物涂层；涂布缓释涂层；涂布彩色涂层；润滑和填料。
本发明的美沙拉嗪组合物包括：美沙拉嗪、糖球、粘合剂、表面活性剂、消泡剂、释放控制剂、成孔剂、增塑剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，美沙拉嗪组合物包括：约55-约65重量％的美沙拉嗪；约7-约9重量％的糖球；约17-约19重量％的粘合剂；约0.50-约0.80重量％的表面活性剂；约1-约1.5重量％的消泡剂；约4-约5重量％的释放控制剂；约2-约3重量％的成孔剂；约0.5-约1重量％的增塑剂；约1.5-约3重量％的润滑剂；和约2.5-约3重量％的着色剂。
如本文所用的，糖球的尺寸为约300μm-约500μm。另外，如在本发明中使用的，糖球可以从Salus/Casteli获得。
在一个实施方案中，粘合剂是甲基纤维素E3(羟丙基甲基纤维素)。甲基纤维素E3是一种半合成的、惰性的、粘弹性的聚合物，用作眼用润滑剂，以及用作赋形剂和口服药物的受控递送成分，发现于各种商业产品中。另外，作为食品添加剂，甲基纤维素E3是一种乳化剂、增稠剂和悬浮剂，是动物明胶的替代物。在本发明中使用的甲基纤维素E3的商标名为Colorcon(Dow)，粘度为3CPS，并且是从Colorcon获得的。
在一个实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯80是一种衍生自山梨聚糖聚氧乙烯醚和油酸的非离子型表面活性剂和乳化剂，并且通常用于食品中。该化合物中的亲水基团是聚醚，也称为聚氧乙烯基团，该基团是环氧乙烷的聚合物。在聚山梨醇酯的命名法中，在聚山梨醇酯后面的数字标号表示亲脂基团。如在本发明中使用的，聚山梨醇酯80可以从Merck获得。
如本文所用的，消泡剂是二甲硅油30％乳液。二甲硅油是一种口服消泡剂，用于减少由过量气体(主要是吞咽的空气，少量是胃或肠内的氢和甲烷)导致的腹胀、不适或疼痛。如在本发明中使用的，二甲硅油30％乳液可以从Rio-care获得。
在一个实施方案中，释放控制剂是乙基纤维素N20(乙基纤维素N20)。乙基纤维素N20是一种惰性的、高纯粉末的、无热值的和几乎无色、无臭、无味的聚合物。它们衍生自天然存在的聚合物——纤维素，并具有纤维素的聚合“骨架”。乙基纤维素N20有效用于受控释放涂层、微胶囊、造粒和遮掩味道。如在本发明中使用的，乙基纤维素N20可以从Colorcon获得。
在一个实施方案中，成孔剂是聚维酮K-30。聚维酮K-30通常也被称为(PVP K-30)。聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)在制药工业中作为分散和悬浮药物的合成聚合物载体使用。它具有多种用途，包括用作片剂、胶囊的粘合剂，用作眼用溶液的成膜剂，在调味液和咀嚼片中作为助剂，以及作为经皮系统的粘结剂。PVP K-30具有的分子式为(C6H9NO)n，外观是白色至浅米色的粉末。由于在水和油溶剂中都可以溶解，PVP K-30制剂广泛用在制药工业中。如在本发明中使用的，聚维酮K-30可以从BASF获得。
在一个实施方案中，增塑剂是癸二酸二丁酯(DBS)。癸二酸二丁酯是有机化学物质，是癸二酸的二丁酯。癸二酸二丁酯的主要用途是在塑料生产中作为增塑剂，所述塑料即乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇缩丁醛、聚氯乙烯、聚苯乙烯，以及许多合成橡胶(尤其是丁腈橡胶和氯丁橡胶)和其它塑料。癸二酸二丁酯可用在食品包装工业使用的塑料、医疗设备所用的塑料中，以及用在药物应用中，例如作为片剂、小珠和颗粒的膜涂层的增塑剂。癸二酸二丁酯为一系列的塑料材料提供极好的相容性，在低温下的优异性能，和良好的抗油性。如在本发明中使用的，癸二酸二丁酯从Vertellus获得。
在一个实施方案中，润滑剂是纯滑石。润滑剂防止成分结块到一起，并防止成分粘附到片剂压头或胶囊充填机上。此外，在丸剂制剂中，润滑剂降低丸剂的粘附。润滑剂还保证了片剂形成和脱模在固体和模壁之间低摩擦的情况下发生。常见的矿物质如滑石或石英，以及脂肪如蔬菜脂(vegetable stearin)、硬脂酸镁或硬脂酸，是在片剂或硬明胶胶囊中最常用的润滑剂。润滑剂少量加入到片剂和胶囊制剂中以改进某些加工特性。如在本发明中使用的，纯滑石可以从Luzenac获得。
在一个实施方案中，着色剂是欧巴代(opadry)黄色(卡乐康(colorcon)黄色)。着色剂或染色剂主要用来为药物剂型赋予独特的外观。如在本发明中使用的，欧巴代黄色可从Ideal cure/Colorcon获得。
用于制备美沙拉嗪组合物的方法包括：制备含有美沙拉嗪的第一药物涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在糖球上施加第一药物涂层悬浮液，涂布第一药物涂层形成第一药物涂层丸剂；制备密封涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在第一药物涂层丸剂上施加密封涂层悬浮液，涂布密封涂层以形成密封涂层丸剂；制备含有美沙拉嗪的第二药物涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在密封涂层丸剂上施加第二药物涂层悬浮液，涂布第二药物涂层以形成第二药物涂层丸剂；制备缓释涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在第二药物涂层丸剂上施加缓释涂层悬浮液，涂布缓释涂层以形成缓释丸剂；制备彩色涂层悬浮液；在流化床涂布机上，通过在缓释丸剂上施加彩色涂层悬浮液，涂布彩色涂层以形成彩色涂层丸剂；和润滑彩色涂层丸剂以形成美沙拉嗪丸剂。
具体地，这里参考图1-12描述了方法100。在图1中，举例说明了不同的工艺步骤，而在图2-12中，举例说明了图1的步骤的详细内容。具体而言，图2和图3举例说明了图1方法的第一药物涂层的详细内容；图4和图5举例说明了图1方法的密封涂层的详细内容；图6和图7举例说明了图1方法的第二药物涂层的详细内容；图8和图9举例说明了图1方法的缓释涂层的详细内容；图10和图11举例说明了图1方法的彩色涂层的详细内容；以及图12举例说明了图1方法的润滑的详细内容。在下面的该方法的描述中，图1-12的一幅或多幅的附图标记是单独和/或共同使用的。
参照图1，在步骤102，方法100通过制备含有美沙拉嗪的第一药物涂层悬浮液而开始。参考图2的202、204和206，第一药物涂层悬浮液是通过将羟丙基甲基纤维素(甲基纤维素E3)、热的纯净水、二甲硅油30％乳液、聚山梨醇酯80和美沙拉嗪混合形成的。具体在202中，甲基纤维素E3在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下溶于热的纯净水(水温约60℃)中，持续约30分钟或直至形成澄清溶液。在204中，二甲硅油30％乳液和聚山梨醇酯80在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述甲基纤维素E3溶液中，持续约15分钟，并冷却至室温，以形成混浊的悬浮液。在206中，美沙拉嗪活性药物成分(API)在螺旋桨搅拌器/均化器上在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到在204中得到的上述悬浮液中，持续约60分钟或直至形成淡奶油色悬浮液。在206中形成的这种淡奶油色悬浮液是第一药物涂层悬浮液。
现在再次参照图1，在步骤104，方法100包括在流化床涂布机(例如Gansons流化床涂布机)上，通过在糖球上施加第一药物涂层悬浮液，涂布第一药物涂层形成第一药物涂层丸剂。参考图3的302、304和306，第一药物涂层丸剂是通过将在图2的206中形成的第一药物涂层悬浮液施加在糖球上形成的。具体在302中，在图2的206中形成的第一药物涂层悬浮液在流化床涂布机上在预定参数下施加在尺寸约300μm-约500μm的糖球上，以形成第一药物涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约500CFM的空气流量，每分钟约0.8克-约2克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约0.5kg/cm2-约1.5kg/cm2的大气压。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定的参数对于本领域技术人员是明显的。
在304中，在302中形成的第一药物涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定参数对于本领域技术人员是明显的。经干燥的第一药物涂层丸剂的干燥损失(LOD)可不超过2％。
在306中，经干燥的第一药物涂层丸剂在约ASTM 18-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的第一药物涂层丸剂。
现在再次参照图1，在步骤106，方法100包括制备密封涂层悬浮液。参考图4的402、404、406和408，密封涂层悬浮液是通过将乙基纤维素N20、异丙醇、聚维酮K30、纯净水、癸二酸二丁酯和纯滑石混合而形成的。具体在402中，乙基纤维素N20在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下溶于异丙醇中，持续约30分钟形成澄清至混浊的溶液。在404中，聚维酮K30在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到在402中形成的上述乙基纤维素N20溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。在406中，纯净水在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到在404中形成的上述溶液中，持续约10分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。在408中，癸二酸二丁酯和纯滑石在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到在406中形成的上述溶液中，持续约30分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。在408中形成的该悬浮液是密封涂层悬浮液。
现在再次参照图1，在步骤108，方法100包括在流化床涂布机上，通过在第一药物涂层丸剂上施加密封涂层悬浮液，涂布密封涂层以形成密封涂层丸剂。参照图5的502、504和506，密封涂层丸剂是通过将在图4的408中形成的密封涂层悬浮液施加在图3的306中形成的第一药物涂层丸剂上而形成的。具体在502中，在图4的408中形成的密封涂层悬浮液在流化床涂布机上以预定参数施加在图3的306中形成的第一药物涂层丸剂上，以形成密封涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的密封涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定参数对于本领域技术人员是明显的。
在504中，在502中形成的密封涂层丸剂在流化床涂布机中在预定的参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定参数对于本领域技术人员是明显的。经干燥的第一药物涂层丸剂的干燥损失(LOD)可不超过2％。
在506中，经干燥的密封涂层丸剂在约ASTM 18-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的密封涂层丸剂。
现在再次参照图1，在步骤110，方法100包括制备含有美沙拉嗪的第二药物涂层悬浮液。参考图6的602、604、606，第二药物涂层悬浮液是通过将甲基纤维素E3、热纯净水、二甲硅油30％乳液、聚山梨醇酯80和美沙拉嗪混合而形成的。具体在602中，甲基纤维素E3在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下溶于热纯净水(约60℃)中，持续约30分钟或直至形成澄清的溶液。在604中，二甲硅油30％乳液和聚山梨醇酯80在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述甲基纤维素E3溶液中，持续约15分钟，并冷却至室温，以形成混浊的悬浮液。在606中，美沙拉嗪在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到在604中得到的上述悬浮液中，持续约60分钟或直至形成淡奶油色悬浮液。在606中形成的这种淡奶油色悬浮液是第二药物涂层悬浮液。
现在再次参照图1，在步骤112，方法100包括在流化床涂布机上，通过在密封涂层丸剂上施加第二药物涂层悬浮液，涂布第二药物涂层形成第二药物涂层丸剂。参考图7的702、704和706，第二药物涂层丸剂是通过将在图6的606中形成的第二药物涂层悬浮液施加在图5的506中形成的密封涂层丸剂上而形成的。具体在702中，在图6的606中形成的第二药物涂层悬浮液在流化床涂布机上以预定参数施加在图5的506中形成的密封涂层丸剂上，以形成第二药物涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约1.0克-约5克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定参数对于本领域技术人员是明显的。
在704中，在702中形成的第二药物涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约60℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定参数对于本领域技术人员是明显的。经干燥的第二药物涂层丸剂的干燥损失(LOD)可不超过2％。
在706中，经干燥的第一药物涂层丸剂在约ASTM 14-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的第二药物涂层丸剂。
现在再次参照图1，在步骤114，方法100包括制备缓释涂层悬浮液。参考图8的802、804、806和808，缓释涂层悬浮液是通过将乙基纤维素N20、异丙醇、聚维酮K30、纯净水、癸二酸二丁酯和纯滑石混合而形成的。具体在802中，乙基纤维素N20在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下溶于异丙醇中，持续约30分钟或直至形成混浊的溶液。在804中，聚维酮K30在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到在802中形成的上述乙基纤维素N20溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。在806中，纯净水在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到在804中形成的上述溶液中，持续约10分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。在808中，癸二酸二丁酯和纯滑石在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到在806中形成的上述溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。在808中形成的该混浊悬浮液是缓释涂层悬浮液。
现在再次参照图1，在步骤116，方法100包括在流化床涂布机上，通过在第二药物涂层丸剂上施加缓释涂层悬浮液，涂布缓释涂层以形成缓释丸剂。参照图9的902、904和906，缓释丸剂是通过将在图8的808中形成的缓释涂层悬浮液施加在图7的706中形成的第二药物涂层丸剂上形成的。具体在902中，在图8的808中形成的缓释涂层悬浮液在流化床涂布机上以预定参数施加在图7的706中形成的第二药物涂层丸剂上，以形成缓释丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的密封涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定参数对于本领域技术人员是明显的。
在904中，在902中形成的缓释丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定参数对于本领域技术人员是明显的。经干燥的缓释丸剂的干燥损失(LOD)可不超过2％。
在906中，经干燥的缓释丸剂在约ASTM 14-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的缓释丸剂。
现在再次参照图1，在步骤118，方法100包括制备彩色涂层悬浮液。参照图10的1002，彩色涂层悬浮液是通过在纯净水中混合卡乐康欧巴代黄色形成的。具体在1002中，卡乐康欧巴代黄色在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下悬浮在纯净水中，持续约30分钟或直至形成黄色混浊的悬浮液。在606中形成的黄色混浊悬浮液是彩色涂层悬浮液。
现在再次参照图1，在步骤120，方法100包括在流化床涂布机上，通过在缓释丸剂上施加彩色涂层悬浮液，涂布彩色涂层以形成彩色涂层丸剂。参照图11的1102、1104和1106，彩色涂层丸剂是通过将在图10的1002中形成的彩色涂层悬浮液施加在在图9的906中形成的缓释丸剂上形成的。具体在1102，在图10的1002中形成的彩色涂层悬浮液在流化床涂布机上以预定参数施加在图9的906中形成的缓释丸剂上，以形成彩色涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定参数对于本领域技术人员是明显的。
在1104中，在702中形成的彩色涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。虽然上面提到了特定的预定参数，但是基于显而易见的变化调整预定参数对于本领域技术人员是明显的。经干燥的彩色涂层丸剂的干燥损失(LOD)可不超过2％。
在1106中，经干燥的彩色涂层丸剂在约ASTM 14-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的彩色涂层丸剂。
现在再次参照图1，在步骤122，方法100包括润滑彩色涂层丸剂以形成美沙拉嗪丸剂。参照图12的1202，美沙拉嗪丸剂是通过润滑彩色涂层丸剂形成。具体地在1202，在图11的1106中形成的彩色涂层丸剂在涂层盘中以8rpm的慢速经滑石润滑3分钟，以形成美沙拉嗪丸剂。
本方法可以进一步包括包装在图12的1202中形成的美沙拉嗪丸剂。在一个实施方案中，使用铝-铝纸包覆锭剂——等同于500毫克、1克和2克的组合物——进行包装。
在不以任何方式限制下面的权利要求的范围、解释或应用的前提下，本文公开的一种或多种示例性实施方案的优点包括密封涂层减小了缓释涂层的用量，以及如上所述的美沙拉嗪丸剂还控制了释放8小时后的释放模式。另外，如上所述的美沙拉嗪丸剂降低了给药频率并具有更好的治疗效果。另外，如上所述的美沙拉嗪丸剂具有更好的患者顺应性。
对本发明的制备美沙拉嗪组合物1的方法的说明由下面的非限制性实施例进一步阐释。然而，本领域技术人员可以理解，具体的实施例意在举例说明而非限制本发明的范围。
实施例1
在实施例1中，描述了制备美沙拉嗪丸剂的方法。制备美沙拉嗪丸剂的方法由制备第一药物涂层悬浮液开始。第一药物涂层悬浮液是通过将88.76克(g)甲基纤维素E3(HPMC603)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下混合于1133g热纯净水(约60℃)中制备的，持续约30分钟或直至形成澄清的溶液。随后，将6.3g二甲硅油30％乳剂(固体1.89克)和3.15g聚山梨醇酯80在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述甲基纤维素E3溶液中，持续约15分钟并冷却至室温，以形成混浊的悬浮液。而且，将295.86g美沙拉嗪在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均质化的条件下加入到上述悬浮液中，持续约60分钟或直至形成淡奶油色的悬浮液。形成的该淡奶油色悬浮液是第一药物涂层悬浮液。
随后，第一药物涂层涂布是将第一药物涂层悬浮液在流化床涂布机上以预定参数施加在350g的尺寸约300μm-约500μm的糖球上，以形成第一药物涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约500CFM的空气流量，每分钟约0.8克-约2克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约0.5kg/cm2-约1.5kg/cm2的大气压。而且，第一药物涂层丸剂以预定参数在流化床涂布机上干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。之后，经干燥的第一药物涂层丸剂在约ASTM 18-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的第一药物涂层丸剂。第一药物涂层丸剂的理论重量是739.66g，而第一药物涂层丸剂的实际重量是718.95g，产出率是97.2％。
在上述方法中形成的第一种药物涂层丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。第一药物涂层丸剂的理论分析是400mg/g，而第一药物丸剂的实际分析是400.71mg/g，产出率是100.18％。
下面的表1A描述了制备第一药物涂层悬浮液并涂布第一药物涂层的不同成分。另外，下面的表1B显示了第一药物涂层丸剂的分析结果。
表1A
表1B
外观 浅米色至深米色球形丸剂
理论分析 400mg/g
实际分析 400.71mg/g
产出率％ 100.18
接下来，密封涂层悬浮液通过以下形成：将13.5g乙基纤维素N20(乙基纤维素N20)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下溶于350.85g异丙醇中，持续约30分钟形成澄清至混浊的溶液。随后，将9.0g聚维酮K30在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述乙基纤维素N20溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。接下来，将115.84g纯净水在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约10分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。随后，将2.48g癸二酸二丁酯和5.03g纯滑石(滑石)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约30分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。形成的该悬浮液是密封涂层悬浮液。
接下来，在流化床涂布机上以预定参数在600g的第一药物涂层丸剂上施加密封涂层悬浮液，涂布密封涂层以形成密封涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的密封涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，形成的密封涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。随后，经干燥的密封涂层丸剂在约ASTM 18-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的密封涂层丸剂。密封涂层丸剂的理论重量是630.0g，而第一药物涂层丸剂的实际重量是624.0g，产出率是99.0％。
在上述方法中形成的密封涂层丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。密封涂层丸剂的理论分析是381mg/g，而密封涂层丸剂的实际分析是380.83mg/g，产出率是95.95％。
下面的表1C描述了制备密封涂层悬浮液并涂布密封涂层的不同成分。另外，下面的表1D显示了密封涂层丸剂的分析结果。
表1C
表1D
外观 浅米色至深米色球形丸剂
理论分析 381mg/g
实际分析 380.83mg/g
产出率％ 95.95
接下来，通过以下制备第二药物涂层悬浮液：将544.08g甲基纤维素E3(HPMC 603)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下溶于6946.13g热纯净水(约60℃)中，持续约30分钟或直至形成澄清的溶液。随后，将35.7g二甲硅油30％乳液(固体10.7g)和18.0g聚山梨醇酯80(吐温80)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述甲基纤维素E3溶液中，持续约15分钟，并冷却至室温，以形成混浊的悬浮液。而且，将1813.61g美沙拉嗪在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述悬浮液中，持续约60分钟或直至形成淡奶油色的悬浮液。形成的该淡奶油色悬浮液是第二药物涂层悬浮液。
随后，在流化床涂布机上以预定参数在600g的密封涂层丸剂上施加第二药物涂层悬浮液，涂布第二药物涂层以形成第二药物涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约1.0克-约5克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，第二药物涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约60℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。接下来，经干燥的第一药物涂层丸剂在约ASTM 14-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的第二药物涂层丸剂。第二药物涂层丸剂的理论重量是2986.4g，而第二药物涂层丸剂的实际重量是2891.7g，产出率是96.8％。
在上述方法中形成的第二药物涂层丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。第二药物涂层丸剂的理论分析是683.8mg/g，而第二药物涂层丸剂的实际分析是653.54mg/g，产出率是95.57％。
下面的表1E描述了制备第二药物涂层悬浮液并涂布第二药物涂层的不同成分。另外，下面的表1F显示了第二药物涂层丸剂的分析结果。
表1E
表1F
外观 浅米色至深米色球形丸剂
理论分析 683.8mg/g
实际分析 653.54mg/g
产出率％ 95.57
接下来，缓释涂层悬浮液通过以下形成：将23.4g乙基纤维素N20(乙基纤维素N20)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下溶于608.13g异丙醇中，持续约30分钟或直至形成混浊的溶液。随后，将15.63g聚维酮K30(PVP K-30)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述乙基纤维素N20溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。而且，将200.77g纯净水在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约10分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。接下来，将4.28g癸二酸二丁酯和8.69g纯滑石在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。形成的该混浊悬浮液是缓释涂层悬浮液。
接下来，在流化床涂布机上以预定参数在650g的第二药物涂层丸剂上施加缓释涂层悬浮液，涂布缓释涂层以形成缓释丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的密封涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，缓释丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。接下来，经干燥的缓释丸剂在约ASTM 14-约ASTM30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的缓释丸剂。所施加的用来控制第二药物涂层丸剂的释放模式的聚合物的总量(％)是8％。缓释丸剂的理论重量是702.0g，而缓释丸剂的实际重量是695.85gg，产出率是99.12％。
在上述方法中形成的缓释丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。缓释丸剂的平均分析(实际)是599.0mg/g。
下面的表1G描述了制备缓释涂层悬浮液并涂布缓释涂层的不同成分。另外，下面的表1H显示了缓释丸剂的分析结果。
表1G
表1H
接下来，彩色涂层悬浮液通过以下形成：30g卡乐康欧巴代黄色在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下悬浮在270g纯净水中，持续约30分钟或直至形成黄色混浊的悬浮液。形成的该黄色混浊悬浮液是彩色涂层悬浮液。
随后，在流化床涂布机上以预定参数在600g的缓释丸剂上施加彩色涂层悬浮液，涂布彩色涂层以形成彩色涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的第一药物涂层的悬浮液喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，形成的彩色涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。接下来，经干燥的彩色涂层丸剂在约ASTM 14-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的彩色涂层丸剂。彩色涂层丸剂的理论重量是630g，而彩色涂层丸剂的实际重量是619.0g，产出率是98.25％。
上述方法中的彩色涂层丸剂的外观是黄色至微黄色的球形丸剂。彩色涂层丸剂的平均分析(实际)是556.8mg/g。
下面的表1I描述了制备彩色涂层悬浮液并涂布彩色涂层的不同成分。另外，下面的表1J显示了彩色涂层丸剂的分析结果。
表1I
表1J
随后，，用约0.5％的滑石在涂层盘中以8rpm的慢速润滑上述形成的彩色涂层丸剂3分钟，以形成美沙拉嗪丸剂。
实施例2
在实施例2中，描述了另一制备美沙拉嗪丸剂的方法的实施例。制备美沙拉嗪丸剂的方法由制备第一药物涂层悬浮液开始。第一药物涂层悬浮液是通过以下制备：将126.8克(g)甲基纤维素E3(HPMC603)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下混合于1618.8g热纯净水(约60℃)中，持续约30分钟或直至形成澄清的溶液。随后，将9.0g二甲硅油30％乳剂(固体2.7克)和4.5g聚山梨醇酯80在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述甲基纤维素E3溶液中，持续约15分钟并冷却至室温，以形成混浊的悬浮液。而且，将422.66g美沙拉嗪在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述悬浮液中，持续约60分钟或直至形成淡奶油色的悬浮液。形成的该淡奶油色悬浮液是第一药物涂层悬浮液。
随后，第一药物涂层悬浮液在流化床涂布机上以预定参数施加在500g的尺寸约300μm-约500μm的糖球上，涂布第一药物涂层以形成第一药物涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约500CFM的空气流量，每分钟约0.8克-约2克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约0.5kg/cm2-约1.5kg/cm2的大气压。而且，第一药物涂层丸剂以预定参数在流化床涂布机上干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。之后，经干燥的第一药物涂层丸剂在约ASTM 18-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的第一药物涂层丸剂。第一药物涂层丸剂的理论重量是1056.66g，而第一药物涂层丸剂的实际重量是1033.4g，产出率是97.8％。
在上述方法中形成的第一种药物涂层丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。第一药物涂层丸剂的理论分析是400mg/g，而第一药物丸剂的实际分析是395.9mg/g，产出率是98.97％。
下面的表2A描述了制备第一药物涂层悬浮液并涂布第一药物涂层的不同成分。另外，下面的表2B显示了第一药物涂层丸剂的分析结果。
表2A
表2B
外观 浅米色至深米色球形丸剂
理论分析 400mg/g
实际分析 395.9mg/g
产出率％ 98.97
接下来，密封涂层悬浮液通过以下形成：将14.62g乙基纤维素N20(乙基纤维素N20)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下溶于380.12g异丙醇中，持续约30分钟形成澄清至混浊的溶液。随后，将9.75g聚维酮K 30在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述乙基纤维素N20溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。接下来，将125.5g纯净水在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约10分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。随后，将2.68g癸二酸二丁酯和5.46g纯滑石(滑石)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约30分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。形成的该悬浮液是密封涂层悬浮液。
接下来，在流化床涂布机上以预定参数在650g的第一药物涂层丸剂上施加密封涂层悬浮液，涂布密封涂层以形成密封涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的密封涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，形成的密封涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。随后，经干燥的密封涂层丸剂在约ASTM 18-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的密封涂层丸剂。密封涂层丸剂的理论重量是682.5g，而第一药物涂层丸剂的实际重量是676.4g，产出率是99.0％。
在上述方法中形成的密封涂层丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。密封涂层丸剂的理论分析是381mg/g，而密封涂层丸剂的实际分析是395.9mg/g，产出率是98.97％。
下面的表2C描述了制备密封涂层悬浮液并涂布密封涂层的不同成分。另外，下面的表2D显示了密封涂层丸剂的分析结果。
表2C
表2D
外观 浅米色至深米色球形丸剂
理论分析 381mg/g
实际分析 395.9mg/g
产出率％ 98.97
接下来，第二药物涂层悬浮液通过以下制备：将453.4g甲基纤维素E3(HPMC603)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下溶于5788.47g热纯净水(约60℃)中，持续约30分钟或直至形成澄清的溶液。随后，将29.7g二甲硅油30％乳液(固体8.91g)和15.0g聚山梨醇酯80(吐温80)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述甲基纤维素E3溶液中，持续约15分钟，并冷却至室温，以形成混浊的悬浮液。而且，将1511.35g美沙拉嗪在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述悬浮液中，持续约60分钟或直至形成淡奶油色的悬浮液。形成的该淡奶油色悬浮液是第二药物涂层悬浮液。
随后，在流化床涂布机上以预定参数在500g的密封涂层丸剂上施加第二药物涂层悬浮液，涂布第二药物涂层以形成第二药物涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约1.0克-约5克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，第二药物涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约60℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。接下来，经干燥的第一药物涂层丸剂在约ASTM 14-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的第二药物涂层丸剂。第二药物涂层丸剂的理论重量是2488.66g，而第二药物涂层丸剂的实际重量是2418.9g，产出率是97.2％。
在上述方法中形成的第二药物涂层丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。第二药物涂层丸剂的理论分析是683.8mg/g，而第二药物涂层丸剂的实际分析是688.6mg/g，产出率是100.7％。
下面的表2E描述了制备第二药物涂层悬浮液并涂布第二药物涂层的不同成分。另外，下面的表2F显示了第二药物涂层丸剂的分析结果。
表2E
表2F
外观 浅米色至深米色球形丸剂
理论分析 683.8mg/g
实际分析 688.6mg/g
产出率％ 100.7
接下来，缓释涂层悬浮液通过以下形成：将9.46g乙基纤维素N20(乙基纤维素N20)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下溶于245.63g异丙醇中，持续约30分钟或直至形成混浊的溶液。随后，将6.31g聚维酮K 30(PVP K-30)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述乙基纤维素N20溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。而且，将81.09g纯净水在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约10分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。接下来，将1.75g癸二酸二丁酯和3.50g纯滑石在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。形成的该混浊悬浮液是缓释涂层悬浮液。
接下来，在流化床涂布机上以预定参数在350g的第二药物涂层丸剂上施加缓释涂层悬浮液，涂布缓释涂层以形成缓释丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的密封涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，缓释丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。接下来，经干燥的缓释丸剂在约ASTM 14-约ASTM30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的缓释丸剂。所施加的用来控制第二药物涂层丸剂的释放模式的聚合物的总量(％)是6％。缓释丸剂的理论重量是371.00g，而缓释丸剂的实际重量是369.00gg，产出率是99.4％。
在上述方法中形成的缓释丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。缓释丸剂的平均分析(实际)是644.48mg/g。
下面的表2G描述了制备缓释涂层悬浮液并涂布缓释涂层的不同成分。另外，下面的表2H显示了缓释丸剂的分析结果。
表2G
表2H
接下来，彩色涂层悬浮液通过以下形成：16.25g卡乐康欧巴代黄色在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下悬浮在146.25g纯净水中，持续约30分钟或直至形成黄色混浊的悬浮液。形成的该黄色混浊悬浮液是彩色涂层悬浮液。
随后，在流化床涂布机上以预定参数在325g缓释丸剂上施加彩色涂层悬浮液，涂布彩色涂层以形成彩色涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，形成的彩色涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。接下来，经干燥的彩色涂层丸剂在约ASTM 14-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的彩色涂层丸剂。彩色涂层丸剂的理论重量是341.25g，而彩色涂层丸剂的实际重量是337.57g，产出率是98.92％
上述方法中的彩色涂层丸剂的外观是黄色至微黄色的球形丸剂。彩色涂层丸剂的平均分析(实际)是616.5mg/g。
下面的表2I描述了制备彩色涂层悬浮液并涂布彩色涂层的不同成分。另外，下面的表2J显示了彩色涂层丸剂的分析结果。
表2I
表2J
随后，用约0.5％的滑石在涂层盘中以8rpm的慢速润滑上述形成的彩色涂层丸剂3分钟，以形成美沙拉嗪丸剂。
实施例3
在实施例3中，描述了另一制备美沙拉嗪丸剂的方法的实施例。制备美沙拉嗪丸剂的方法由制备第一药物涂层悬浮液开始。第一药物涂层悬浮液是通过以下制备：将126.8克(g)甲基纤维素E3(HPMC 603)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下混合于1618.8g热纯净水(约60℃)中制备的，持续约30分钟或直至形成澄清的溶液。随后，将9.0g二甲硅油30％乳剂(固体2.7克)和4.5g聚山梨醇酯80在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述甲基纤维素E3溶液中，持续约15分钟并冷却至室温，以形成混浊的悬浮液。而且，将422.66g美沙拉嗪在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述悬浮液中，持续约60分钟或直至形成淡奶油色的悬浮液。形成的该淡奶油色悬浮液是第一药物涂层悬浮液。
随后，第一药物涂层悬浮液在流化床涂布机上以预定参数施加在500g的尺寸约300μm-约500μm的糖球上，涂布第一药物涂层以形成第一药物涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约500CFM的空气流量，每分钟约0.8克-约2克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约0.5kg/cm2-约1.5kg/cm2的大气压。而且，第一药物涂层丸剂以预定参数在流化床涂布机上干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。之后，经干燥的第一药物涂层丸剂在约ASTM 18-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的第一药物涂层丸剂。第一药物涂层丸剂的理论重量是1056.66g，而第一药物涂层丸剂的实际重量是1036.6g，产出率是98.1％。
在上述方法中形成的第一种药物涂层丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。第一药物涂层丸剂的理论分析是400mg/g，而第一药物丸剂的实际分析是384.0mg/g，产出率是96％。
下面的表3A描述了制备第一药物涂层悬浮液并涂布第一药物涂层的不同成分。另外，下面的表3B显示了第一药物涂层丸剂的分析结果。
表3A
表3B
外观 浅米色至深米色球形丸剂
理论分析 400mg/g
实际分析 384.0mg/g
产出率％ 96.0
接下来，密封涂层悬浮液通过以下形成：将14.62g乙基纤维素N20(乙基纤维素N20)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下溶于380.12g异丙醇中，持续约30分钟形成澄清至混浊的溶液。随后，将9.75g聚维酮K 30在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述乙基纤维素N20溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。接下来，将125.5g纯净水在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约10分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。随后，将2.68g癸二酸二丁酯和5.46g纯滑石(滑石)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约30分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。形成的该悬浮液是密封涂层悬浮液。
接下来，在流化床涂布机上以预定参数在650g的第一药物涂层丸剂上施加密封涂层悬浮液，涂布密封涂层以形成密封涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的密封涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，形成的密封涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。随后，经干燥的密封涂层丸剂在约ASTM 18-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的密封涂层丸剂。密封涂层丸剂的理论重量是682.5g，而第一药物涂层丸剂的实际重量是677.0g，产出率是99.2％。
在上述方法中形成的密封涂层丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。密封涂层丸剂的理论分析是381mg/g，而密封涂层丸剂的实际分析是384.0mg/g，产出率是96.0％。
下面的表3C描述了制备密封涂层悬浮液并涂布密封涂层的不同成分。另外，下面的表3D显示了密封涂层丸剂的分析结果。
表3C
表3D
外观 浅米色至深米色球形丸剂
理论分析 381mg/g
实际分析 384.0mg/g
％ 96.0
接下来，第二药物涂层悬浮液通过以下制备：将589.42g甲基纤维素E3(HPMC603)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下溶于7525.0g热纯净水(约60℃)中，持续约30分钟或直至形成澄清的溶液。随后，将38.63g二甲硅油30％乳液(固体11.59g)和19.49g聚山梨醇酯80(吐温80)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述甲基纤维素E3溶液中，持续约15分钟，并冷却至室温，以形成混浊的悬浮液。而且，将1964.75g美沙拉嗪在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述悬浮液中，持续约60分钟或直至形成淡奶油色的悬浮液。形成的该淡奶油色悬浮液是第二药物涂层悬浮液。
随后，在流化床涂布机上以预定参数在650g的密封涂层丸剂上施加第二药物涂层悬浮液，涂布第二药物涂层以形成第二药物涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约1.0克-约5克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，第二药物涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约60℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。接下来，经干燥的第一药物涂层丸剂在约ASTM 14-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的第二药物涂层丸剂。第二药物涂层丸剂的理论重量是3235.25g，而第二药物涂层丸剂的实际重量是3148.5g，产出率是97.3％。
在上述方法中形成的第二药物涂层丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。第二药物涂层丸剂的理论分析是683.8mg/g，而第二药物涂层丸剂的实际分析是670.1mg/g，产出率是98.0％。
下面的表3E描述了制备第二药物涂层悬浮液并涂布第二药物涂层的不同成分。另外，下面的表3F显示了第二药物涂层丸剂的分析结果。
表3E
表3F
外观 浅米色至深米色球形丸剂
理论分析 683.8mg/g
实际分析 670.1mg/g
％ 98.0
接下来，缓释涂层悬浮液通过以下形成：将9.46g乙基纤维素N20(乙基纤维素N20)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下溶于245.63g异丙醇中，持续约30分钟或直至形成混浊的溶液。随后，将6.31g聚维酮K 30(PVP K-30)在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述乙基纤维素N20溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。而且，将81.09g纯净水在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约10分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。接下来，将1.75g癸二酸二丁酯和3.50g纯滑石在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至快速的搅拌/均化的条件下加入到上述溶液中，持续约15分钟或直至形成澄清至混浊的悬浮液。形成的该混浊悬浮液是缓释涂层悬浮液。
接下来，在流化床涂布机上以预定参数在350g的第二药物涂层丸剂上施加缓释涂层悬浮液，涂布缓释涂层以形成缓释丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的密封涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，缓释丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。接下来，经干燥的缓释丸剂在约ASTM 14-约ASTM30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的缓释丸剂。所施加的用来控制第二药物涂层丸剂的释放模式的聚合物的总量(％)是6％。缓释丸剂的理论重量是371.00g，而缓释丸剂的实际重量是368.00gg，产出率是99.21％。
在上述方法中形成的缓释丸剂的外观是浅米色至深米色球形丸剂。缓释丸剂的平均分析(实际)是651.68mg/g。
下面的表3G描述了制备缓释涂层悬浮液并涂布缓释涂层的不同成分。另外，下面的表3H显示了缓释丸剂的分析结果。
表3G
表3H
接下来，彩色涂层悬浮液通过以下形成：16.25g卡乐康欧巴代黄色在螺旋桨搅拌器/均化器中在中速至高速的搅拌/均化的条件下悬浮在146.25g纯净水中，持续约30分钟或直至形成黄色混浊的悬浮液。形成的该黄色混浊悬浮液是彩色涂层悬浮液。
随后，在流化床涂布机上以预定参数在325g的缓释丸剂上施加彩色涂层悬浮液，涂布彩色涂层以形成彩色涂层丸剂。如本文所用的，预定参数包括约30℃-约50℃的入口温度，约25℃-约35℃的产品温度，约600CFM-约950CFM的空气流量，每分钟约0.5克-约2克的第一药物涂层悬浮液的喷涂速率，和约1.0kg/cm2-约2.0kg/cm2的大气压。而且，形成的彩色涂层丸剂在流化床涂布机中在预定参数下干燥30分钟。如本文所用的，预定参数包括约40℃-约50℃的入口温度，约30℃-约40℃的产品温度。接下来，经干燥的彩色涂层丸剂在约ASTM 14-约ASTM 30的振动筛中筛分/过筛，以形成经干燥和过筛的彩色涂层丸剂。彩色涂层丸剂的理论重量是341.25g，而彩色涂层丸剂的实际重量是333.00g，产出率是97.82％
上述方法中的彩色涂层丸剂的外观是黄色至微黄色的球形丸剂。彩色涂层丸剂的平均分析(实际)是605.0mg/g。
下面的表3I描述了制备彩色涂层悬浮液并涂布彩色涂层的不同成分。另外，下面的表3J显示了彩色涂层丸剂的分析结果。
表3I
表3J
随后，用约0.5％的滑石在涂层盘中以8rpm的慢速润滑上述形成的彩色涂层丸剂3分钟，以形成美沙拉嗪丸剂。
在上述实施例中形成的经最终润滑的美沙拉嗪丸剂通过筛号ASTM 14的百分比是不少于95％。而且，在上述实施例中形成的经最终润滑的美沙拉嗪丸剂通过筛号ASTM 30保留的百分比是不少于95％。而且，发现在上述实施例中形成的经最终润滑的美沙拉嗪丸剂的粒径分布是均匀粒径的。因此，本发明的实施例提供了一种更快的、更简单的、稳健的、自动化的和可重复的制备美沙拉嗪组合物的方法。
在下面的表4中，描述了在上述实施例中形成的经最终润滑的美沙拉嗪丸剂的颗粒尺寸分布。所有批料都是均匀粒径分布的，发现这确保了方法的可重复性和稳健性。
表4
而且，发现在上述实施例中形成的经最终润滑的美沙拉嗪丸剂的体积/振实密度是一致的。在下面的表5中，描述了在上述实施例中形成的经最终润滑的美沙拉嗪丸剂的体积密度。按照表5中的观察，所有批料的体积/振实密度是一致的。
表4
实施例 实施例1 实施例2 实施例3
体积密度 0.85 0.82 0.85
在上述实施例中描述的所有制造美沙拉嗪丸剂的方法都是在流化床涂布机上进行的，经观察，所形成的美沙拉嗪丸剂的实际产出率是95％以上。
以上对本发明公开的具体实施方案的描述是出于说明和描述的目的。它们不是意在以所公开的精确形式穷举或限制本发明的公开内容，并且显然根据上述教导许多修改和变化是可能的。选择和描述实施方案是为了最好地解释本发明的公开内容的原理及其实际应用，从而使本领域技术人员能够最好地利用本发明和各种实施方案，并对多种实施方案进行各种修改，以适合于预期的特定用途。(应当理解，各种省略和等同物替换都是视情况而被建议或变得有利，但这些都是出于涵盖应用或实施的目的，而不脱离本发明的权利要求的主旨或范围)。

Claims (18)

1.一种制备美沙拉嗪组合物的方法，包括：
制备含有美沙拉嗪的第一药物涂层悬浮液；
在流化床涂布机上，通过在糖球上施加第一药物涂层悬浮液，涂布第一药物涂层以形成第一药物涂层丸剂；
制备密封涂层悬浮液；
在流化床涂布机上，通过在第一药物涂层丸剂上施加密封涂层悬浮液，涂布密封涂层以形成密封涂层丸剂；
制备含有美沙拉嗪的第二药物涂层悬浮液；
在流化床涂布机上，通过在密封涂层丸剂上施加第二药物涂层悬浮液，涂布第二药物涂层以形成第二药物涂层丸剂；
制备缓释涂层悬浮液；
在流化床涂布机上，通过在第二药物涂层丸剂上施加缓释涂层悬浮液，涂布缓释涂层以形成缓释丸剂；
制备彩色涂层悬浮液；
在流化床涂布机上，通过在缓释丸剂上施加彩色涂层悬浮液，涂布彩色涂层以形成彩色涂层丸剂；
和润滑彩色涂层丸剂。
2.如权利要求1的方法，还包括包装美沙拉嗪组合物。
3.如权利要求1的方法，其中美沙拉嗪组合物包括
约55-约65重量％的美沙拉嗪；
约7-约9重量％的糖球；
约17-约19重量％的粘合剂；
约0.50-约0.80重量％的表面活性剂；
约1-约1.5重量％的消泡剂；
约4-约5重量％的释放控制剂；
约2-约3重量％的成孔剂；
约0.5-约1重量％的增塑剂；
约1.5-约3重量％的润滑剂；和
约2.5-约3重量％的着色剂。
4.如权利要求1的方法，其中制备第一药物涂层悬浮液包括混合粘合剂、水、消泡剂、表面活性剂和美沙拉嗪。
5.如权利要求1的方法，其中制备第二药物涂层悬浮液包括混合粘合剂、水、消泡剂、表面活性剂和美沙拉嗪。
6.如权利要求1的方法，其中制备密封涂层悬浮液包括混合释放控制剂、异丙醇、成孔剂、水、增塑剂和润滑剂。
7.如权利要求1的方法，其中制备缓释涂层悬浮液包括混合释放控制剂、异丙醇、成孔剂、水、增塑剂和润滑剂。
8.如权利要求1的方法，其中制备第二彩色涂层悬浮液包括混合着色剂和水。
9.如权利要求1的方法，其中润滑剂是纯滑石。
10.如权利要求1的方法，其中表面活性剂是聚山梨醇酯80。
11.如权利要求1的方法，其中消泡剂是二甲硅油30％乳液。
12.如权利要求1的方法，其中糖球的尺寸是约300μm-约500μm。
13.如权利要求1的方法，其中粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
14.如权利要求1的方法，其中着色剂是欧巴代黄色。
15.如权利要求1的方法，其中释放控制剂是乙基纤维素N20。
16.如权利要求1的方法，其中成孔剂是聚维酮K30。
17.如权利要求1的方法，其中增塑剂是癸二酸二丁酯。
18.一种美沙拉嗪组合物，包括：
约55-约65重量％的美沙拉嗪；
约7-约9重量％的糖球；
约17-约19重量％的粘合剂；
约0.50-约0.80重量％的表面活性剂；
约1-约1.5重量％的消泡剂；
约4-约5重量％的释放控制剂；
约2-约3重量％的成孔剂；
约0.5-约1重量％的增塑剂；
约1.5-约3重量％的润滑剂；和
约2.5-约3重量％的着色剂。
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