CN106265600B - 一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子及其应用 - Google Patents
一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106265600B CN106265600B CN201610805898.9A CN201610805898A CN106265600B CN 106265600 B CN106265600 B CN 106265600B CN 201610805898 A CN201610805898 A CN 201610805898A CN 106265600 B CN106265600 B CN 106265600B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vitamin
- acid
- ferrocenyl
- cell
- taxol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 title claims abstract description 126
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 title claims abstract description 119
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 57
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 33
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004519 grease Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 76
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract description 56
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 abstract description 39
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 abstract description 37
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 abstract description 23
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 abstract description 23
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 abstract description 17
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 abstract description 9
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 108091029119 miR-34a stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 11
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 11
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 10
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710126211 POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 4
- 101100247004 Rattus norvegicus Qsox1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 244000050510 Cunninghamia lanceolata Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 3
- 210000005258 dental pulp stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000001646 side-population cell Anatomy 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3mmol) Chemical compound 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241001465805 Nymphalidae Species 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000594182 Sarcophaga sigma Species 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QETISSZVCNFQBN-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;cyclopentylmethanol;iron Chemical compound [Fe].[CH]1[CH][CH][CH][CH]1.OC[C]1[CH][CH][CH][CH]1 QETISSZVCNFQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001403 relative X-ray reflectometry Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical group 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
Abstract
一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子及其在制备治疗肿瘤药物方面的应用,属于纳米药物技术领域。本发明制备的纳米粒子保留了维甲酸抑制肿瘤干细胞增生,诱导分化的活性,同时携带紫杉醇可起到杀伤肿瘤干细胞之外的普通肿瘤细胞的作用;并且该纳米粒子对肿瘤细胞内高浓度的还原型谷胱甘肽敏感,进入肿瘤细胞后可以迅速解离释放紫杉醇,暴露维甲酸功能基团,从而发挥作用;在正常细胞内由于还原性谷胱甘肽含量少,则不会释放或很少释放,减少对正常细胞的毒性作用。同时,该纳米粒子可携带并转移Micro‑RNA进入细胞内发挥相应的作用,从而可以用于制备治疗肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明属于纳米药物技术领域,具体涉及制备一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子及其在制备治疗肿瘤药物方面的应用。该纳米粒子既保留维甲酸诱导肿瘤干细胞分化、抑制其增生的作用,又可携带紫杉醇杀伤肿瘤干细胞之外的普通肿瘤细胞;并且该纳米粒子可区分肿瘤细胞及正常组织细胞,在杀伤肿瘤细胞的同时,对正常组织细胞毒性弱。同时,该纳米复合物可携带并转移Micro-RNA进入细胞内,从而发挥相应的作用。
背景技术
干细胞具有不断增生和多向分化的能力,是人体组织不断更新的动力源泉。人体的不同组织内均存在少量的干细胞,它们的增生与分化具有严格的调控机制,以保持增生与分化的平衡。干细胞根据需要增生,然后逐渐分化为不同的终末细胞,最终凋亡,如此循环,以实现组织器官的更新和稳定。如果干细胞的增生和分化平衡被破坏,增生过度而分化不足,就会形成肿瘤。目前,越来越多的研究证实肿瘤内部不仅具有大量的普通肿瘤细胞,还存在肿瘤干细胞,肿瘤的发生及发展正是由于这些肿瘤干细胞所引起的。肿瘤干细胞具有不断增生、多向分化、远处迁移以及耐药的能力。肿瘤干细胞的增生与分化平衡被破坏,其增生逃离限制,分化被阻断,而且增生与分化平衡破坏程度越重,肿瘤干细胞增生越多,分化越差,肿瘤内具有干细胞特性的肿瘤细胞比例越大,肿瘤的恶性程度也就越高,其生长速度,转移能力,以及对化疗药物的耐药性就会越强。因此,抑制肿瘤干细胞的过度增生,诱导其分化可以降低肿瘤的恶性程度,抑制其生长及转移,增加肿瘤对化疗药物的敏感性,提高临床治疗效果。
维甲酸具有抑制肿瘤干细胞生长,诱导分化的活性,可以在肿瘤发生发展的多个阶段抑制肿瘤的生长。维甲酸(Retinoic acid,RA)是一种亲脂性小分子,其来源于维生素A(或视黄醇),参与调控许多发育过程。维甲酸的基础结构包括三部分:由三甲基化的环乙烯构成疏水端,由共轭四烯侧链构成中间链接部分,由羧基构成亲水端。维甲酸可自由穿过细胞膜进入细胞内,与胞内转运蛋白结合后运送至细胞核。维甲酸的功能基团(维甲酸的疏水端)与细胞核上的维甲酸受体RARs及RXRs形成异二聚体进而调节相关基因的转录和表达,抑制肿瘤干细胞增生,促进肿瘤干细胞分化。但是维甲酸有很多不足:不溶于水,给药途径受限 制;不具备靶向作用,大剂量使用副作用较大;只能抑制肿瘤干细胞增生,诱导其分化,而对非肿瘤干细胞的普通肿瘤细胞杀伤作用较弱。
近些年来,智能的纳米材料或纳米药物在肿瘤治疗方面的研究逐渐增多,其中具备肿瘤靶向作用的药物/基因双载纳米材料在肿瘤治疗方面具有良好的前景。但是,此类材料的作用机理均为纳米载体携带抗癌药物和基因到达肿瘤后释放,进而发挥药物和基因的抗癌作用,而纳米载体本身不具备抗癌作用。因此,如果载体本身亦能发挥抗癌作用,同时携带抗癌药物和基因可能会有更好的协同抗癌效应。
综上,如果能将维甲酸加以改良,使其成为保留维甲酸活性的纳米载体,同时亦能够携带其他抗癌药物(如紫杉醇)和基因(如Micro-RNA),在紫杉醇杀伤普通肿瘤细胞的同时,纳米载体亦能发挥对肿瘤干细胞抑制增生和诱导分化的作用,所携带的Micro-RNA还能调节肿瘤微环境,从而达到三重功效;并且针对肿瘤细胞与正常细胞的差异,达到肿瘤细胞靶向杀伤的作用,尽可能减少对正常细胞的毒性,可能会起到更好的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对肿瘤细胞具有靶向杀伤作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子及其在制备治疗肿瘤药物方面的应用。本发明制备的纳米粒子保留了维甲酸抑制肿瘤干细胞增生,诱导分化的活性,同时携带紫杉醇可起到杀伤肿瘤干细胞之外的普通肿瘤细胞的作用;并且该纳米粒子对肿瘤细胞内高浓度的还原型谷胱甘肽敏感,进入肿瘤细胞后可以迅速解离释放紫杉醇,暴露维甲酸功能基团,从而发挥作用;在正常细胞内由于还原性谷胱甘肽含量少,则不会释放或很少释放,减少对正常细胞的毒性作用。同时,该纳米粒子可携带并转移Micro-RNA进入细胞内发挥相应的作用,从而可以用于制备治疗肿瘤的药物。
本发明利用全反式维甲酸,在其羧基端添加二茂铁基团,然后经三氯化铁氧化形成双亲分子,在水溶液中自组装成纳米粒子,其内部可携带疏水的紫杉醇。经分离提纯后得到所需的纳米粒子,其尺寸约2~10nm。并且该纳米粒子表面带有正电荷,可以携带并转染基因(如Micro-RNA)发挥相应的功能,这种纳米粒子可应用于肿瘤的治疗。
本发明采用的原料都是商业上可以直接买到的物质,不需要进一步处理,方法工艺简单,所需纳米粒子的产量较高。
本发明所述的具有肿瘤细胞靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子, 其由如下步骤制备得到:
(1)将二茂铁基维甲酸(FCRA)溶于二氯甲烷(CH2Cl2),再将三氯化铁(FeCl3)溶于乙腈(CH3CN),然后将两种溶液混合,三氯化铁与二茂铁基维甲酸的用量摩尔比为6~10:1,混匀后于20~30℃、真空条件下旋蒸干燥,得到被完全氧化的二茂铁基维甲酸;
(2)二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子的制备:将步骤(1)所制备的完全氧化的二茂铁基维甲酸,用无水乙醇超声震荡下溶解,然后加入紫杉醇粉末(完全氧化的二茂铁基维甲酸与紫杉醇摩尔比为3~10:1);充分溶解混匀后在超声震荡下用去离子水稀释10~20倍,再用分子量为3500的渗析袋分离提纯1~3天,最后将渗析袋内产物用0.22μm的无菌水系滤头过滤,得到除菌且载药(紫杉醇)的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子。
附图说明
图1:二茂铁基维甲酸纳米粒子高分辨透射电镜图(a)及粒径大小(d),加入GSH后透射电镜图(b);丁达尔效应图(c)。
图2:二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子紫外吸收谱(a),高分辨透射电镜图(b)及粒径大小(c)。
图3:二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子的药物释放曲线。
图4:二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子与紫杉醇对肿瘤细胞(a)及正常细胞(b)的作用比较图。
图5:多种肿瘤细胞中侧群细胞(SP细胞)的检测图。
图6:二茂铁基维甲酸纳米粒子与全反式维甲酸对卵巢癌细胞系A2870中SP细胞集落形成能力的作用图。
图7:二茂铁基维甲酸纳米粒子和全反式维甲酸对A2870细胞中SP细胞的干细胞标志物Oct-4和Sox2表达的作用图。
图8:二茂铁基维甲酸纳米粒子对CY-3标记的Micro-RNA转染效率图。
图9:二茂铁基维甲酸纳米复合物对mir-34a转染后细胞内有效mir-34a的含量图。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步的阐述,而不是要以此对本发明进行限制。 实施例1
二茂铁基维甲酸的合成与提纯:(合成及提纯方法参照:Bohua Long,ShengzongLiang,Dingcheng Xing,Yingbin Yang,Jiannan Xiang,European Joural of MedicalChemistry 2009,44:2572-2576)。
将二茂铁甲醇(ferrocenyl methanol,3mmol),三苯基膦(PPh3,1.18g,4.5mmol),全反式维甲酸(ATRA,3mmol),溶于20mL四氢呋喃(THF),充分搅拌溶解,然后在氮气保护下,0℃条件下加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD,0.8g,4.5mmol)。薄层析技术(TLC)监测反应过程,反应完全后继续室温搅拌2小时。30℃真空旋蒸浓缩至粘稠的油状物,使用硅胶柱层析提取产物(乙酸乙酯/石油醚=2:8,体积比),最先得到的产物为二茂铁基维甲酸(FCRA),产率83%。
实施例2
(1)二茂铁基维甲酸的合成与提纯见实施例1。
(2)二茂铁基维甲酸纳米粒子的制备:二茂铁基维甲酸(FCRA,0.01mmol)溶于二氯甲烷(2mL),三氯化铁(FeCl3,0.1mmol)溶于乙腈(2mL),二者互相混匀后30℃真空旋蒸干燥,得到被完全氧化的二茂铁基维甲酸,产物摩尔量0.01mmol。
将得到的被完全氧化的二茂铁基维甲酸,用无水乙醇溶液1mL超声震荡下溶解,然后用去离子水稀释10倍,再用分子量为3500的渗析袋分离提纯1天。最后将渗析袋内产物用0.22μm的无菌水系滤头过滤,得到除菌的二茂铁基维甲酸纳米粒子溶液(浓度为1μmol/mL)。
高分辨透射电镜下观察形成了类圆形的纳米粒子,如图1(a)所示;粒径约2~10nm,如图1(d)所示。丁达尔效应可见透射光柱,加入还原型谷胱甘肽(GSH)水溶液形成沉淀,丁达尔效应消失,如图1(c)所示。透射电镜检测纳米粒子形态消失,形成团片的絮状物,如图1(b)所示。此结果说明二茂铁基维甲酸被氧化后由疏水分子变为双亲分子,在水溶液中会自组装形成类圆形的纳米粒子;而经GSH还原后,二茂铁基维甲酸重新变为疏水分子,失去双亲性,纳米粒子解离,发生沉淀。
实施例3
(1)二茂铁基维甲酸的合成与提纯见实施例1。
(2)二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子的制备:二茂铁基维甲酸(FCRA, 0.01mmol)溶于二氯甲烷(2mL),三氯化铁(FeCl3,0.1mmol)溶于乙腈(2mL),二者互相混匀后30℃真空旋蒸干燥,得到被完全氧化的二茂铁基维甲酸;产物摩尔量0.01mmol。
将得到被完全氧化的二茂铁基维甲酸,用无水乙醇溶液1mL超声震荡下溶解,然后加入1μmol紫杉醇粉末,然后用去离子水稀释10倍。再用分子量为3500的渗析袋分离提纯1天。将渗析袋内产物用0.22μm的无菌水系滤头过滤,得到除菌的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子溶液(浓度为1μmol/mL)。
紫外吸收光谱检测发现二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子,其紫外吸收光谱在紫杉醇的紫外吸收光谱处比单纯二茂铁基维甲酸纳米粒子增强,其余部位则与单纯二茂铁基维甲酸纳米粒子重叠,说明紫杉醇被二茂铁基维甲酸纳米粒子包裹携带,如图2(a)所示;图中曲线1代表紫杉醇(Ta),曲线2代表二茂铁基维甲酸纳米粒子(FC-RA),曲线3代表二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子(FC-RA@Ta)。高分辨透射电镜下观察形成了类圆形的纳米粒子,如图2(b)所示;粒径约2~10nm,如图2(c)所示,与未载药的二茂铁基维甲酸纳米复合物相比,大小形貌无明显变化,说明携带紫杉醇后,二茂铁基维甲酸纳米粒子的结构无明显变化。
实施例4
(1)二茂铁基维甲酸的合成与提纯见实施例1。
(2)二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子的制备见实施例3。
(3)二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子的药物释放:将实施例2制备的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子用去离子水稀释10倍后,选取各10mL的10个样本,分为还原型谷胱甘肽(GSH)组和对照组(每组5个样本),分别加入还原性谷胱甘肽(GSH)和等量的去离子水,GSH最终浓度模拟肿瘤细胞内GSH浓度(10mmol/mL)。混匀后静置,分别于0、5、15、30、60分钟时各组选取1个样本高速离心(8000转/分)10分钟,紫外吸收光谱检测上清液中紫杉醇的含量,从而计算紫杉醇的释放率,可见在GSH存在时,紫杉醇快速释放,但没有GSH存在时,二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子稳定,无紫杉醇释放,如图3所示。图中GSH(+)表示有GSH存在,可见紫杉醇于15分钟内达到最大释放量;GSH(—)表示无GSH存在,此时可见在60分钟内未有紫杉醇释放。由于肿瘤细胞内还原性谷胱甘肽含量高,而正常细胞内含量低,此结果说明当该纳米粒子如果进入肿瘤细胞(DSH含量高)时,就会很快释放药物发挥杀伤肿瘤细胞;而进入正常细胞(GSH含量低)则不会释放或很少释放,从而减少对正常细胞的毒性, 起到靶向杀伤肿瘤细胞的作用。
实施例5
(1)二茂铁基维甲酸的合成与提纯见实施例1。
(2)二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子的制备见实施例3。
(3)为考察二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子对肿瘤细胞的靶向杀伤作用,选择人口腔鳞癌细胞系(KB,来自于美国ATCC细胞库)作为肿瘤细胞,选择人恒牙牙髓干细胞(DPSCs,具体提取分离方法参照Gronthos S,Brahim J,Li W,et al.Stem cellproperties of human dental pulp stem cells[J].Journal of dental research,2002,81(8):531-535.)作为正常细胞备用。
将KB细胞和人牙髓干细胞分别以3000/孔接种于96孔板,在含5%(体积分数)二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养。过夜细胞贴壁后,分别与二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子和紫杉醇共培养24小时,MTT法检测相对细胞活力,结果发现在相同浓度下,二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子与紫杉醇抑制肿瘤细胞生长的作用相似,如图4(a);而对正常细胞,前者的毒性更小,如图4(b)所示;图4(a,b)中Ft代表二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子,Ta代表紫杉醇。本实验中二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子中所含的紫杉醇是二茂铁基维甲酸的1/10,为保证紫杉醇的含量一致,故图中横坐标浓度为Ft的浓度,Ta浓度为Ft浓度的1/10。以上结果说明二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子对肿瘤细胞具有靶向性杀伤作用,而对正常细胞则毒性较小。
实施例6
(1)二茂铁基维甲酸的合成与提纯方法见实施例1。
(2)为考察单纯二茂铁基维甲酸纳米粒子对肿瘤干细胞的作用,故选择未载药(紫杉醇)的二茂铁基维甲酸纳米粒子,其制备方法见实施例2。
(3)不同肿瘤细胞系肿瘤侧群细胞(干细胞)的检测:肿瘤细胞的侧群细胞(SPcell)是肿瘤细胞系中一小群细胞,具有同源性高,自我更新和多项分化的能力。因此,SP细胞被认为是一种富含干细胞的边缘细胞群,是目前肿瘤干细胞分选的常用方法。考虑到不同肿瘤细胞系中SP细胞含量不同,所以检测不同肿瘤细胞系的SP细胞含量,并选择含量高的细胞作为备选细胞。
选取人口腔上皮鳞癌细胞(Kb),人舌鳞癌细胞(Cal-27),人宫颈癌细胞(Hela),人卵巢癌细胞(A2870),均来自于美国ATCC细胞库。采用Hoechst33342/PI(两 种常用荧光染料,购自美国sigma公司)双染色后流式细胞仪分析法(具体方法参照:刘三霞,鲁大鹏.口腔鳞癌细胞系KB和Tca8113中的SP细胞含量分析,北京口腔医学,2010,18(6):329-331.)。结果发现KB,Cal-27,Hela细胞系SP细胞比率很小,分别为0.18%,0.06%和16.58%,而A2870细胞系SP细胞比率高,达到71.7%,如图5所示。
(4)二茂铁基维甲酸纳米粒子与普通全反式维甲酸对卵巢癌细胞系A2870SP细胞(干细胞)集落形成能力的作用:由于A2870细胞的SP细胞比率高,故选择A2870细胞分选SP细胞作为肿瘤干细胞。按照步骤(3)的方法,将分选所得SP细胞接种至30mm培养平皿(300/孔),使用含2%(体积分数)FBS的DMEM培养基,在含5%二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养,分别与等量(终浓度20μM)的二茂铁基维甲酸纳米粒子和全反式维甲酸共培养诱导5天,之后更换2%FBS的DMEM培养基继续培养至2周,无水乙醇固定后,0.5%(质量分数)结晶紫水溶液染色,去离子水冲洗去除多余结晶紫后,扫描观察对比集落形成数量。结果发现与空白对照组比较,二茂铁基维甲酸纳米粒子和单纯全反式维甲酸均明显减少了A2870干细胞的集落形成能力,如图6所示;图中Control代表空白对照组,可见有大量被结晶紫染色的细胞集落形成;Ra代表单纯全反式维甲酸组,可见少量被淡染的细胞集落形成,说明细胞的集落形成能力被显著抑制;Fc代表二茂铁基维甲酸组,与Ra组类似,可见少量被淡染的细胞集落形成,说明细胞的集落形成能力被显著抑制。目前认为只有干细胞具有形成集落的能力,该结果说明经二者作用后,A2870肿瘤SP细胞的干细胞特性减弱,增生受抑制,被诱导分化了。同时也说明二茂铁基维甲酸纳米粒子保留了维甲酸抑制干细胞增生,诱导其分化的活性。
(5)二茂铁基维甲酸纳米粒子与普通全反式维甲酸对卵巢癌细胞系A2870干细胞标志物表达的影响:A2870细胞经上述方法分选所得SP细胞接种至6孔板(200000/孔),使用含2%FBS的DMEM培养基,在含5%二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养过夜,改用无血清的DMEM培养基,分别与等量(终浓度20μM)的二茂铁基维甲酸纳米粒子和全反式维甲酸共培养6小时,更换2%FBS的DMEM培养基继续培养48小时,重新收取细胞,提取RNA,RT-PCR检测Oct-4和Sox2的表达变化。结果发现,与空白对照组比较,二茂铁基维甲酸纳米粒子和单纯全反式维甲酸均可明显降低Oct-4和Sox2的表达。因为Oct-4和Sox2表达是肿瘤干细的标志物,所以二者表达降低说明肿瘤干细胞的干细胞特性降低,被诱导分化了,如图7所示,图中control代表空白对照组,Fc代表二茂铁基维甲酸纳米 粒子组,Ra代表全反式维甲酸组。同时也说明了二茂铁基维甲酸纳米粒子保留了维甲酸抑制干细胞增生,诱导其分化的活性。
实施例7
(1)二茂铁基维甲酸的合成与提纯方法见实施例1。
(2)为考察二茂铁基维甲酸纳米粒子对Micro-RNA的转染,故选择未载药(紫杉醇)的二茂铁基维甲酸纳米粒子,其制备方法见实施例2。
(3)二茂铁基维甲酸纳米粒子对Micro-RNA的转染:将KB细胞接种于12孔板(1.5×106/孔),使用10%FBS的DMEM培养基,在含5%二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养。将CY-3标记的Micro-RNA及二茂铁基维甲酸纳米粒子(质量比为1:10)分别溶于去RNA酶的灭菌水中,混合后37℃孵育30分钟。KB细胞更换无血清的DMEM培养基,将二茂铁基维甲酸纳米粒子/miRNA复合物加入(miRNA终浓度50nM,100nM)共培养4小时,更换全血清培养基(含10%FBS的DMEM)继续培养24小时。胰酶消化细胞,PBS清洗后流式检测转染率,结果发现,与空白对照相比(单纯miRNA转染),可见二茂铁基维甲酸纳米粒子对miRNA转染率随着miRNA浓度增大而增大,分别高达95.21%和97.04%,如图8所示;图中Control代表空白对照组,此时的荧光标记的细胞数为0.09%;50nM miRNA组代表被二茂铁基维甲酸纳米粒子转染的CY3标记的miRNA浓度为50nM,此时的荧光标记的细胞数为95.21%;100nM miRNA组代表被二茂铁基维甲酸纳米粒子转染的CY3标记的miRNA浓度为100nM,此时的荧光标记的细胞数为97.04%。说明二茂铁基维甲酸纳米粒子可以将miRNA成功转染进入细胞内。
(5)二茂铁基维甲酸纳米粒子对mir-34a的转染:将KB细胞接种于12孔板(1.5×106/孔),使用10%FBS的DMEM培养基,在含5%二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养。将mir-34a及二茂铁基维甲酸纳米粒子(质量比为1:10)分别溶于去RNA酶的灭菌水中,混合后37℃孵育30分钟。KB细胞更换无血清的DMEM培养基,将二茂铁基维甲酸纳米粒子/miRNA复合物加入(miRNA终浓度50nM,100nM)共培养4小时,更换全血清培养基继续培养24小时。胰酶消化细胞,提取总RNA,RT-PCR检测细胞内,结果发现mir-34a转染组细胞内mir-34a的含量较空白对照组升高数倍(约4-10倍),随着mir-34a浓度的增加而增加。而且二茂铁基维甲酸纳米粒子本身也可以提高mir-34a的表达,如图9所示;图中可见,以表空白对照组(图中control)作为参照,当二茂铁基维甲酸纳米粒子转染50nM的mir-34a时,细胞内mir-34a的含量升高至空白对照组的约4倍,图 中Fc(+)50nM表示;当Fc所转染的mir-34a达到100nM时,细胞内mir-34a的含量升高至空白对照组的9倍左右,图中Fc(+)100nM表示;而且Fc本身亦可以提高细胞内mir-34a的表达至空白对照组的2倍左右,图中Fc表示。以上说明二茂铁基维甲酸纳米粒子可以有效转染miRNA,从而发挥相应的功能。
Claims (2)
1.一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子,其由如下步骤制备得到:
(1)将3mmol二茂铁甲醇,4.5mmol三苯基膦,3mmol全反式维甲酸,溶于20mL四氢呋喃,充分搅拌溶解,然后在氮气保护下,0℃条件下加入4.5mmol偶氮二甲酸二异丙酯,反应完全后继续室温搅拌2小时;30℃真空旋蒸浓缩至粘稠的油状物,使用硅胶柱层析提取产物,乙酸乙酯/石油醚体积比=2:8,最先得到的产物为二茂铁基维甲酸;
将二茂铁基维甲酸溶于二氯甲烷,再将三氯化铁溶于乙腈,然后将两种溶液混合,三氯化铁与二茂铁基维甲酸的用量摩尔比为6~10:1,混匀后于20~30℃、真空条件下旋蒸干燥,得到被完全氧化的二茂铁基维甲酸;
(2)二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子的制备:将步骤(1)所制备的完全氧化的二茂铁基维甲酸,用无水乙醇超声震荡下溶解,然后加入紫杉醇粉末,完全氧化的二茂铁基维甲酸与紫杉醇摩尔比为3~10:1;充分溶解混匀后在超声震荡下用去离子水稀释10~20倍,再用分子量为3500的渗析袋分离提纯1~3天,最后将渗析袋内产物用0.22μm的无菌水系滤头过滤,得到二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子。
2.权利要求1所述的一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子在制备治疗肿瘤药物方面的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610805898.9A CN106265600B (zh) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | 一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610805898.9A CN106265600B (zh) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | 一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106265600A CN106265600A (zh) | 2017-01-04 |
CN106265600B true CN106265600B (zh) | 2019-04-30 |
Family
ID=57710293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610805898.9A Active CN106265600B (zh) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | 一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106265600B (zh) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090246198A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof |
CN104414973A (zh) * | 2013-08-21 | 2015-03-18 | 复旦大学 | 一种视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统及其制备方法 |
-
2016
- 2016-09-07 CN CN201610805898.9A patent/CN106265600B/zh active Active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Cationic Vesicles Based on Amphiphilic Pillar[5]arene Capped with Ferrocenium: A Redox-Responsive System for Drug/siRNA Co-Delivery;Yincheng Chang et al;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20141231;第53卷;13126-13130 |
Redox-triggered changes in the self-assembly of a ferrocene–peptide conjugate;Bimalendu Adhikari et al;《Chem. Commun.》;20141231;第50卷;第5551-5553页 |
Synthesis, characterization and in vitro antiproliferative activities of new 13-cis-retinoyl ferrocene derivatives;Bohua Long et al;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20090205;第44卷;2572-2576 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106265600A (zh) | 2017-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wang et al. | Preferential accumulation of the near infrared heptamethine dye IR-780 in the mitochondria of drug-resistant lung cancer cells | |
Satapathy et al. | Metallic gold and bioactive quinacrine hybrid nanoparticles inhibit oral cancer stem cell and angiogenesis by deregulating inflammatory cytokines in p53 dependent manner | |
Lewis et al. | Epithelial-mesenchymal crosstalk influences cellular behavior in a 3D alveolus-fibroblast model system | |
CN109837306A (zh) | 包载miRNA-204-5p的外泌体及其制备方法和应用 | |
CN105567641A (zh) | 一种携带抗肿瘤蛋白靶向性exosome的制备方法及其应用 | |
CN108913662B (zh) | 一种肺癌功能性高通量用药筛选的方法 | |
CN110327464A (zh) | 靶向三阴性乳腺癌的纳米粒子掺杂rna水凝胶的制备及应用 | |
CN112353950B (zh) | 一种siRNA纳米递送系统的制备方法及其在前列腺癌中的应用 | |
CN106344539B (zh) | 一种多功能靶向纳米胶囊抗癌药物的制备方法 | |
Xu et al. | Novel half-sandwich iridium OˆC (carbene)-Complexes: In vitro and in vivo tumor growth suppression and pro-apoptosis via ROS-mediated cross-talk between mitochondria and lysosomes | |
CN115252560B (zh) | 一种基于天然产物的自组装纳米粒及其制备方法和应用 | |
Valencia-Serna et al. | siRNA-mediated BCR-ABL silencing in primary chronic myeloid leukemia cells using lipopolymers | |
CN107496901A (zh) | 细胞自噬抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN113788882B (zh) | 一种枯草芽孢杆菌amep412蛋白在抑制肿瘤细胞增殖中的应用 | |
Song et al. | Moderate static magnet fields suppress ovarian cancer metastasis via ROS-mediated oxidative stress | |
Du et al. | Ectoenzyme switches the surface of magnetic nanoparticles for selective binding of cancer cells | |
CN106265600B (zh) | 一种对肿瘤细胞具有靶向作用的二茂铁基维甲酸/紫杉醇纳米粒子及其应用 | |
CN110151758A (zh) | 青蒿素在制备抗人肝癌HepG2和Huh7细胞药物的应用 | |
CN107007550B (zh) | 一种氧化还原响应性两亲性共聚物及其制备方法和应用 | |
US20210171579A1 (en) | Inhibitor using plant cyclopeptide as effective component for lipid metabolic abnormalities in cancer cells and uses thereof | |
CN108969479B (zh) | 多肽-药物共组装构筑还原响应型抗癌纳米药物的方法 | |
CN116350800A (zh) | 葡萄糖氧化酶-金属-姜黄素自组装纳米颗粒的制备与应用 | |
Yefimova et al. | Comparative study of dye-loaded liposome accumulation in sensitive and resistant human breast cancer cells | |
CN114940487A (zh) | 一种人参碳点及其制备方法和用途 | |
CN107090430A (zh) | 一种裂环烯醚萜苷类复合物的制备及其提高骨髓间充质干细胞活力的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |