CN106390132A - 一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体,该胶囊药物载体以二氧化硅球为模板,通过可逆加成‑断裂链转移自由基聚合制备空心交联聚合物胶囊,同时外表面包覆氧化石墨烯。本发明还给公开了该温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备方法和应用。本发明的温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体具有光热特性、温度敏感性和生物降解特性,利用近红外光照射改变载体的温度实现可控的药物缓释;不仅对人体生理温度可做出敏感响应,而且对生物体内存在的生物分子谷胱甘肽做出响应,使得该胶囊药物载体解离成小片层的聚合物链,使其易于排出体外,减少胶囊药物载体在生物体内毒性的累积。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域,具体涉及一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体及其制备方法和应用。
背景技术
近年来随着智能高分子材料的发展和市场需求的提高,双重或者多重响应性的智能高分子材料的研究开发成为重要发展方向。智能高分子是一类能够对环境微小刺激做出敏感响应的功能高分子材料,对特定的刺激信号产生响应,并导致其自身的物理和化学性质发生变化。由于聚合物具有突出的稳定性和良好的生物相容性,响应性聚合物在生物材料方面应用越来越广泛,常用于作为药物、基因传递和药物控释的载体,逐渐成为一种新型的药物运输材料。在各种聚合物结构中,空心聚合物纳米胶囊由于其内部的空心结构,可实现对药物的无损害包埋,并且极大提高了药物的负载量,在药物负载和传输方面具有很好的应用。
温敏性智能高分子发生相转变的前提条件是温度改变。最常用刺激温敏聚合物响应的方法是直接升温或降温,改变温敏聚合物所在溶液的温度,但是这个方法的不足之处是不能局部加热。由于光的强度和波长更易于调控,因此,具有光致发热特性的生物材料引起人们更大的研究兴趣。石墨烯是近年来新发现的二维碳材料,其中氧化石墨烯(GO)表面富含亲水性官能团,利于改性,在合成生物纳米复合材料时受到研究者们更多的青睐。除了很好的生物相容性和较低的毒性,氧化石墨烯还具有很强的近红外吸收,利用近红外(NIR)光照射,GO吸收近红外光产生的热量用于光热治疗。
中国专利(CN102977293,公开日2013年03月20日)公开了一种具有超声和pH双重响应性的聚合物囊泡,在超声作用下,囊泡结构发生改变,使包覆的药物迅速释放,而体内不同部位pH值的变化可触发pH响应链段作出响应,但是该生物材料不具有生物降解特性。中国专利(CN103965455,公开日2014年08月06日)公开了一种负载药物可生物降解的聚合物,但是该材料对药物的负载量不高。而专利(CN103980502A,公开日2014年08月13日)公开了一种通过自组装两亲性三嵌段共聚物PEOx-b-Pβy-b-PAAz得到的聚合物囊泡,该囊泡具有pH响应能力并且具有生物降解特性,但是通过自组装得到的聚合物囊泡稳定性差,易水解。
综上所述,目前国内外对于聚合物药物载体材料的研究与探讨大多停留在单体调控或者单一性能层面上,还未见合成具有药物控释和光热治疗的高分子药物载体的报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供了一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体,该胶囊药物载体具有光热特性、温度敏感性和生物降解特性,不仅对人体生理温度可做出敏感响应而且对生物体内存在的生物分子谷胱甘肽做出响应,使得该胶囊药物载体解离成小片层的聚合物链,使其易于排出体外,减少胶囊药物载体在生物体内毒性的累积。
本发明还提供了该温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备方法。
本发明还提供了该温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体,该胶囊药物载体以二氧化硅球为模板,通过可逆加成-断裂链转移自由基聚合(简称为RAFT聚合)制备空心交联聚合物胶囊,同时外表面包覆氧化石墨烯。
一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备方法,是由以下步骤制备得到的:
1)苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯的制备:取1.6g甲醇钠和4.86g无水甲醇倒入三口烧瓶中,在氮气保护下逐滴加入溶有6.2g3-巯丙基三甲氧基硅烷的甲醇溶液,室温反应0.5h后,逐滴加入3.05gCS2,室温下继续反应5h,再将5.24g苄基溴加至上述溶液中,氮气保护下继续搅拌12h,反应结束后,旋蒸除去甲醇,然后用二氯甲烷萃取,过滤,减压蒸馏除去二氯甲烷,然后放入真空干燥箱内干燥,得苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯(简称为BTPT);
所述甲醇溶液的体积为50mL;
2)苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒的制备:将1-2gSiO2均匀分散至干燥的甲苯中;然后将相同质量的苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯加至上述溶液中,回流48h,将反应产物用干燥的甲苯清洗3-5次,在8000转/分条件下离心5min后放入50-70℃的烘箱中干燥3-5h,制得苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒(简称为SiO2-BTPT);
3)二氧化硅/共聚物颗粒的制备:取0.1-0.5g苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒、0.2-1.0gN-异丙基丙烯酰胺、20-100mg丙烯酰胺、5-50mg交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺和1-10mg偶氮二异丁腈加至50-150mL的四氢呋喃中,除氧后在-65℃条件下聚合12-24h,然后在10,000转/分条件下离心10min,四氢呋喃洗涤4次,离心,所得固体产物在真空干燥箱内干燥6-12h,制得二氧化硅/共聚物颗粒;
4)空心温敏聚合物胶囊的制备:取0.2-1.0g二氧化硅/共聚物颗粒均匀分散至5-20mL去离子水中,然后向其中缓慢加入0.2-1mL氢氟酸溶液,室温反应4h,反应液加入到截留分子量为8,000的透析袋中透析2-3天,冷冻干燥12-24h,制得空心温敏聚合物胶囊;
5)氧化石墨烯溶液的制备:取1-10g石墨加至100-1000mL浓硫酸中,搅拌24h,再将5-25g高锰酸钾加至溶液中,冰浴条件下搅拌2-24h,加入100-1000mL去离子水,搅拌,再加入5-15mL双氧水,多次离心洗涤得到溶液,冷冻干燥得到氧化石墨烯粉末,配制0.05-2mg/mL的氧化石墨烯溶液;
6)温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备:取1-4mg盐酸阿霉素(DOX)和2-10mg空心温敏聚合物胶囊分散在2-10mL去离子水中,在室温下搅拌12h,离心去除未封装盐酸阿霉素上清液,将沉淀重新分散在去离子水中,得盐酸阿霉素负载的聚合物胶囊溶液;然后将0.05-2mg/mL氧化石墨烯溶液逐滴加至盐酸阿霉素负载的聚合物胶囊溶液中,室温搅拌2h,离心,得温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体。
所述SiO2为球形,直径为50-400nm。
所述氧化石墨烯溶液中的氧化石墨烯为单层的氧化石墨烯,呈半透明的片状。
一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的应用,温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体在制备包裹癌症治疗药物载体中的应用。
本发明的有益效果:
1.与现有技术相比,本发明利用氧化石墨烯将近红外光能转化为热能的特性,将其作为温敏聚合物调控温度的热源,同时氧化石墨烯是柔性二维材料,通过静电吸附,包覆在空心温敏聚合物胶囊表面,可以防止药物在运输过程中预释放,提高药物的负载效率。
2.本发明的温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体具有光热特性、温度敏感性和生物降解特性,利用近红外光照射改变载体的温度实现可控的药物缓释;不仅对人体生理温度可做出敏感响应,而且对生物体内存在的生物分子谷胱甘肽做出响应,使得该胶囊药物载体解离成小片层的聚合物链,使其易于排出体外,减少胶囊药物载体在生物体内毒性的累积。
3.本发明的制备方法简单可控,重复性好,稳定性强,操作方便,成本低,环境友好。
4.本发明制备的温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体是用于光热-化学癌症治疗的理想材料。
附图说明
图1为本发明的温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的合成示意图;
图2中,A为空心温敏聚合物胶囊的TEM图;B为温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的TEM图;
图3中,A为温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体在近红外光照射下的光热效应;B为温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体中盐酸阿霉素的释放情况。
图中:组1为不使用近红外激光器照射的分散液,组2为使用波长为808nm的近红外激光照射的分散液,组3为加入谷胱甘肽10mM的分散液。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1
一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体,该胶囊药物载体以二氧化硅球为模板,通过可逆加成-断裂链转移自由基聚合制备空心交联聚合物胶囊,同时外表面包覆氧化石墨烯。
一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备方法,是由以下步骤制备得到的:
1)苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯的制备:取1.6g甲醇钠和4.86g无水甲醇倒入三口烧瓶中,在氮气保护下逐滴加入溶有6.2g3-巯丙基三甲氧基硅烷的甲醇溶液,室温反应0.5h后,逐滴加入3.05gCS2,室温下继续反应5h,再将5.24g苄基溴加至上述溶液中,氮气保护下继续搅拌12h,反应结束后,旋蒸除去甲醇,然后用二氯甲烷萃取,过滤,减压蒸馏除去二氯甲烷,然后放入真空干燥箱内干燥,得苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯;
所述甲醇溶液的体积为50mL;
2)苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒的制备:将1gSiO2均匀分散至干燥的甲苯中;然后将相同质量的苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯加至上述溶液中,回流48h,将反应产物用干燥的甲苯清洗5次,在8000转/分条件下离心5min后放入50℃的烘箱中干燥5h,制得苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒;
3)二氧化硅/共聚物颗粒的制备:取0.1g苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒、1.0gN-异丙基丙烯酰胺、20mg丙烯酰胺、50mg交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺和1mg偶氮二异丁腈加至50mL的四氢呋喃中,除氧后在-65℃条件下聚合24h,然后在10,000转/分条件下离心10min,四氢呋喃洗涤4次,离心,所得固体产物在真空干燥箱内干燥6h,制得二氧化硅/共聚物颗粒;
4)空心温敏聚合物胶囊的制备:取0.2g二氧化硅/共聚物颗粒均匀分散至20mL去离子水中,然后向其中缓慢加入0.2mL氢氟酸溶液,室温反应4h,反应液加入到截留分子量为8,000的透析袋中透析3天,冷冻干燥12h,制得空心温敏聚合物胶囊,如图2中A所示;
5)氧化石墨烯溶液的制备:取1g石墨加至100mL浓硫酸中,搅拌24h,再将25g高锰酸钾加至溶液中,冰浴条件下搅拌2h,加入100mL去离子水,搅拌,再加入15mL双氧水,多次离心洗涤得到溶液,冷冻干燥得到氧化石墨烯粉末,配制0.05mg/mL的氧化石墨烯溶液;
6)温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备:取1mg盐酸阿霉素和2mg空心温敏聚合物胶囊分散在10mL去离子水中,在室温下搅拌12h,离心去除未封装盐酸阿霉素上清液,将沉淀重新分散在去离子水中,得盐酸阿霉素负载的聚合物胶囊溶液;然后将0.05mg/mL氧化石墨烯溶液逐滴加至盐酸阿霉素负载的聚合物胶囊溶液中,室温搅拌2h,离心,得温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体,如图2中B所示。
所述SiO2为球形,直径为50nm。
所述氧化石墨烯溶液中的氧化石墨烯为单层的氧化石墨烯,呈半透明的片状。
一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的应用,温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体在制备包裹癌症治疗药物载体中的应用。
实施例2
一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体,该胶囊药物载体以二氧化硅球为模板,通过可逆加成-断裂链转移自由基聚合制备空心交联聚合物胶囊,同时外表面包覆氧化石墨烯。
一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备方法,是由以下步骤制备得到的:
1)苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯的制备:取1.6g甲醇钠和4.86g无水甲醇倒入三口烧瓶中,在氮气保护下逐滴加入溶有6.2g3-巯丙基三甲氧基硅烷的甲醇溶液,室温反应0.5h后,逐滴加入3.05gCS2,室温下继续反应5h,再将5.24g苄基溴加至上述溶液中,氮气保护下继续搅拌12h,反应结束后,旋蒸除去甲醇,然后用二氯甲烷萃取,过滤,减压蒸馏除去二氯甲烷,然后放入真空干燥箱内干燥,得苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯;
所述甲醇溶液的体积为50mL;
2)苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒的制备:将2gSiO2均匀分散至干燥的甲苯中;然后将相同质量的苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯加至上述溶液中,回流48h,将反应产物用干燥的甲苯清洗3次,在8000转/分条件下离心5min后放入70℃的烘箱中干燥3h,制得苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒;
3)二氧化硅/共聚物颗粒的制备:取0.5g苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒、0.2gN-异丙基丙烯酰胺、100mg丙烯酰胺、5mg交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺和10mg偶氮二异丁腈加至150mL的四氢呋喃中,除氧后在-65℃条件下聚合12h,然后在10,000转/分条件下离心10min,四氢呋喃洗涤4次,离心,所得固体产物在真空干燥箱内干燥12h,制得二氧化硅/共聚物颗粒;
4)空心温敏聚合物胶囊的制备:取1.0g二氧化硅/共聚物颗粒均匀分散至5mL去离子水中,然后向其中缓慢加入1mL氢氟酸溶液,室温反应4h,反应液加入到截留分子量为8,000的透析袋中透析2天,冷冻干燥24h,制得空心温敏聚合物胶囊;
5)氧化石墨烯溶液的制备:取10g石墨加至1000mL浓硫酸中,搅拌24h,再将5g高锰酸钾加至溶液中,冰浴条件下搅拌24h,加入1000mL去离子水,搅拌,再加入5mL双氧水,多次离心洗涤得到溶液,冷冻干燥得到氧化石墨烯粉末,配制2mg/mL的氧化石墨烯溶液;
6)温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备:取4mg盐酸阿霉素和10mg空心温敏聚合物胶囊分散在2mL去离子水中,在室温下搅拌12h,离心去除未封装盐酸阿霉素上清液,将沉淀重新分散在去离子水中,得盐酸阿霉素负载的聚合物胶囊溶液;然后将2mg/mL氧化石墨烯溶液逐滴加至盐酸阿霉素负载的聚合物胶囊溶液中,室温搅拌2h,离心,得温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体。
所述SiO2为球形,直径为400nm。
所述氧化石墨烯溶液中的氧化石墨烯为单层的氧化石墨烯,呈半透明的片状。
一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的应用,温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体在制备包裹癌症治疗药物载体中的应用。
光热效应及药物释放实验
配制浓度为1mg/mL的温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的水分散液,分别使用不同功率(1.0W/cm2、1.5W/cm2、2.0W/cm2)的波长为808nm的近红外激光照射水分散液,每隔30s记录下分散液的温度。如图3中A所示:近红外激光器功率越大,温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体水分散液的温度升高幅度越大,说明温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的光热性能与近红外激光器的功率强度有关。浓度为1mg/mL的温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体水分散液,分别使用不
另外,对温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的盐酸阿霉素释放情况也做了研究,如图3中B所示:与组1(不使用近红外激光器照射的分散液)相比,组2(使用波长为808nm的近红外激光照射的分散液)中盐酸阿霉素释放更快,而组3(加入谷胱甘肽10mM的分散液)释放最快,说明该药物载体不仅对近红外光有响应,而且对谷胱甘肽分子也有响应。
对温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的光热特性和药物缓释特性进行了仔细的研究和比较,发现本发明胶囊药物载体不仅具有良好的光热特性,而且还对温度、光以及谷胱甘肽分子都有响应,实现可控的药物释放。另外,由图1可以看出,谷胱甘肽分子能降解温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体,使其解离,变成氧化石墨烯和线性聚合物,利于排出体外,减少其在体内积累的毒性。
Claims (5)
1.一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体,其特征在于,该胶囊药物载体以二氧化硅球为模板,通过可逆加成-断裂链转移自由基聚合制备空心交联聚合物胶囊,同时外表面包覆氧化石墨烯。
2.一种权利要求1所述的温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备方法,其特征在于,是由以下步骤制备得到的:
1)苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯的制备:取1.6g甲醇钠和4.86g无水甲醇倒入三口烧瓶中,在氮气保护下逐滴加入溶有6.2g3-巯丙基三甲氧基硅烷的甲醇溶液,室温反应0.5h后,逐滴加入3.05gCS2,室温下继续反应5h,再将5.24g苄基溴加至上述溶液中,氮气保护下继续搅拌12h,反应结束后,旋蒸除去甲醇,然后用二氯甲烷萃取,过滤,减压蒸馏除去二氯甲烷,然后放入真空干燥箱内干燥,得苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯;
所述甲醇溶液的体积为50mL;
2)苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒的制备:将1-2gSiO2均匀分散至干燥的甲苯中;然后将相同质量的苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯加至上述溶液中,回流48h,将反应产物用干燥的甲苯清洗3-5次,在8000转/分条件下离心5min后放入50-70℃的烘箱中干燥3-5h,制得苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒;
3)二氧化硅/共聚物颗粒的制备:取0.1-0.5g苯基-三甲氧硅烷基三硫代碳酸酯接枝的SiO2颗粒、0.2-1.0gN-异丙基丙烯酰胺、20-100mg丙烯酰胺、5-50mg交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺和1-10mg偶氮二异丁腈加至50-150mL的四氢呋喃中,除氧后在-65℃条件下聚合12-24h,然后在10,000转/分条件下离心10min,四氢呋喃洗涤4次,离心,所得固体产物在真空干燥箱内干燥6-12h,制得二氧化硅/共聚物颗粒;
4)空心温敏聚合物胶囊的制备:取0.2-1.0g二氧化硅/共聚物颗粒均匀分散至5-20mL去离子水中,然后向其中缓慢加入0.2-1mL氢氟酸溶液,室温反应4h,反应液加入到截留分子量为8,000的透析袋中透析2-3天,冷冻干燥12-24h,制得空心温敏聚合物胶囊;
5)氧化石墨烯溶液的制备:取1-10g石墨加至100-1000mL浓硫酸中,搅拌24h,再将5-25g高锰酸钾加至溶液中,冰浴条件下搅拌2-24h,加入100-1000mL去离子水,搅拌,再加入5-15mL双氧水,多次离心洗涤得到溶液,冷冻干燥得到氧化石墨烯粉末,配制0.05-2mg/mL的氧化石墨烯溶液;
6)温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的制备:取1-4mg盐酸阿霉素和2-10mg空心温敏聚合物胶囊分散在2-10mL去离子水中,在室温下搅拌12h,离心去除未封装盐酸阿霉素上清液,将沉淀重新分散在去离子水中,得盐酸阿霉素负载的聚合物胶囊溶液;然后将0.05-2mg/mL氧化石墨烯溶液逐滴加至盐酸阿霉素负载的聚合物胶囊溶液中,室温搅拌2h,离心,得温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述SiO2为球形,直径为50-400nm。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述氧化石墨烯溶液中的氧化石墨烯为单层的氧化石墨烯,呈半透明的片状。
5.一种权利要求1所述的温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体的应用,其特征在于,温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体在制备包裹癌症治疗药物载体中的应用。
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CN201610805077.5A Active CN106390132B (zh) | 2016-09-06 | 2016-09-06 | 一种温敏聚合物@氧化石墨烯胶囊药物载体及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
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CN (1) | CN106390132B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108478539A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-09-04 | 吴容思 | 一种二维黑磷纳米材料复合药物及制备方法 |
CN112138156A (zh) * | 2020-08-27 | 2020-12-29 | 浙江工业大学 | 一种基于联合治疗的多重响应型纳米药物的制备方法 |
CN115381795A (zh) * | 2022-08-20 | 2022-11-25 | 中南林业科技大学 | 一种木质素基温敏纳米空心胶囊及其制备和应用 |
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2016
- 2016-09-06 CN CN201610805077.5A patent/CN106390132B/zh active Active
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---|---|---|---|---|
CN108478539A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-09-04 | 吴容思 | 一种二维黑磷纳米材料复合药物及制备方法 |
CN112138156A (zh) * | 2020-08-27 | 2020-12-29 | 浙江工业大学 | 一种基于联合治疗的多重响应型纳米药物的制备方法 |
CN115381795A (zh) * | 2022-08-20 | 2022-11-25 | 中南林业科技大学 | 一种木质素基温敏纳米空心胶囊及其制备和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN106390132B (zh) | 2019-06-28 |
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