CN106361717A - 一种依维莫司胃溶型微丸片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依维莫司微丸片及其制备方法，该药物首先以流化床包衣工艺将主药依维莫司制备成胃溶型包衣微丸，然后将包衣微丸与填充剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂等混合后以干法压片技术制备胃溶型片剂。该片剂可以直接吞服，也可以在水中迅速崩解成微丸，方便吞咽有困难的患者特别是儿童服用。是一种既能保证剂量准确，又安全、服用方便的剂型。

Description

一种依维莫司胃溶型微丸片及其制备方法
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种微丸片，具体涉及一种依维莫司胃溶型微丸片及其制备方法。
背景技术
依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。
与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。
依维莫司由瑞士诺华公司（Novartis）最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。
依维莫司(Everolimus)是一种大环内酯类药物，结构上属于雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，故又称为40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，功能上其属于mTOR激酶抑制剂，作用机制主要是与细胞内蛋白FKBP-12结合形成抑制复合物，从而抑制mTOR激酶的活性，降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP)的活性，干扰癌细胞的生长、分化和代谢，发挥抗肿瘤效应。研究显示，依维莫司具有免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用等。目前，临床上依维莫司主要用来预防有轻中度免疫排斥风险的肾脏移植患者出现的肾脏移植的排异反应，以及用于舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾癌患者。此外，依维莫司在美国也获批共计6个适应症（晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症）。
此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。 作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。这些试验的设计是为了更好地理解该化合物的潜在效益以及相应的风险。由于临床试验的不确定性，现在还不能确保依维莫司可以作为肿瘤适应症的药品在全球范围商业出售。
【专利及市场分析】依维莫司化合物及其制剂专利于2016年过期，国内申报家数较少，原料药存在合成技术壁垒。依维莫司已批准用于晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症等。后续还在继续开发其他适应症，应用前景非常广泛。2010年该药的销售额为297.1百万美元，2011年销售额为492.4百万美元。销售额增长较快，预测前景较好。
发明内容
本发明提供了一种质量稳定、疗效显著，特别针对儿童患者使用的依维莫司胃溶型微丸片。
本发明的微丸片可在水中迅速崩解为微丸，方便吞咽困难的儿童患者服用，提高了安全性，保证了服药剂量准确。
本发明的微丸片，首先以流化床包衣工艺将主药依维莫司制备成胃溶型包衣微丸，然后将包衣微丸与填充剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂等混合后以干法压片技术制备成胃溶型微丸片。
本发明所述的依维莫司胃溶型微丸片，由以下组分组成：
依维莫司 1-20份
填充剂 100-500份
崩解剂 15-50份
粘合剂 15-50份
润滑剂 1-10份
高分子包衣材料 2-6份
增塑剂 1-4份
抗黏剂 1-4份
颜料 2-5份
其中，依维莫司微丸，由以下组分组成：
依维莫司 1-20份
微丸丸芯 100-200份
粘合剂 15-30份
抗黏剂 1-3份
胃溶型包衣粉 10-20份
其中，所述微丸丸芯为淀粉丸、糖丸、微晶纤维素丸、乳糖、磷酸氢二钙中的一种或几种；
其中，所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、无机钙盐、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、赤藓醇中的一种或几种；
其中，所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
其中，所述粘合剂为水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
其中，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇类、微分硅胶中的一种或几种；
其中，所述普通型高分子包衣材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种；
其中，所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、丙二醇、玉米油、蓖麻油、液状石蜡中的一种或几种；
其中，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶中的一种或几种；
其中，所述颜料为黄氧化铁、红氧化铁中的一种或几种。
以上组成中，份为重量份，若以克为单位，以上组成可制成组合物1000个组合物单位，所述组合物单位指，制成的成品组合物，如制成片剂为1000片，如制成胶囊剂为1000粒，制成颗粒剂1000粒。
优选的，本发明所述依维莫司胃溶型微丸片，由以下组分组成(重量百分比)：
依维莫司 1-20份
微晶纤维素 100-300份
低取代羟丙纤维素 15-50份
硬脂酸镁 1-5份
羟丙甲纤维素 2-10份
氧化铁 2-6份
滑石粉 1-4份
聚乙二醇6000 1-4份
其中，依维莫司微丸，由以下组分组成(重量百分比)：
依维莫司 1-20份
微丸丸芯 100-200份
羟丙甲纤维素 6-20份
滑石粉 1-3份
胃溶型包衣粉 10-20份
本发明的另一个目的在于提供依维莫司胃溶型微丸片的制备方法，包括以下步骤：
1)将粘合剂加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入依维莫司，待其完全溶解后，将抗黏剂均匀分散在该溶液中；
2)将微丸丸芯置于流化床内，再将步骤1)中溶液用流化床装置均匀喷洒在微丸丸芯表面，制成依维莫司微丸；
3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；
4)将依维莫司微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；
5)把依维莫司包衣微丸、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀；
6)压成0.1～0.5g重的片，片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；
7)将普通型高分子包衣材料、增塑剂、抗黏剂、颜料加入乙醇中，使其均匀分散；
8)将称好的片放入包衣锅中，将步骤7)中溶液均匀喷洒在依维莫司微丸片上，即可。
本发明所述的依维莫司胃溶型微丸片相对常规片剂具有以下特点：
该胃溶型微丸片不仅可以直接吞服，而且对于吞咽困难的患者，可以将其溶于水中先行崩解为微丸再服下，不易粘连到容器壁上，可保证用药剂量准确，提高了患者服药顺应性。
本发明所述的依维莫司胃溶型微丸片，还具有以下有益效果：
(1)剂量主要针对儿童用药，服用方便，便于携带；
(2)依维莫司有苦味，包衣可以掩盖苦味，药物顺应性好；
(3)药片在水中能迅速崩解成微丸，方便儿童吞咽，在胃液中迅速将主药释放，生物利用度高；
(4)主药微丸经胃溶型薄膜包衣液包衣后提高了药物稳定性，便于贮存。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
实施例1依维莫司胃溶型微丸片制备
1.1处方
A、依维莫司胃溶型微丸
依维莫司 10g
淀粉丸芯 150g
羟丙甲纤维素 10g
滑石粉 3g
胃溶型包衣粉 10g
纯化水 300g
乙醇 100g
B、依维莫司胃溶型微丸片
1.2制备上述处方依维莫司胃溶型微丸片的方法，按照以下步骤进行：
1)将羟丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入依维莫司，待其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；
2)将淀粉丸芯置于流化床内，再将“1)”中溶液用流化床装置均匀喷洒在淀粉丸芯表面，制成依维莫司微丸；
3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；
4)将依维莫司微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；
5)把依维莫司包衣微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
6)压成0.1～0.8g重的片。片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；
7)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、黄氧化铁加入乙醇中，使其分散均匀；
8)将称好的片放入包衣锅中，将”7)”中溶液均匀喷洒在依维莫司微丸片上，使其表面光滑，颜色均匀。
实施例2依维莫司胃溶型微丸片制备
2.1处方
A、依维莫司胃溶型微丸
依维莫司 5g
淀粉丸芯 100g
羟丙甲纤维素 8g
滑石粉 3g
胃溶型包衣粉 10g
纯化水 250g
乙醇 100g
B、依维莫司胃溶型微丸片
2.2制备上述处方依维莫司胃溶型微丸片的方法，按照以下步骤进行：
1)将羟丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入依维莫司，待其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；
2)将淀粉丸芯置于流化床内，再将“1)”中溶液用流化床装置均匀喷洒在淀粉丸芯表面，制成依维莫司微丸；
3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；
4)将依维莫司微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；
5)把依维莫司包衣微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
6)压成0.1～0.8g重的片。片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；
7)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、黄氧化铁加入乙醇中，使其分散均匀；
8)将称好的片放入包衣锅中，将”7)”中溶液均匀喷洒在依维莫司微丸片上，使其表面光滑，颜色均匀。
实施例3依维莫司胃溶型微丸片制备
3.1处方
A、依维莫司胃溶型微丸
依维莫司 2.5g
淀粉丸芯 80g
羟丙甲纤维素 6g
滑石粉 3g
胃溶型包衣粉 10g
纯化水 160g
乙醇 100g
B、依维莫司胃溶型微丸片
3.2制备上述处方依维莫司胃溶型微丸片的方法，按照以下步骤进行：
1)将羟丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入依维莫司，待其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；
2)将淀粉丸芯置于流化床内，再将“1)”中溶液用流化床装置均匀喷洒在淀粉丸芯表面，制成依维莫司微丸；
3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；
4)将依维莫司微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；
5)把依维莫司包衣微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
6)压成0.1～0.8g重的片。片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；
7)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、黄氧化铁加入乙醇中，使其分散均匀；
8)将称好的片放入包衣锅中，将”7)”中溶液均匀喷洒在依维莫司微丸片上，使其表面光滑，颜色均匀。

Claims (8)

1.一种依维莫司胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
依维莫司 0.5～10份 乳糖 20～80份 微晶纤维素 10～40份 PVP K30 2～10份 交联聚维酮 5～15份 硬脂酸镁 1～3份 二氧化硅 1～3份。
2.如权利要求1所述的依维莫司胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
依维莫司 0.5～10份 乳糖 20～70份 微晶纤维素 10～30份 PVP K30 2～8份 交联聚维酮 5～10份 硬脂酸镁 1～3份 二氧化硅 1～3份。
3.如权利要求2所述的依维莫司胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
依维莫司 5份 乳糖 55份 微晶纤维素 25份 PVP K30 5份 交联聚维酮 10份 硬脂酸镁 3份 二氧化硅 2份。
4.如权利要求2所述的依维莫司胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
依维莫司 10份 乳糖 55份 微晶纤维素 20份 PVP K30 8份 交联聚维酮 10份 硬脂酸镁 3份 二氧化硅 2份。
5.如权利要求2所述的依维莫司胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
依维莫司 10份 乳糖 55份 微晶纤维素 20份 PVP K30 8份 交联聚维酮 10份 硬脂酸镁 3份 二氧化硅 2份。
6.如上任一项所述的依维莫司胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将过依维莫司依维莫司
乳糖依维莫司、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅过筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成70～75％(w/w)乙醇水溶液，将PVP K30溶解其中，备用；
(3)称取依维莫司加入到5倍量的95％乙醇中，搅拌溶解，称取乳糖、微晶纤维素，混合均匀，然后加入依维莫司乙醇液，再加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。
7.如上所述的依维莫司胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的 依维莫司，过80～100目筛；
如上所述的依维莫司胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述乙 醇水溶液的加入量为总固物的10～20％(w/w)。
8.如上所述的依维莫司胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述干 燥是在50～60℃条件下流化床干燥1～2小时；所述的干颗粒的水分为2％(w/w)以下。
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